eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
2/2000
vol. 4
 
Share:
Share:

Prognostic factors and the new ways of treatment in neuroblastoma

Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska

Współcz Onkol (2000) vol. 4, 2 (72-75)
Online publish date: 2003/07/25
Article file
- Czynniki.pdf  [0.22 MB]
Get citation
 
 
WSTĘP


W ostatnich latach zainteresowanie onkologów skupia się wokół możliwości przewidywania reakcji nowotworu na stosowane leczenie, a wiele prac poświęconych jest badaniu czynników prognostycznych w wielu chorobach nowotworowych, w tym także neuroblastoma. Zwojak zarodkowy współczulny, tj. neuroblastoma, jest drugim co do częstości występowania guzem litym wieku dziecięcego po nowotworach CUN. W wieku niemowlęcym jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem [1, 2].



Neuroblastoma rozwija się z wielokierunkowych prekursorowych komórek cewy nerwowej, które mają zdolność różnicowania się w kierunku neuroblastów, komórek zwojowych i komórek Schwanna (spotykanych także w tkance neuroblastoma). Przypuszcza się, że komórki Schwanna naciekają guz, pełniąc rolę pobudzającą rozrost nowotworu przez wydzielanie czynników indukujących ten wzrost [2].



Neuroblastoma może mieć różnorodny przebieg kliniczny. W poszczególnych przypadkach różna jest jego inwazyjność i odpowiedź na leczenie.

Jest sprawą interesującą, że guz ten przejawia inne właściwości biologiczne u niemowląt, niż u dzieci, które przekroczyły 1. rok życia. U większości niemowląt rozsianą postać tej choroby udaje się wyleczyć, stosując umiarkowaną chemioterapię [3, 4], podczas gdy dzieci z tym rozpoznaniem, które przekroczyły 1. rok życia (zwłaszcza w IV stadium choroby) wymagają znacznie bardziej agresywnego postępowania i ostateczne wyniki leczenia są nadal niezadowalające [5].



W niektórych przypadkach neuroblastoma (zwłaszcza w wieku niemowlęcym) spotyka się zjawisko samoistnej remisji, zaś u dzieci starszych zachodzić może samoistne dojrzewanie guza od postaci złośliwej, jaką jest neuroblastoma, do postaci łagodnej ganglioneuroma [1, 6].



Ta różnorodność w zachowaniu guza pozostaje nadal niewyjaśniona i jest przedmiotem intensywnych badań genetycznych i molekularnych prowadzonych w ostatnich latach. Współcześnie wzbogaca się dostępne metody diagnostyczno-rokownicze o możliwość przewidywania agresywności procesu nowotworowego u poszczególnych pacjentów oraz identyfikowania resztkowych pozostałości nowotworu. Badania te w konsekwencji mają doprowadzić do poprawienia skuteczności terapii poprzez kwalifikację chorych do odpowiedniej grupy prognostycznej.



Wśród dotychczas poznanych wskaźników prognostycznych wyodrębnia się:

markery kliniczne,

markery histologiczne,

markery biologiczne [2, 10].




KLINICZNE CZYNNIKI ROKOWNICZE


Tak jak w większości nowotworów, istotnym pojęciem jest stadium zaawansowania tego guza. Obecnie powszechnie przyjęty jest międzynarodowy system określający stadia zaawansowania neuroblastoma, z uwzględnieniem stadium IVS dla dzieci poniżej 1. roku życia (tab. 1.).

Jak wspomniano wcześniej, niezwykle ważnym czynnikiem jest wiek chorego, a granicznym wyznacznikiem wiekowym – 1. rok życia.



Niekorzystnymi objawami jest triada objawów opisana przez Coldmana i Evans, tj.:

mnogie przerzuty w kościach,

wysoki poziom LDH > 1500 j.U,

wysoki poziom ferrytyny > 142 mcg/dl w surowicy, która jest produkowana przez część guzów [7, 8].



Korzystnym czynnikiem rokowniczym jest natomiast wczesna (w ciągu 1. miesiąca po podjęciu leczenia) normalizacja poziomu katecholamin w surowicy krwi [9].



HISTOLOGICZNE

CZYNNIKI ROKOWNICZE


W 1984 r. Shimada zaproponował histologiczną klasyfikację tego nowotworu, która koresponduje w większości przypadków z przebiegiem klinicznym choroby [10].

Budowa histologiczna określona została jako korzystna lub niekorzystna, w zależności od:

stopnia zróżnicowania komórek,

obecności i wielkości podłoża,

indeksu mitotycznego.



Parametry te są oceniane z uwzględnieniem wieku pacjenta. Joshi w 1992 r. wprowadził modyfikację tej klasyfikacji, dodatkowo oceniając obecność w guzie zwapnień jako markera korzystnej histologii [11]. Ocena ta w znacznym procencie przypadków jest zgodna z innymi poznanymi biologicznymi czynnikami rokowniczymi.



BIOLOGICZNE

CZYNNIKI ROKOWNICZE


Złośliwość biologiczna nowotworu zależy od jego zdolności do:

proliferacji,

inwazji,

rozsiewu [12].



Na te możliwości wpływają liczne czynniki wewnątrz- i pozakomórkowe. U podstawy procesu nowotworowego leżą mutacje genetyczne, które zaburzają równowagę genów supresorowych i onkogenów oraz zmieniają metabolizm komórki, doprowadzając do produkcji nowych białek. Są to:

białka receptorowe – obecne na powierzchni błony komórki nowotworowej,

białka cytoplazmatyczne – biorące udział w kontroli wzrostu, różnicowania i homeostazy komórki [13].



GENETYCZNE CZYNNIKI

PROGNOSTYCZNE (tab. 2.)


W neuroblastoma charakterystycznym i wielokrotnie powielonym protoonkogenem jest N-myc. Jego amplifikacja (> 10 kopii) związana jest z gwałtowną progresją guza oraz zwiększoną zdolnością do przerzutowania. Stwierdza się ją u 30 proc. pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, ale także u niektórych dzieci z chorobą zlokalizowaną. Wszystkich tych pacjentów kwalifikuje się obecnie do grupy wysokiego ryzyka [1, 2, 14]. Odkryto także drugi protoonkogen, który koamplifikuje z N-myc – gen DDX1 stymulujący guz do proliferacji i inwazyjności [9].



Zauważona została zależność stopnia złośliwości guza od ploidii komórkowej. Stwierdzono, że diploidia/tetraploidia jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, w przeciwieństwie do hiperploidii [1]. Niemowlęta z guzami hiperploidalnymi mają bardzo dużą szansę wyleczenia, sięgającą 95 proc. [15].

Uważa się, że w krótkim ramieniu chromosomu 1 jest zlokalizowany gen supresorowy dla NB, stąd delecja tego odcinka jest kolejnym czynnikiem niekorzystnym. Stwierdza się ją w 70-80 proc. guzów diploidalnych [16]. Prawdopodobnie istnieją też i inne geny supresorowe zlokalizowane w innych chromosomach, tj. chromosomach 11, 14, 17 [9]. Delecja długiego ramienia chromosomu 11 kojarzy się z rodzinnym występowaniem NB [2].

W grupie pacjentów wysokiego ryzyka, w tkance nowotworowej neuroblastoma znaleziono też inne aberracje w postaci zwiększenia materiału genetycznego w chromosomach 6, 7,17 i 18 [16].



Oczywiście znalezienie w kariotypie komórek nowotworowych genów oporności wielolekowej (MDR, MPR) kojarzy się z klinicznym ujawnieniem oporności na stosowaną chemioterapię w trakcie aktywnego leczenia i jest powodem wymknięcia się nowotworu spod kontroli terapeutycznej [2].

Badania prowadzone przez Cohna wykazały zależność między N-myc i MDR. Wysuwana jest koncepcja, że N-myc reguluje ekspresję genu oporności wielolekowej [9].



MOLEKULARNE

CZYNNIKI ROKOWNICZE


Wyodrębniono cały szereg prognostycznych markerów molekularnych, które są wynikiem zaburzeń genetycznych, natomiast stanowią materiał łatwiejszy do badania i kontrolowania. Należą do nich:

markery powierzchniowe,

markery adhezji komórkowej,

markery angiogenezy,

markery różnicowania i dojrzewania guza,

receptory cytokin [2, 9, 17].



Do markerów znajdujących się na powierzchni komórek NB należy glikoproteina P – produkt genu oporności wielolekowej. Ekspresja tego białka wiąże się z ujawnieniem się lekooporności.

Obecność na błonie komórek NB transmembranowego białka Fas, czyli CD-95, które stymuluje apoptozę komórek, jest korzystnym czynnikiem rokowniczym.

Podobnie korzystnym czynnikiem jest ekspresja receptora somatostatyny typu 2. Somatostatyna, działając na komórki nowotworowe, może także indukować apoptozę oraz hamować wzrost guza i angiogenezę [17]. Ekspresja receptorów kwasu retinoinowego (RAR) pozwala na wielokierunkowe działanie kwasu retinoinowego hamujące rozrosy guza [9, 18, 19].



Ważną rolę w hamowaniu inwazji i rozsiewu odgrywają komórkowe cząsteczki adhezyjne. Nieprawidłowa budowa lub brak ekspresji tych cząsteczek powodują utratę spójności komórek nowotworowych z macierzą międzykomórkową i ułatwiają ich oderwanie się od guza pierwotnego [17]. Do takich cząsteczek należy m.in. CD44-glikoproteina, która występuje w rozmaitych wariantach, a pewne mutacje tej glikoproteiny (np. v. 6) są charakterystyczne dla fenotypu przerzutowego [17].



Dużą grupę powierzchniowych receptorów adhezyjnych stanowią integryny, odpowiedzialne za interakcję między komórkami a macierzą pozakomórkową. Wśród cząsteczek adhezyjnych wymienia się także zależne od jonów wapnia kadheryny, do których należą cząsteczki N-CAM występujące na powierzchni komórek pochodzenia neuralnego, a więc i na komórkach neuroblastoma. [17, 12].

Kolejną grupę markerów molekularnych stanowią cząsteczki wpływające na angiogenezę. Bez możliwości tworzenia naczyń, nowotwór mógłby osiągać nieznaczne rozmiary dochodzące do objętości 1 mm3, a więc rozwój guza jest ściśle związany z angiogenezą. Rozwój naczyń w neuroblastoma indukują liczne czynniki uwalniane przez komórki tego nowotworu. Ich wysoka aktywność jest wskaźnikiem agresywności guza [20]. Należą do nich:

metaloproteinazy i aktywatory plazminogenu – są to enzymy o właściwościach proteolitycznych, a ich rola polega na rozpuszczaniu błony podstawowej naczyń, od których ma być zapoczątkowana angiogeneza,

liczne rozpuszczalne czynniki angiogeniczne wpływające na rozrost i migrację komórek endotelium oraz budowę nowych naczyń, jak: BFGF – basic fibroblast GF, VEGF – vascular endothelial GF, TGF (alfa i beta) – transforming GF, EGF – epidermal GF, TNF – tumor necrosis factor.



Prócz oznaczenia ww. czynników wartościowych, markerem prognozy jest także badanie gęstości mikronaczyń w guzie (przy pomocy znakowanych przeciwciał przeciw endotelium) [17].



Kolejną grupą markerów molekularnych są czynniki różnicowania i dojrzewania guza. Należą do niej substancje o działaniu neurotroficznym, które aktywują specyficzne receptory. Od ich obecności oraz od ekspresji odpowiednich dla tych substancji receptorów na komórkach nowotworowych zależy zdolność tkanki nowotworowej do dojrzewania [17]. Są to:

neurotrofiny (NGF – czynnik wzrostu nerwów, GDNF – neurotrofiny pochodzenia mózgowego, EGF – epidermalny czynnik wzrostu) działające na receptory Trk typu A [21, 22, 23],

specyficzne przeciwciała lgM anty NB – działające na receptory dla przeciwciał NB,

białka rodziny retinoblastoma pRB, p107, p130, receptory dla białek rodziny retinoblastoma,

endoteliny działające na receptory dla endotelin [17].



Wzrost cytokin endogennych i nadmierna ekspresja ich receptorów błonowych może spowodować przekształcenie normalnej, prawidłowej proliferacji i nasilić proteolityczny rozkład macierzy pozakomórkowej, stwarzając warunki do inwazji [17].



LECZENIE NEUROBLASTOMA


Poszukiwanie biologicznych czynników w neuroblastoma, poprzez coraz głębsze rozumienie patogenezy nowotworu pociąga za sobą odkrywanie nowych możliwości terapeutycznych. Obecnie powszechnie przyjęte jest kompleksowe leczenie NB, które obejmuje:

wstępną chemioterapię indukcyjną,

zabieg operacyjny – polegający na usunięciu guza pierwotnego,

chemioterapię uzupełniającą,

nieobligatoryjnie radioterapię na lożę po guzie i ewentualne ogniska metastatyczne.



Agresywność stosowanego leczenia dostosowana jest do odpowiednich grup niskiego i wysokiego ryzyka w zależności od wybranych czynników rokowniczych. Wyniki tej terapii są w grupie pacjentów wysokiego ryzyka niezadowalające. Dane na temat wyleczalności neuroblastoma w IV stadium zaawansowania różnią się znacznie. W większości, wieloletnie przeżycia dotyczą 10-30 proc. pacjentów.



W Polsce stosowane są obecnie 2 protokoły leczenia: TOKIO i warszawski [24, 25]. Wyniki leczenia wg tych protokołów są porównywalne. Po 3 latach od zakończenia leczenia żyje ok. 30 proc. chorych ze stwierdzanym IV stadium choroby nowotworowej.


Kaneka opublikował w 1999 r. wyniki leczenia neuroblastoma w Japonii, gdzie pacjentów z IV stadium zaawansowania klinicznego leczono, stosując wielolekową chemioterapię konwencjonalną, bądź też megaterapię z autologicznym przeszczepem szpiku. Niezależnie od wybranej metody leczenia, 10-letnie przeżycia osiągnęło ok. 30 proc. chorych, jednak czas przeżycia chorych leczonych megaterapią z autologicznym przeszczepem szpiku był dłuższy w porównaniu do grupy chorych leczonych chemioterapią konwencjonalną [26]. W różnych ośrodkach na świecie podejmowane są obecnie próby stosowania megaterapii z autologicznym przeszczepem szpiku. Ladenstein, lecząc tą metodą dzieci z neuroblastoma w IV stadium zaawansowania, uzyskał po 2 latach przeżycia wolne od choroby u 43 proc. chorych [27], a Valteau-Couanet i wsp., lecząc niemowlęta z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, uzyskał po 5 latach przeżycia wolne od choroby u 63 proc. [28].



Strategie terapii planowane w najbliższej przyszłości mają obejmować:

szerokie badania randomizacyjne oceniające efektywność megaterapii,

poszukiwanie nowych alternatywnych metod leczenia pozwalających zastąpić agresywną megaterapię poprzez:

identyfikację nowych leków skutecznych w tym nowotworze,

uzupełniające metody biologiczne, które mają wyeliminować chorobę resztkową.



Nowe kierunki leczenia przedstawiono w tab. 3. [9].

Próby hamowania angiogenezy są realizowane poprzez stosowanie fumagilliny, somatostatyny czy też metaloproteinaz [9]. Trwają poszukiwania leków hamujących lekooporność. Dotychczas badane środki tej grupy, jak: blokery kanału wapniowego, inhibitory kalmoduliny, nitroimidazole, czy też cyklosporyna, wykazują zbyt silne działania uboczne [29]. Duże nadzieje wiąże się z pochodnymi kwasu retinoinowego, zwłaszcza w leczeniu choroby resztkowej, ze względu na wielokierunkowe działanie tego leku, hamujące rozrost nowotworu, nasilające apoptozę, a także indukujące dojrzewanie komórek neuroblastoma [30].



Podejmowane są próby stosowania terapii celowanej poprzez zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w połączeniu z izotopem Jodu (J131) lub z cytokinami, np. IL-2 [9]. Trwają badania kliniczne z zastosowaniem MIBG w tzw. radioterapii celowanej [31]. Wreszcie próbuje się wykorzystać metody inżynierii genetycznej, stosując transdukcję komórek neuroblastoma genami immunostymulującymi (np. adenowirusy z IL-2) [9].

Metody te znajdują się w stadium badań przedklinicznych lub w I fazie badań klinicznych. Poszukiwanie biologicznych czynników prognostycznych neuroblastoma poprzez coraz głębsze rozumienie patogenezy nowotworu pociąga za sobą jednocześnie odkrywanie nowych możliwości terapeutycznych. Przyszłość pokaże, które z tych metod okażą się najbardziej skuteczne.


PIŚMIENNICTWO

1. Brodeur GM, Castleberry RP. Neuroblastoma. W: Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo A, Poplack DG (red.). Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; 761-97.

2. Katzenstein HM, Cohn SL. Curr Opin Oncol 1998; 10: 43-51.

3. Evans AE, D Angio GJ, Randolph J. Cancer 1971; 27: 374-8.

4. Evans AE, Chatten J, D Angio GJ, et al. Cancer 1980; 45: 833-9.

5. Joshi VV, Cantor AB, Brodeur GM. Cancer 1993; 71: 3173-81.

6. Pritchard J, Hickman JA. Lancet 1994; 344: 869-70.

7. Coldmann AJ, Fryjer CJM, Elwood JM, et al. Cancer 1980; 46: 896-903.

8. Evans AE, D Angio GJ, Propert K, et al. Cancer 1987; 59: 1853-9.

9. Drożyńska E. Onkol Pol 1998; 3-4: 171-3.

10. Shimada H, Chatten J, Newton WA, et al. J Natl Cancer Inst 1984; 73: 405-16.

11. Joshi VV, Cantor AB, Altshuler G. Cancer 1992; 69.

12. Sasaki H, Yoshida K, Ikeda E, et al. Cancer 1998; 82: 1921-31.

13. Weinberg R. Scientyfic American 1996; 275: 62-70.

14. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. J Clin Oncol 1993; 11: 1466- 77.

15. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ. J Clin Oncol 1991; 9: 581-91.

16. Maris JM, White PS, Beltinger CP. Cancer Res 1995; 55: 4664-9.

17. Lindblom A, Linder S. Crit Rev Oncol/Hemat 1996; 24: 71-96.

18. Mangelsdorf DJ, Ong ES, Dyck JA. Nature 1990; 345: 224-9.

19. Parkinson DR, Smith MA, Cheson BD. Sem Oncol 1992; 19: 734-41.

20. Szala S, Radzikowski Cz. Nowotwory 1997; 47: 1-19.

21. Niewiadomska G, Małecki M. Kosmos 1998; 47: 21-32.

22. Nakagawara A, Arima-Nakagawara, Scavarda NJ, et al. N Engl J Med 1993; 328: 847-53.

23. Eggert A, Ikegaki N, Kisselbach K, et al. Med Ped Oncol 1999; 33: 166.

24. Grześkowiak-Melanowska J, Armata J, Bogusławska-Jaworska J. Ped Pol Supl 1996; 9: 137-46.

25. Perek D, Dembowska B, Więskowska J, et al. Med Ped Oncol 1998; 31: 346.

26. Kaneko M, Tsushida Y, Uchino J, et al. J Ped Hem/Oncol 1999; 21: 190-7.

27. Ladenstein R, Urban C, Fiuk FM, et al. Med Ped Oncol 1998; 35: 264.

28. Valteau-Couanet D, Benhamon E, Vassal G, et al. Med Ped Oncol 1998; 35: 256.

29. Steward DJ, Cripps MCh, Goel R, et al. Cancer Chem Pharm 1997; 41: 1-8.

30. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. New Engl J Med 1999; 341: 1165-73.

31. Garaventa A, Guerra P, Arrighini A, et al. Cancer 1991; 67: 922-9.


ADRES DO KORESPONDNECJI

dr med. Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska

Kliniki Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii

Akademii Medycznej

ul. Dębinki 7

80-211 Gdańsk

Copyright: © 2003 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.