Progestin vaginal administration

Wstęp

Progesteron jest niezbędnym hormonem regulującym prawidłową funkcję reprodukcyjną kobiety; odgrywa również bardzo ważną rolę w funkcjonowaniu układu krążenia, układu nerwowego, oddechowego oraz kostnego; może działać obniżająco na nastrój, a także anestetycznie, analgetycznie czy immunosupresyjnie [1–3].

Podstawowe działanie progesteronu związane jest z jego funkcją we wspomaganiu procesów zachodzących w kolejnych etapach ciąży. Umożliwiają to specyficzne efekty działania progesteronu, takie jak: ułatwienie zagnieżdżania, działanie placentotropowe, działanie relaksujące na mięsień macicy, kurczenie ujścia wewnętrznego szyjki macicy, zmniejszenie syntezy prostaglandyn, poprawa ukrwienia macicy oraz działanie immunosupresyjne [4].

Powszechnie uważa się, iż stężenie hormonów w surowicy jest adekwatną informacją o ich wpływie na organy docelowe. Jednakże obecnie znany jest fakt istnienia bardziej złożonych interakcji hormonalnych, w szczególności pomiędzy hormonami płciowymi i ich organami docelowymi [5].

Zaobserwowano rozbieżności pomiędzy stężeniami progesteronu w surowicy a efektem ich działania na macicę przy podaży dopochwowej [6].

Już w ubiegłym dziesięcioleciu zebrano szereg dowodów na istnienie tropizmu do tkanki endometrium progesteronu podawanego dopochwowo. Efekt ten związany jest z faktem, iż część hormonu bezpośrednio oddziałuje na błonę śluzową macicy, przenikając z pochwy, czego efektem jest zwiększenie stężenia tkankowego. Zjawisko to zostało opisane jako tzw. efekt pierwszego przejścia macicznego (first uterine pass effect) [6].

Progesteron to hormon produkowany przez ciałko żółte w trakcie fazy lutealnej cyklu. Synteza progesteronu z cholesterolu w jajniku zależy od stymulacji gonadotropinowej [1]. Efekt działania progesteronu w tkankach docelowych obserwowany jest dzięki łączeniu się z receptorem progesteronowym. W chwili związania z progesteronem receptor progesteronowy uruchamia transkrypcję genu docelowego w szerokiej gamie tkanek znajdujących się m.in. w sutku, macicy, mózgu, centralnym układzie nerwowym, a także w układzie krwionośnym i oddechowym [7]. Różnorodny efekt działania progesteronu na tkanki docelowe związany jest z obecnością koregulatorów, które odgrywają kluczową rolę w regulacji złożonych funkcji będących biologiczną odpowiedzią na obecność progesteronu.

W związku ze złożoną rolą progesteronu upośledzone wydzielanie lub nieadekwatna odpowiedź receptorowa mogą stać się przyczyną wielu zaburzeń, takich jak: nieprawidłowe krwawienia menstruacyjne, mięśniaki macicy, endometrioza, adenomioza, nowotworzenie sutka i endometrium, poronienia czy porody przedwczesne [8–10]. Coraz ważniejszą rolę w terapii położniczo-ginekologicznej, a także medycynie rozrodu, odgrywają preparaty progesteronu, progestageny, antypogestageny oraz selektywne modulatory receptora progesteronowego [11, 12].

Suplementację progesteronem stosuje się szeroko w przypadku procedur rozrodu wspomaganego. Synchronizacja pomiędzy rozwojem embrionu a zdolnością receptywną endometrium jest podstawą skuteczności technik in vitro. Transformacja wydzielnicza endometrium i receptywność w głównej mierze zależą od czasu ekspozycji na odpowiednie stężenia progesteronu, zakładając właściwe działanie estrogenów w fazie folikularnej. Błona śluzowa macicy jest niejako głównym celem dla jajnikowych hormonów steroidowych. Poowulacyjny wzrost stężenia progesteronu wstrzymuje aktywność proliferacyjną endometrium i indukuje przemiany tkanek w celu przygotowania ich do zagnieżdżenia i formowania miejsca łożyskowego [13, 14].

Progesteron – drogi podania

Przeanalizowano możliwości podawania preparatów progesteronu wieloma różnymi drogami, takimi jak donosowa [15–17], podjęzykowa [18], doodbytnicza [19]. Jednakże droga doustna [20], domięśniowa [21] oraz dopochwowa [22] są jak dotąd najlepiej opisanymi i najszerzej wykorzystywanymi formami podawania preparatów progesteronu.

Doustne podawanie progesteronu jest prawdopodobnie najwygodniejszą formą jego suplementacji, jednakże jego stosowanie związane może być z wystąpieniem działań ubocznych, takich jak nudności, senność lub uderzenia gorąca [23]. Na farmakokinetykę doustnie stosowanego progesteronu wpływ ma stosowana dieta i przyjmowane pokarmy [20]. Progesteron podany doustnie wchłania się szybko, następnie metabolizowany jest z przewodu pokarmowego i w trakcie pierwszego przejścia wątrobowego usuwany z krwiobiegu [24]. Maksymalne stężenie progesteronu w surowicy uzyskiwane jest w ciągu 4 godz. od podania [25]. Po podaniu 200 mg mikronizowanego progesteronu średnie stężenia w surowicy uzyskiwane są po ok. 2–4 godz. i pozostają znacząco podwyższone przez kolejne 6–7 godz.

[26]. Niemniej nawet zastosowanie wyższych dawek mikronizowanego progesteronu (do 300 mg) nie wywołało efektu wydzielniczego endometrium u kobiet w okresie okołomenopauzalnym [27].

Podawanie domięśniowe progesteronu okazało się mało komfortowe z racji konieczności codziennego wykonywania iniekcji w celu utrzymania właściwych stężeń hormonu w surowicy. Ponadto możliwe jest wystąpienie efektów ubocznych w postaci stanu zapalnego w miejscu podania, czego efektem może być zaczerwienienie, ból, a nawet ropień. Progesteron jest absorbowany praktycznie natychmiast po podaniu domięśniowym, wysokie stężenie w surowicy uzyskiwane jest po 2 godz., a maksymalne po 8 godz. [28]. Wykazano również, że miejsce podania może stanowić niejako depozyt poprzez akumulację progesteronu w tkance tłuszczowej. W badaniu z randomizacją, porównującym doustną formę mikronizowanego progesteronu z progesteronem podawanym domięśniowo, wykazano, iż po podaży domięśniowej maksymalne stężenia progesteronu były wyższe [20].

Dopochwowa forma podania progesteronu uznana została za wygodną dla pacjentek i efektywną w związku z ograniczoną liczbą efektów ubocznych [21, 29]. Jednakże wykazano, że absorpcja przez błonę śluzową pochwy może być modyfikowana w zależności od stopnia estrogenizacji [30]. Na absorpcję może także mieć wpływ forma preparatu dopochwowego w zależności od tego, czy jest to tabletka, globulka, krem, preparat na bazie olejowej, czy też żel [22, 31]. Maksymalne stężenie progesteronu podanego dopochwowo uzyskiwane jest po ok. 3–8 godz. w zależności od formy preparatu [32], a następnie w ciągu kolejnych 8 godz. obserwowany jest stopniowy spadek jego stężenia. Progesteron zastosowany dopochwowo eliminowany jest z surowicy szybciej niż progesteron podawany domięśniowo, ponadto konieczne są wyższe dawki preparatów dopochwowych w porównaniu z dawkami stosowanymi domięśniowo w celu uzyskania stężeń podobnych do fazy lutealnej.

Selektywna dystrybucja progesteronu bezpośrednio do macicy nosi nazwę „efektu pierwszego przejścia macicznego” [5]. W roku 1994 Miles i wsp. dostarczyli bezpośrednich dowodów na selektywną dystrybucję progesteronu z pochwy do macicy. Porównując drogę domięśniową i dopochwową, autorzy zaobserwowali, że dopochwowa podaż skutkowała niższym stężeniem hormonu w surowicy i jednocześnie wyższymi stężeniami tkankowymi w endometrium [6]. W kolejnym badaniu z randomizacją kobiet poddawanych technikom rozrodu wspomaganego Gibbons i wsp. porównywali stężenia progesteronu po podaży domięśniowej

(100 mg) i dopochwowej (90 mg progesteronu mikronizowanego w formie żelu). Autorzy zaobserwowali wyższe średnie stężenie progesteronu w grupie kobiet leczonych domięśniowo, jednakże badania histologiczne wykazały podobny efekt działania progesteronu w obu grupach [29]. Przedstawione wnioski sugerują, iż podaż dopochwowa progesteronu jest tak samo efektywna jak domięśniowa.

Wyodrębniono kilka różnych mechanizmów odpowiadających za bezpośredni transport hormonu z pochwy do macicy. Pierwszy z nich to bezpośrednia, pasywna dyfuzja przez tkanki. W badaniu, które przeprowadzili Buletti i wsp. [33], autorzy zastosowali znakowany progesteron na tkanki mankietu pochwy uzyskane w trakcie histerektomii, a następnie oceniali koncentrację progesteronu w endometrium w odstępach czasowych. Eksperyment przeprowadzono w systemie otwartym, aby uniknąć recyrkulacji. Maksymalne stężenia w tkankach macicy zaobserwowano po 5 godz. od podania.

Kolejną drogą bezpośredniego transportu wydaje się być droga naczyń chłonnych. System limfatyczny górnej części pochwy jest w bezpośrednim kontakcie z systemem limfatycznym otaczającym macicę i stanowić może bezpośrednią drogę transportu. Sama chłonka jest istotnym elementem transportowym dla hormonów steroidowych [34]. Za pośredni dowód istnienia takiej drogi można uznać szerzenie się procesu nowotworowego z górnej 1/3 pochwy na tkanki.

Teoria „pochwowo-macicznego układu wrotnego” pomiędzy naczyniami splotów żylnych pochwy a tętnicami macicznymi na drodze pochwa–macica badana była przez kilka zespołów naukowych [31, 35]. Wyniki badań wykazały, iż po dopochwowym podaniu progesteronu (po 45 min) stężenia progesteronu w tętnicy macicznej były dwukrotnie wyższe niż stężenia progesteronu w tętnicy promieniowej.

Do podobnych wniosków tłumaczących możliwość istnienia „pochwowo-macicznego układu wrotnego” doprowadziły badania Buletti i wsp. [33]. Autorzy na modelu ex vivo zaobserwowali akumulację progesteronu w sieci żylnej, wskazując, iż preferencyjna droga dystrybucji hormonu do macicy może prowadzić przez układ naczyniowy.

Zastosowanie progesteronu w zagrożeniu porodem przedwczesnym

Powikłanie porodem przedwczesnym dotyczy ok. 5–15% ciąż i jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności noworodków. Ostatnio opublikowane badania wykazały, że odsetek porodów przedwczesnych może być znacząco zredukowany poprzez profilaktyczne stosowanie progesteronu, w szczególności u pacjentek obciążonych historią poprzednich przedterminowych porodów w powiązaniu ze skróceniem szyki macicy ocenianej ultrasonograficznie [36, 37].

Rola progesteronu w zapobieganiu porodom przedwczesnym została opisana w bazie Cochrane [38]. Przeanalizowano pięć badań z randomizacją porównujących zastosowanie domięśniowej formy progesteronu i placebo [39–43] u pacjentek znajdujących się w grupie ryzyka porodem przedwczesnym. Metaanaliza wykazała, że kobiety, u których stosowano suplementację progesteronem, obarczone były statystycznie znamiennie mniejszym ryzykiem porodu przedwczesnego. Dodatkowo mniejsza była także liczba noworodków z masą urodzeniową poniżej 2500 γ w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Opisano także pojedyncze badania porównujące zastosowanie dopochwowe progesteronu i placebo u kobiet ze stwierdzonym ryzykiem porodu przedwczesnego (n = 157) [44]. Badanie przeprowadzono z randomizacją, podając codziennie pomiędzy

24. a 36. tygodniem ciąży placebo lub 100 mg progesteronu dopochwowo. Wykazano, że w grupie stosującej progesteron było mniej kobiet rodzących przed 36. tygodniem ciąży (13,9%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (28,6%).

Zastosowanie progesteronu w niewydolności ciałka żółtego

Progesteron w suplementacji fazy lutealnej stosowany był zarówno doustnie, dopochwowo, jak i domięśniowo. Opublikowano kilka badań prospektywnych porównujących metody podawania progesteronu [23, 32, 45]. W rezultacie przeprowadzonych analiz nie zaobserwowano znamiennych statystycznie różnic we wskaźniku ciąż po zastosowaniu: HCG domięśniowo, progesteronu domięśniowo oraz mikronizowanego progesteronu dopochwowo. Jednakże bardziej stabilne stężenia progesteronu w surowicy obserwowane były po preparacie zastosowanym dopochwowo. Porównanie formy doustnej z formą domięśniową przemawia za wyższą skutecznością formy domięśniowej, gdzie wskaźnik zagnieżdżeń wynosił 40,9% w porównaniu z 18,1% przy podaży doustnej [45]. W prospektywnym badaniu z randomizacją Smitz i wsp. porównali efekt działania progesteronu podanego dopochwowo

(600 mg/dobę mikronizowanego progesteronu) z podawanym domięśniowo (50 mg naturalnego progesteronu). Autorzy zaobserwowali znamiennie niższy odsetek poronień, jak również wyższy odsetek implantacji w grupie stosującej hormon dopochwowo [46].

Poronienia nawykowe związane są w 20–50% z niewydolnością ciałka żółtego. Zgodnie ze stanowiskiem ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego z 2004 r. zaleca się, by w kolejnej ciąży z niedomogą lutealną jako prawdopodobną przyczyną straty poprzedniej ciąży zastosować zapobiegawczo substytucję progesteronem lub jego pochodnymi natychmiast po zajściu w następną ciążę [47].

Terapia progesteronem okresu menopauzalnego

Stosowanie progestagenów jest niezbędne w terapii hormonalnej u kobiet, które nie zostały poddane histerektomii, i zabezpiecza błonę śluzową jamy macicy przed przerostami. Niska tolerancja działań niepożądanych przez pacjentki stanowi główną przyczynę nieprzestrzegania zasad terapii hormonalnej [48]. Zastosowanie progesteronu dopochwowo w złożonej ciągłej hormonalnej terapii wydaje się być idealnym rozwiązaniem, mającym na celu minimalizację efektów niepożądanych związanych z aktywnością progestagenu. Droga ta zapewnia minimalną absorpcję systemową hormonu przy zachowaniu wysokiej skuteczności protekcyjnej endometrium [48, 49]. W opublikowanych polskich badaniach autorzy potwierdzają skuteczność dopochwowej suplementacji progesteronem, nie wykazując jednocześnie negatywnego wpływu na gospodarkę węglowodanową, metabolizm lipidów czy na parametry układu krzepnięcia [50].

Wnioski

W literaturze dostępna jest znaczna liczba dowodów przemawiających za preferencyjną dystrybucją progesteronu do macicy po podaży dopochwowej. Możliwe jest, iż zachodzi wówczas większość mechanizmów – lub nawet wszystkie opisane – bezpośredniego transportu progesteronu, prowadząc w rezultacie do akumulacji hormonu w tkance endometrium, a także do poprawy jego biodostępności. „Efekt pierwszego przejścia macicznego” poznany dzięki badaniom nad dystrybucją progesteronu wydaje się mieć duże znaczenie fizjologiczne, które w chwili obecnej nie jest jeszcze do końca poznane. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że droga dopochwowa powinna być przedkładana nad inne formy podaży w określonych sytuacjach klinicznych, w szczególności wtedy, gdy efekt związany z koncentracją hormonu w macicy ma być maksymalny (w przypadku technik rozrodu wspomaganego) lub pożądane jest minimalne stężenie progesteronu w surowicy w celu minimalizacji działań ubocznych (w przypadku hormonoterapii wieku menopauzalnego).

Ponadto dalszy rozwój badań eksperymentalnych doprowadzi do lepszego zrozumienia wszystkich aspektów związanych z „efektem pierwszego przejścia macicznego”, co pozwoli na pełne wykorzystanie poznanych mechanizmów do efektywnego stosowania w przyszłości różnych metod terapeutycznych.

Piśmiennictwo

1. Scarpin KM, Graham JD, Mote PA, Clarke CL. Progesterone action in human tissues: regulation by progesterone receptor (PR) isoform expression, nuclear positioning and coregulator expression. Nucl Recept Signal 2009; 7: 009.

2. Warren MP, Shantha S. Uses of progesterone in clinical practice. International Journal of Fertility and Womens Medicine 1999; 44: 96-103.

3. Dąbkowska-Huć A, Skałba P, Chełmicki Z. Ciałko żółte: fizjologia i patologia. Ginek Prakt 2005; 12: 49-53.

4. de Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology. Steroids 2000; 65: 671-9.

5. de Ziegler D. Hormonal control of endometrial receptivity. Human Reproduction 1995; 10: 4-7.

6. Miles RA, Paulson RJ, Lobo RA, et al. Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertility and Sterility 1994; 62: 485-490.

7. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine Rev 1997; 18: 502-19.

8. Wu Y, Strawn E, Basir Z, et al. Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in endometriosis. Epigenetics 2006;

1: 106-11.

9. Burney RO, Talbi S, Hamilton AE, et al. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology 2007;

148: 3814-26.

10. Salazar EL, Calzada L. The role of progesterone in endometrial estradiol- and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 222-5.

11. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005; 11: 293-307.

12. Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocrine Rev 2005; 26: 423-38.

13. Dey SK, Lim H, Das SK, et al. Molecular cues to implantation. Endocrine Rev 2004; 25: 341-73.

14. Brosens JJ, Gellersen B. Death or survival – progesterone-dependent cell fate decisions in the human endometrial stroma. J Molecul Endocrinol 2006; 36: 389-98.

15. Steege JF, Rupp SL, Stout AL, Bernhisel M, et al. Bioavailability of nasally administered progesterone. Fertility and Sterility 1986; 46: 727-9.

16. Cicinelli E, Savino F, Cagnazzo I, Scorcia P. Comparative study of progesterone plasma levels after nasal spray and intramuscular administration of natural progesterone in menopausal women. Gynecol Obstet Invest 1993; 35: 172-4.

17. Cicinelli E, Nahoul K, Petruzzi D, et al. Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques. Maturitas 1994; 19: 43-52.

18. Stovall DW, Van Voorhis BJ, Mattingly KL, et al. The effectiveness of sublingual progesterone administration during cryopreserved embryo transfer cycles: results of a matched follow-up study. Fertility and Sterility 1996; 65: 986-91.

19. Chakmakjian ZH, Zachariah NY. Bioavailability of progesterone with different modes of administration. J Reprod Med 1987; 32: 443-8.

20. Simon JA. Micronized progesterone: vaginal and oral uses. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 902-14.

21. Bourgain C, Devroey P, Van Waesberghe L, et al. Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Human Reproduction 1990; 5: 537-43.

22. Fanchin R, de Ziegler D, Bergeron C, et al. Transvaginal administration of progesterone. Obstet Gynecol 1997; 90: 396-401.

23. Pouly JL, Bassil S, Frydman R, et al. Luteal support after in vitro fertilization: Crinone 8%, a sustained release vaginal progesterone gel, versus Utrogestan, an oral micronized progesterone. Human Reproduction 1996; 11: 2085-9.

24. Nahoul K, de Ziegler D. "Validity" of serum progesterone levels after oral progesterone. Fertility and Sterility 1994; 61: 790-2.

25. Padwick ML, Endacott J, Matson C, Whitehead MI. Absorption and metabolism of oral progesterone when administered twice daily. Fertil Contracept 1986; 46: 402-7.

26. Norman TR, Morse CA, Dennerstein L. Comparative bioavailability of orally and vaginally administered progesterone. Fertility and Sterility 1991; 56: 1034-9.

27. Moyer DL, de Lignieres B, Driguez P, Pez JP. Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertility and Sterility 1993; 59: 992-7.

28. Johansson ED. Plasma levels of progesterone achieved by different routes of administration. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1972; 19: 17-20.

29. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, Kolm P. Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program. Fertility and Sterility 1998; 69: 96-101.

30. Villanueva B, Casper RF, Yen SS. Intravaginal administration of progesterone: enhanced absorption after estrogen treatment. Fertility and Sterility 1981; 35: 433-7.

31. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional 'portal system' flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update 1999; 5: 365-72.

32. Artini PG, Volpe A, Angioni S, et al. A comparative, randomized study of three different progesterone support of the luteal phase following IVF/ET program. J Endocrinol Invest 1995; 18: 51-6.

33. Bulletti C, de Ziegler D, Giacomucci E, et al. Vaginal drug delivery: the first uterine pass effect. Annals of the New York Academy of Sciences 1997; 828: 285-90.

34. Magness RR, Ford SP. Estrone, estradiol-17 beta and progesterone concentrations in uterine lymph and systemic blood throughout the porcine estrous cycle. J Anim Sci 1983; 57: 449-55.

35. Einer-Jensen N, McCracken JA, Schram W, Bendz A. Counter current transfer in the female adnex. Acta Physiol Pol 1989; 40: 3-11.

36. da Fonseca EB, Damiao R, Nicholaides K. Prevention of preterm birth based on short cervix: progesterone. Seminars in Perinatology 2009; 33: 334-7.

37. Ness A. Prevention of preterm birth based on short cervix: symptomatic women with preterm labor or premature prelabor rupture of membranes. Seminars in Perinatology 2009; 33: 343-51.

38. Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD004947.

39. Hartikainen-Sorri AL, Kauppila A, Tuimala R. Inefficacy of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy. Obstet Gynecol 1980; 56: 692-5.

40. Papiernik-Berkhauer E. [Premature labor and its prevention during pregnancy]. Gynakologische Rundschau 1971; 11: 219-22.

41. Hauth JC, Gilstrap LC III, Brekken AL, Hauth JM. The effect of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate on pregnancy outcome in an active-duty military population. Am J Obstet Gynecol 1983; 146: 187-90.

42. Meis PJ. The role of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of preterm birth. Womens Health (Lond Engl) 2006; 2: 819-24.

43. Johnson JW, Austin KL, Jones GS, et al. Efficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Eng J Med 1975; 293: 675-80.

44. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 419-24.

45. Licciardi FL, Kwiatkowski A, Noyes NL, et al. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertility and Sterility 1999; 71: 614-8.

46. Smitz J, Bourgain C, Van Waesberghe L, et al. A prospective randomized study on oestradiol valerate supplementation in addition to intravaginal micronized progesterone in buserelin and HMG induced superovulation. Human Reproduction 1993; 8: 40-5.

47. Paszkowski T, Pawelczyk L, Czajkowski K, et al. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie miejsca progesteronu we współczesnej ginekologii i położnictwie. Przegl Menopauz 2004; 6: 15-7.

48. Panay N, Studd J. Progestogen intolerance and compliance with hormone replacement therapy in menopausal women. Hum Reprod Update 1997; 3: 159-71.

49. Paszkowski T. Hormonalna terapia zastępcza oparta na podawaniu 17β-

-estradiolu przezskórnie i mikronizowanego progesteronu dopochwowo – ocena skuteczności i tolerancji. Przegl Menopauz 2003; 3: 61-6.

50. Paszkowski T, Jarząbek A. Effect of postmenopausal hormonal therapy based on transdermal estradiol and vaginal progesterone on blood serum lipid profile. Pol J Gyn Invest 2005; 8: 19-22.