Problem lekooporności bakterii podczas leczenia oraz profilaktyki zakażeń układu moczowego – czy można jej zapobiec?

Wstęp

Zakażenia układu moczowego (ZUM) pozostają główną przyczyną dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów w poradniach lekarskich oraz stanowią jedną z najczęstszych chorób infekcyjnych wśród kobiet w wieku rozrodczym [1]. Terminem tym okreś­lane są różne jednostki chorobowe, takie jak ostre zapalenie pęcherza moczowego czy ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (OOZN). Każdego roku ok. 15% aktywnych seksualnie kobiet przechodzi epizod ZUM, a aż 60% kobiet doświadcza ZUM przynajmniej raz w życiu. Typowymi objawami niepowikłanego zakażenia są: ból nadłonowy, poliuria, częste i nagłe parcie na mocz, bolesne oddawanie moczu. W przypadku objęcia procesem zapalnym wyższych partii układu moczowego dołączają się również gorączka, bóle w okolicy lędźwiowej, dreszcze i złe samopoczucie. Mianem bezobjawowego bakteriomoczu określa się izolację bakterii z moczu pacjenta bez objawów infekcji w obrębie dróg moczowych. Najczęstszym patogenem wykrywanym w badaniu moczu zarówno pacjentów z objawami ZUM, jak i bezobjawową bakteriurią jest endogenna flora jelitowa, szczególnie Escherichia coli [2]. Jeśli infekcja pojawia się co najmniej 2 razy w ciągu 6 miesięcy lub 3 razy do roku i każdy kolejny epizod następuje po ustąpieniu poprzedniego zakażenia, jest klasyfikowana jako nawracająca. Najczęstsze ZUM określane są jako niepowikłane – dotyczą kobiet bez stwierdzonych wad anatomicznych i czynnościowych dróg moczowych oraz bez chorób współistniejących. Klinicznie istotne jest rozróżnienie powikłanych ZUM, związanych ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu oraz nawrotu. Występują one m.in. u kobiet w ciąży, wszystkich mężczyzn, pacjentów z anatomicznymi lub czynnościowymi nieprawidłowościami układu moczowego, zaburzeniami mechanizmów obrony przeciwdrobnoustrojowej, chorobami nerek, założonymi na stałe urządzeniami medycznymi lub gdy ZUM jest wywołane przez nietypowe drobnoustroje.
Rozpoznanie zazwyczaj ustala się na podstawie zgłaszanych objawów popartych badaniami laboratoryjnymi (badanie ogólne oraz posiew moczu). Obecność ≥ 105 bakterii na mililitr (jednostek tworzących kolonie na mililitr – CFU/ml) potwierdza infekcję. Antybiogram pozwala na weryfikację skuteczności terapii, ale nie jest obowiązkowy u pacjentów bez znanych czynników ryzyka powikłanego ZUM, takich jak nieprawidłowości anatomiczne w obrębie układu moczowego, immunosupresja czy źle kontrolowana cukrzyca. Jest to badanie niezbędne przy wyborze terapii celowanej z uwagi na ograniczenie w przyszłości lekooporności uropatogenów. Jest ono wysoce zalecane w przypadkach podejrzenia OOZN, u kobiet ciężarnych lub jeśli objawy nie ustępują albo nawracają w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Większość infekcji występuje jednak u aktywnych seksualnie kobiet bez rozpoznawanych wcześ­niej czynników ryzyka. Bliskie sąsiedztwo dróg rodnych powoduje, że procesy zapalne pochwy predysponują do wystąpienia ZUM. Szacuje się, że zapalenie pochwy towarzyszy lub poprzedza ponad połowę infekcji dróg moczowych u kobiet [3]. Poniższy artykuł stanowi próbę podsumowania aktualnego stanu wiedzy w zakresie leczenia oraz profilaktyki ZUM u kobiet w celu zapobiegania rozwojowi w przyszłości lekooporności przez szczepy uropatogenów.

Aktualny stan wiedzy

Leczenie ZUM

Wybór terapii pierwszego rzutu różni się w zależności od rozpoznanej jednostki chorobowej oraz sytuacji klinicznej pacjenta. Leczenie ostrego zapalenia pęcherza moczowego zależy m.in. od ryzyka zakażenia patogenem wielolekoopornym (multiple drug resistance – MDR). Zalecanym leczeniem pierwszego rzutu są antybiotyki skierowane przeciwko takim patogenom, jak: E. coli, Proteus, Klebsiella i Staphylococcus saprophyticus. Często wdrażane jest leczenie empiryczne obejmujące nitrofurantoinę, trimetoprim z sulfametoksazolem lub fosfomycynę [4, 5]. -laktamy i fluorochinolony należy rozważyć jako leki drugiego rzutu ze względu na możliwą selekcję szczepów MDR i wyższe ryzyko działań niepożądanych [6]. U pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania leków pierwszego rzutu lub z wysokim ryzykiem zakażenia Gram-ujemnymi wielolekoopornymi patogenami należy wprowadzić celowaną terapię przeciwdrobnoustrojową. Dopuszczalne jest również opóźnione wdrożenie antybiotykoterapii na podstawie wyniku posiewu moczu. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepowikłanym OOZN niewymagających hospitalizacji należy rozpocząć od krótkiej kuracji fluorochinolonami. Bezobjawowy bakteriomocz powinien być leczony wyłącznie u kobiet w ciąży oraz u pacjentów przygotowywanych do zabiegów urologicznych z naruszeniem błony śluzowej dróg moczowych [7]. W tych przypadkach terapia celowana powinna być poprzedzona posiewem moczu.
Ciąża, zwłaszcza powikłana cukrzycą, jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka infekcji dróg moczowych. Wzrost stężenia progesteronu prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich, zastoju moczu oraz poszerzenia moczowodów. W połączeniu ze zmianami immunologicznymi powodującymi stan względnego upośledzenia odporności predysponuje to kobiety ciężarne do ZUM [8]. Leczenie ZUM oraz bezobjawowego bakteriomoczu u kobiet w ciąży powinno być zawsze celowane ze względu na wysokie ryzyko dalszych powikłań. Oznacza to, że przed wprowadzeniem antybiotyków należy wykonać posiew moczu uzupełniony antybiogramem. Szacuje się, że OOZN występuje nawet w 2% ciąż. W tej szczególnej grupie chorych wymagane jest wczesne wprowadzenie antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania. Droga podania i tryb postępowania (ambulatoryjny lub szpitalny) zależą od stanu wyjściowego pacjentki. Leczenie z wyboru w czasie ciąży powinno obejmować podawanie cefalosporyn (np. cefuroksymu) lub nitrofurantoiny (należy jej unikać w okresie okołoporodowym z powodu możliwej hemolizy noworodka) [9]. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy ostrożnie stosować w trzecim trymestrze ciąży ze względu na możliwe ryzyko martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Czas trwania leczenia różni się w zależności od wybranego leku oraz rodzaju zakażenia i wynosi 3–7 dni w przypadku niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego lub 7–14 dni w przypadku OOZN [10]. Wydaje się, że w leczeniu niepowikłanego ZUM trzydniowa antybiotykoterapia osiąga podobną skuteczność w eliminacji objawów jak terapia trwająca 5–11 dni [11].

Leczenie i profilaktyka nawrotowego ZUM

Wdrożenie optymalnej terapii jest niezwykle ważne w przypadku nawracających infekcji dróg moczowych. Spośród 60% kobiet, u których w trakcie życia rozwinie się ZUM, 30% będzie się zmagać z nawracającymi infekcjami dróg moczowych. Ponadto szacuje się, że do 20% ciężarnych kobiet doświadcza ZUM, przy czym odsetek nawrotów wynosi do 23% podczas tej samej ciąży lub wkrótce po porodzie [7]. Czynnik etiologiczny nawracającego ZUM należy zawsze określić na podstawie posiewu moczu [7]. Nawrotowe ZUM w ciąży mogą powodować poważne niekorzystne skutki zarówno dla matki, jak i płodu. Przeprowadzone metaanalizy wykazują, że infekcje układu moczowego w ciąży zwiększają ryzyko wystąpienia dodatkowych powikłań, w tym stanu przedrzucawkowego [12]. Ponadto badania dowodzą, że konsekwencją infekcji jest uszkodzenie błon krwinek czerwonych wywołane lipopolisacharydem, objawiające się klinicznie niedokrwistością [13]. Inne schorzenia komplikujące OOZN u kobiet w ciąży to m.in. poród przedwczesny, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (intrauterine growth restriction – IUGR) i przedwczesne pęknięcie błon płodowych (premature rupture of membranes – PROM). Wydaje się, że dwa ostatnie powikłania występują częściej, nawet pomimo szybkiego wdrożenia odpowiedniej terapii [14]. Rutynowo wykonywane badanie ogólne moczu i wczesne wdrażanie leczenia ZUM oraz bezobjawowej bakteriurii powinny być więc integralną częścią postępowania w ciąży w celu zapobiegania ewentualnym dodatkowym powi­kłaniom. Wskazuje się ponadto, że kobiety z nawrotowymi postaciami ZUM częściej cierpią z powodu przewlekłego lęku oraz stanów depresyjnych [15]. Skuteczna profilaktyka, która zmniejsza częstość nawrotów, wpływa zatem korzystnie na jakość życia pacjentek, a wybór środków o najmniejszym potencjale działań niepożądanych wydaje się kwestią priorytetową. Dowody wskazujące najbardziej efektywne sposoby zapobiegania nawrotom ZUM są wciąż niewystarczające. Dostępne interwencje, które mogą korzystnie wpływać na częstość nawrotów, obejmują profilaktykę farmakologiczną (np. antybiotyki, immunostymulanty) oraz niefarmakologiczną (produkty żurawinowe, probiotyki, modyfikacje behawioralne itp.). Bardzo istotna jest edukacja, dlatego wszystkich pacjentów należy informować o możliwych czynnikach ryzyka nawracających ZUM oraz dostępnych metodach zapobiegania [16]. Obecnie ze względu na możliwość indukcji leko­oporności patogennych szczepów oraz większą liczbę przeciwwskazań profilaktykę przeciwdrob­noustrojową nawrotowej postaci ZUM należy wprowadzać dopiero wtedy, gdy zawiodą stosowane wcześniej metody nieantybiotykowe (tab. 1).

Profilaktyka farmakologiczna

Immunoprofilaktyka

Szczepionki i immunostymulanty wydają się najbardziej obiecującymi metodami, możliwymi do stosowania w najbliższej przyszłości. Celem ich podawania jest stymulacja układu odpornościowego gospodarza najczęstszymi patogenami w celu wzmocnienia mechanizmów obronnych przed wystąpieniem ZUM. Tkanka limfoidalna związana z błoną śluzową (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT) odgrywa główną rolę w humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej układu moczowego. Ciągła prezentacja antygenów oraz aktywacja komórek dendrytycznych ze względu na ich unikalną zdolność do indukowania odporności wydają się najbardziej właściwym kierunkiem terapii i profilaktyki nawracających postaci ZUM. Do tej pory tylko jeden produkt – doustny immunostymulant OM-89 (Uro-Vaxom®) – został wystarczająco zbadany, aby możliwe stało się sfor-mułowanie jasnych zaleceń, zgodnych z obo-wiązującymi standardami. Liofilizowany lizat 18 szczepów E. coli wzmacnia zarówno odporność wrodzoną, jak i nabytą (humoralną i komórkową) przeciwko najczęstszym czynnikom etiologicznym zakażeń dróg moczowych. Beerepoot i wsp. ocenili skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo profilaktyki nieantybiotykowej u dorosłych z nawrotowym ZUM. Stwierdzili, że OM-89 zmniejsza częstość nawrotów (RR = 0,61, 95% CI: 0,48–0,78) przy dobrym profilu bezpieczeństwa [17]. Po 6 miesiącach średnia różnica częstości nawrotów między grupą badaną a placebo wyniosła –0,26 (95% CI: –0,36 – –0,16, p = 0,0004) [18]. W badaniu przeprowadzonym przez Brodie i wsp. zaobserwowano istotną redukcję nawrotów ZUM w ciągu roku od wprowadzenia terapii immunostymulantem w porównaniu z rokiem poprzedzającym jego podawanie (3,14 vs 1,53, p < 0,05) [19]. Doustna immunizacja OM-89 jest zalecana przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (European Society of Urology – EAU) oraz Polskie Towarzystwo Urologiczne w przypadkach niepowikłanych ZUM (mocne dowody, najwyższy poziom rekomendacji – 1A) w celu zmniejszenia częstości nawrotów, nasilenia zgłaszanych objawów, ilości przepisywanych antybiotyków oraz ograniczenia możliwości rozwoju szczepów MDR w przyszłości [7]. Lek jest dostępny w postaci doustnej ze względu na oporność na proteazy jelitowe. Przyjmuje się go raz dziennie na pusty żołądek (30 minut przed posiłkiem) przez 90 dni w celu zapobiegania nawrotom ZUM. Ponadto OM-89 jest ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany przez pacjentów. Dotychczas nie zgłoszono żadnych poważnych skutków ubocznych. Może być podawany pacjentom z obniżoną odpornością, osobom starszym oraz kobietom w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Estrogeny u kobiet po menopauzie

Hipoestrogenizm wynikający z wygasania funkcji jajników to kolejny dobrze znany czynnik ryzyka ZUM. Nawracające infekcje występują u co piątej kobiety po menopauzie. Egzogenne estrogeny przyczyniają się do odbudowy prawidłowego ekosystemu pochwy, co stanowi teoretyczne uzasadnienie ich stosowania w profilaktyce nawrotów ZUM w tej grupie pacjentek. Długotrwała terapia zastępcza estrogenami dopochwowymi u starszych kobiet skutecznie zmniejsza liczbę objawowych epizodów ZUM o ponad 50% [20, 21]. Wszystkie powyższe dane wskazują na konieczność dalszych badań w celu doboru najskuteczniejszej i możliwie najmniej inwazyjnej strategii postępowania profilaktycznego w nawrotowym ZUM. Wszystkim kobietom z nawracającymi infekcjami dróg moczowych należy zalecić leczenie niefarmakologiczne.

Profilaktyka antybiotykowa

Można rozważyć ciągłą profilaktykę antybiotykową u pacjentów z nawracającym zapaleniem pęcherza moczowego niezwiązanym z aktywnością seksualną. U kobiet niebędących w ciąży możliwa jest regularna długotrwała profilaktyka z zastosowaniem nitrofurantoiny, trimetoprimu-sulfametoksazolu lub cefaleksyny. Dawka antybiotyków jest na ogół mniejsza niż w ostrych zakażeniach (nitrofurantoina 50–100 mg raz na dobę, trimetoprim-sulfametoksazol 240–480 mg raz na dobę, cefaleksyna 125–250 mg raz na dobę). Kompleksowa metaanaliza przygotowana przez Alberta i wsp. udowodniła, że profilaktyczna antybiotykoterapia stosowana w celu zapobiegania niepowikłanym nawracającym ZUM u dorosłych kobiet niebędących w ciąży istotnie (ponad sześciokrotnie) zmniejszała częstość nawrotów (RR = 0,15, 95% CI: 0,08–0,28), wartość NNT (number needed to treat) wynosiła 1,85 [22]. Inne badanie wykazało, że u ok. 50% pacjentów rozwija się nawracające zapalenie pęcherza moczowego z podobną częstością jak przed profilaktyką antybiotykową [23]. Zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia dotyczące opieki przedporodowej podkreślają, że profilaktyka antybiotykowa u kobiet w ciąży może zapobiegać nawrotom ZUM [24], jednak na podstawie bazy Cohrane nie wykazano, aby dzienna dawka nitrofurantoiny w połączeniu ze ścisłym nadzorem zapobiegała nawrotom ZUM w porównaniu z wyłącznym ścisłym nadzorem [25]. Autorzy nie stwierdzili istotnego związku między nawracającym OOZN oraz ZUM przed urodzeniem a porodem przedwczesnym. Warto podkreślić, że profilaktyka antybiotykowa może mieć wpływ na wyniki związane z ciążą i zwiększać ryzyko lekooporności w przyszłości. Według dotychczasowych badań odsetek szczepów opornych na wybrane antybiotyki jest następujący: trimetoprim-sulfametoksazol – 30,3%, cefiksym 9,9%, piwampicylina 7,5%, nitrofurantoina – 2,5% [9]. Antybiotyki podawane ogólnoustrojowo mogą również prowadzić do zmian w mikrobiomie człowieka, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym i rozrodczym. Chociaż większość środków terapeutycznych jest dobrze tolerowana, pacjenci powinni być świadomi potencjalnej toksyczności stosowanych leków. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami są objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha), skórne (wysypka, świąd) oraz nawracająca kandydoza pochwy i jamy ustnej [22]. W pierwszym i trzecim trymestrze ciąży należy unikać trimetoprimu-sulfametoksazolu, natomiast u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek nie można stosować nitrofurantoiny [26, 27].

Profilaktyka niefarmakologiczna

Skuteczność zaleceń behawioralnych, takich jak zmiana ilości przyjmowanych płynów, została udowodniona w poprzednich badaniach. Zwiększenie ilości wypijanej wody o dodatkowe 1,5 l dziennie zmniejsza częstość nawrotów ostrego zapalenia pęcherza moczowego i redukuje ryzyko stosowania terapii przeciwdrobnoustrojowej [28]. Inne metody, takie jak oddawanie moczu po stosunku, modyfikacja nawyków higienicznych, stosowanie środków alkalizujących mocz lub produktów żurawinowych, chociaż rutynowo zalecane, nie okazały się efektywne [29]. Mimo że badania in vitro potwierdzają biologiczne działanie soku żurawinowego, który zmniejsza przyczepność uropatogenów do komórek nabłonka moczowego i zapobiega formowaniu kolonii bakteryjnych [30, 31], niedawno opublikowana metaanaliza sugeruje, że jest on mniej skuteczny, niż wcześniej sądzono, i nie powinien być rutynowo zalecany w zapobieganiu ZUM [32]. Większość dotychczasowych badań dotyczących doustnych probiotyków nie wykazała istotnego zmniejszenia częstości nawrotów ZUM [33]. Droga podania preparatu może mieć w tym przypadku kluczowe znaczenie, gdyż wydaje się, że dopochwowe stosowanie szczepów Lactobacillus zmniejsza częstość reinfekcji [34]. Zastosowanie w zapobieganiu nawrotowym postaciom ZUM znalazły również produkty zawierające D-mannozę. Preparat ten może utrudniać przyleganie bakterii do nabłonka dróg moczowych, jednak konieczne są dalsze badania potwierdzające tę hipotezę.

Podsumowanie

W ostatnich latach podstawową opcję leczenia i zapobiegania nawrotowym postaciom ZUM stanowiły empiryczne lub celowane środki przeciwinfekcyjne, włącznie z długoterminową, niskodawkową profilaktyką antybiotykową. Terapię przeciwdrobnoustrojową należy stosować jak najkrócej, a dawkowanie i czas trwania leczenia powinny być uzależnione od rodzaju zakażenia. W przypadku częstych nawrotów zaleca się wykonanie posiewu moczu. W obliczu rosnącej lekooporności uropatogenów alternatywne strategie nieantybiotykowe stają się niezwykle atrakcyjnym i rozsądnym rozwiązaniem. Coraz więcej dowodów przemawia za nieantybiotykowymi schematami profilaktyki nawrotowych ZUM. Większość rekomendacji, m.in. EAU, sugeruje, aby nie wdrażać rutynowo profilaktyki antybiotykowej jako postępowania pierwszego rzutu. Szersze stosowanie immunoprofilaktyki może zmniejszyć ewentualne skutki uboczne przyjmowania antybiotyków i stwarza możliwość ograniczenia MDR w przyszłości.

Piśmiennictwo