Program ograniczania późnych skutków RZS
Rheumatoid arthritis classification criteria in patients with early undifferentiated arthritis – results of preliminary studies

Wprowadzenie
Wczesne zapalenie stawów jest grupą wielu chorób reumatycznych i niereumatycznych, charakteryzującą się niesklasyfikowanym zapaleniem stawów o różnym początku (jedno-, kilku- i wielostawowym), w którym czas trwania choroby nie przekracza 3 mies.
U większości chorych czynnik reumatoidalny (RF-IgM) jest ujemny. Nie można przewidzieć przebiegu choroby oraz czasu, jaki jest potrzebny u indywidualnych chorych do zdefiniowania choroby. Nie ma testów jednoznacznie różnicujących reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) od innych wczesnych zapaleń stawów, takich jak w przebiegu infekcji (wirusowych i bakteryjnych), reaktywnego zapalenia stawów, zapalenia stawów towarzyszącego chorobom nowotworowym oraz w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej. Wczesne zapalenie stawów stanowi zatem istotny problem diagnostyczny, prognostyczny i terapeutyczny. Wczesne zapalenie stawów z postaci niesklasyfikowanego zapalenia stawów może rozwinąć się w reumatoidalne zapalenie stawów, inną zdefiniowaną zapalną chorobę stawów, może również cofnąć się samoistnie lub pozostać niesklasyfikowanym [1].
Najistotniejszym, choć trudnym problemem jest wczesna diagnostyka RZS. Obowiązujące kryteria klasyfikacyjne, ACR z 1987 r. (American College of Rheumatology) [2], jak również stosowane poprzednio ARA (American Rheumatism Association) z 1958 i 1961 r. [3–5], pomijają diagnostykę wczesnej postaci choroby, czego następstwem jest znaczne opóźnienie w ustaleniu rozpoznania, sięgające niekiedy kilkunastu miesięcy [6].
Istnieje zatem konieczność opracowania nowych kryteriów diagnostycznych RZS, klasyfikujących wczesną postać choroby. Jest to niezwykle istotne ze względu na konieczność rozpoczęcia bardzo wcześnie terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh), w celu zapobiegnięcia wystąpieniu nieodwracalnych zmian destrukcyjnych w stawach [7]. Obserwacje pochodzące z klinik wczesnego zapalenia stawów wskazują, że wczesne zastosowanie LMPCh, w ciągu 3 mies. od wystąpienia pierwszych objawów choroby jest wysoce skuteczne w uzyskaniu remisji i zapobieganiu zmianom destrukcyjnym w stawach [8]. Sugestia ta potwierdza istnienie okna terapeutycznego, tzn. okresu, w którym zastosowanie agresywnej terapii może powstrzymać postęp choroby. Ciągle jednak istnieją trudności w ustaleniu wczesnej diagnozy RZS i przewidzeniu przebiegu choroby.
Celem pracy było:
1) określenie liczby chorych na niesklasyfikowane zapalenie stawów, u których możliwe jest ustalenie rozpoznania RZS lub innych chorób reumatycznych, zgodnie z obowiązującymi kryteriami oraz sprecyzowanie ich charakterystyki klinicznej;
2) określenie czasu, jaki upływa od pierwszych objawów klinicznych choroby do ostatecznego ustalenia rozpoznania w realiach aktualnej opieki zdrowotnej.

Materiał i metody
W latach 2003–2005 do badań wytypowano 78 chorych (K – 62; M – 16) z wczesnym niesklasyfikowanym zapaleniem stawów, hospitalizowanych w Klinice Reumatologii Instytutu Reumatologii w Warszawie. Do badań kwalifikowani byli kolejno przyjmowani pacjenci, którzy nie spełniali kryteriów klasyfikacyjnych żadnej ze znanych chorób reumatycznych. Pacjenci byli kierowani do klinik, głównie przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej oraz przez specjalistów reumatologów w celu diagnostyki i leczenia. Badanie zostało przeprowadzone za zgodą Komisji Bioetycznej przy Instytucie Reumatologii i miało charakter obserwacyjno-prospektywny.
Wiek chorych wahał się od 19 do 78 lat (średnio 39,2 roku), czas trwania choroby od 1 do 24 mies. (średnio 9 mies.). U wszystkich chorych analizowano parametry kliniczne, w tym charakter początku choroby (ostry/przewlekły), występowanie stanów gorączkowych >38^oC, liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, rodzaj zajętych stawów, symetrię zmian stawowych, wskaźniki aktywności procesu zapalnego (OB, CRP), czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał przeciwbakteryjnych (Yersinia, Salmonella, Chlamydia), obecność przeciwciał anty-HCV i antygenu Hbs oraz badań morfologicznych krwi i biochemicznych. Określono ponadto nasilenie aktywności choroby za pomocą DAS 28 (Disease Activity Score) oraz wydolność funkcjonalną za pomocą HAQ (Health Assessment Questionaire). Dane te uzupełniano wywiadem rodzinnym, dotyczącym występowania chorób reumatycznych, w tym przede wszystkim RZS, oraz informacjami dotyczącymi przebycia infekcji w ciągu 2 mies. przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby, a także palenia tytoniu.
U wszystkich chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów oceniano częstość spełnienia kryteriów klasyfikacyjnych dla RZS – ACR z 1987 r. i kryteriów ARA z 1961 r. oraz pobrano surowicę, aby móc wykonać dalsze badania.

Wyniki
W grupie chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów, zapalenie jednostawowe występowało u 8 chorych (10%), zapalenie kilkustawowe u 37 chorych (46%), a u 33 chorych (44%) stwierdzono zapalenie wielostawowe. Liczba chorych z zapaleniem kilkustawowym (Ł4 stawy zajęte) i zapaleniem wielostawowym (>4 zajętych stawów) była porównywalna. We wszystkich grupach chorych obserwowano wyraźną przewagę kobiet. Średni wiek chorych w trzech analizowanych grupach był porównywalny. Czas trwania choroby, obejmujący okres od wystąpienia pierwszych objawów do czasu hospitalizacji w celu ustalenia rozpoznania, wahał się od 1 do 24 mies. Najdłuższy czas trwania choroby obserwowano u chorych z zapaleniem jednostawowym, a najkrótszy z zapaleniem kilkustawowym (10,7 vs 8,5).
Wywiad rodzinny w kierunku chorób reumatycznych był negatywny u chorych z zapaleniem jednostawowym, natomiast był pozytywny u 27% chorych z zapaleniem wielostawowym i u 6% z zapaleniem kilkustawowym. Przebycie infekcji w ciągu 2 mies. przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby zgłaszało 12% chorych, porównywalnie w trzech analizowanych grupach. Były to głównie infekcje górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie migdałków podniebiennych, wirusowe zapalenie gardła i tchawicy. Aktualni palacze tytoniu lub palący w przeszłości stanowili 51% chorych z zapaleniem wielostawowym, 32% z zapaleniem kilkustawowym i 25% chorych z zapaleniem jednostawowym. Należy podkreślić, że odsetek palaczy tytoniu we wszystkich grupach był wysoki (tab. I).

Ostry początek choroby najczęściej występował w grupie chorych z zapaleniem jednostawowym. Przewlekły początek choroby obserwowano porównywalnie często u chorych z zapaleniem kilkustawowym i wielostawowym. Stany gorączkowe ł38^oC częściej obserwowano w grupie chorych z zapaleniem kilkustawowym (13,5%) i jednostawowym (12%) niż z zapaleniem wielostawowym (9%).
W grupie chorych z zapaleniem kilkustawowym liczba obrzękniętych stawów wahała się od 2 do 4 stawów (średnio 2,9), a w grupie chorych z zapaleniem wielostawowym od 5 do 20 stawów (średnio 8,5). U chorych z zapaleniem jednostawowym do najczęściej zajętych stawów należały stawy skokowe, nadgarstkowe i śródręczno-paliczkowe. W grupie chorych z zapaleniem kilkustawowym najczęściej obserwowano zajęcie stawów śródręczno-paliczkowych, kolanowych, międzypaliczkowych bliższych i śródstopno-paliczkowych. U chorych z zapaleniem wielostawowym do najczęściej zajętych należały stawy nadgarstkowe, międzypaliczkowe bliższe i śródręczno-paliczkowe. Symetria zmian stawowych występowała częściej u chorych z zapaleniem wielostawowym niż u chorych z zapaleniem kilkustawowym (85 vs 51%) (tab. II).
Grupa chorych z zapaleniem wielostawowym różniła się od pozostałych grup wyższymi wartościami wskaźników procesu zapalnego (OB i CRP) oraz wyższymi wartościami DAS 28. Była to zatem grupa chorych o najwyższej aktywności choroby. Czynnik reumatoidalny był stwierdzany u 12% chorych z zapaleniem jednostawowym, u 22% z zapaleniem kilkustawowym oraz u 51% chorych z zapaleniem wielostawowym. Zmiany radiologiczne w stawach rąk i/lub stóp (geody i/lub nadżerki) występowały u 13% chorych z zapaleniem kilkustawowym oraz u 57% chorych z zapaleniem wielostawowym. Upośledzenie wydolności funkcjonalnej, oceniane zgodnie z kwestionariuszem HAQ-DI (sumaryczny wykładnik niepełnosprawności we wszystkich aspektach życia codziennego), było największe w grupie chorych z zapaleniem wielostawowym, co wskazywałoby na zależność między aktywnością choroby, szybkim rozwojem zmian destrukcyjnych w stawach i postępującą niepełnosprawnością. Należy również zaznaczyć, że czas trwania choroby w tej grupie chorych wynosił średnio 9 mies. (tab. III). W obserwowanej grupie 78 chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów, zapalenie stawów w przebiegu infekcji wirusowych obserwowano u 2 chorych, spondyloartropatię rozpoznano u 6 chorych oraz chorobę zwyrodnieniową stawów u 2 chorych. Chorzy ci znajdowali się w grupach z zapaleniem jednostawowym i wielostawowym. Stosując obowiązujące kryteria klasyfikacyjne ACR z 1987 r., rozpoznanie RZS ustalono u 19% chorych z zapaleniem kilkustawowym oraz u 57% chorych z zapaleniem wielostawowym. Zgodnie z tymi kryteriami odsetek chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów wynosił 50% chorych w grupie z zapaleniem jednostawowym, 65% z zapaleniem kilkustawowym i 43% chorych z zapaleniem wielostawowym. Inaczej przedstawiają się wyniki po zastosowaniu kryteriów ARA z 1961 r. W grupie chorych z zapaleniem kilkustawowym pewne RZS rozpoznano u 11%, a prawdopodobne u 32% chorych. U chorych z zapaleniem wielostawowym kryteria pewnego RZS spełniało 49%, a prawdopodobnego 33% chorych. Zgodnie z tymi kryteriami odsetek chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów wynosił 40% u chorych z zapaleniem kilkustawowym i 18% u chorych z zapaleniem wielostawowym (tab. IV).
W łącznej grupie 78 chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów, przy zastosowaniu kryteriów dla RZS ACR z 1987 r., u 42 chorych (54%) nie sprecyzowano rozpoznania, utrzymując dotychczasowe. Stosując natomiast kryteria ARA z 1961 r., łączna liczba chorych z niesklasyfikowanym zapaleniem stawów wynosiła 25 chorych (32%). Niezależnie od zastosowanych kryteriów klasyfikacyjnych RZS, liczba chorych, u których nie można sprecyzować rozpoznania jest bardzo wysoka. Niewątpliwie w tej grupie chorych znajdują się chorzy z wczesnym RZS o nietypowym przebiegu. Istnieje zatem konieczność opracowania nowych kryteriów klasyfikacyjnych dla wczesnej postaci choroby.

Dyskusja
Wczesne zapalenie stawów może mieć różny przebieg i obraz kliniczny. Chorzy z zapaleniem jednostawowym różnią się od chorych z zapaleniem kilkustawowym i wielostawowym pod względem wywiadu, początku choroby, obrazu klinicznego, obecności czynnika reumatoidalnego, występowania zmian destrukcyjnych w stawach oraz stopnia niepełnosprawności. U 50% chorych z zapaleniem jednostawowym nie udaje się ustalić rozpoznania, często w okresie jednego roku od wystąpienia objawów.
Zapalenie kilkustawowe w porównaniu z wielostawowym wykazuje również znaczne różnice w obrazie klinicznym. Należą do nich częstsze przebycie infekcji w ciągu 2 mies. przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby, częstsze zajęcie stawów kończyn dolnych (kolanowych i skokowych), rzadsze występowanie czynnika reumatoidalnego, mniejsza kliniczna aktywność choroby, słabsza tendencja do rozwoju zmian destrukcyjnych w stawach oraz mniejsze ograniczenie wydolności funkcjonalnej. Stosując kryteria klasyfikacyjne ACR z 1987 r., tylko 19% chorych z zapaleniem kilkustawowym spełnia kryteria dla RZS, natomiast u 65% chorych utrzymuje się rozpoznanie niesklasyfikowanego zapalenia stawów. Zgodnie z kryteriami ARA z 1961 r. rozpoznanie pewnego RZS można ustalić u 11% chorych z zapaleniem kilkustawowym, natomiast kryteria dla prawdopodobnego RZS spełniało 32% chorych. Około 40% chorych nadal pozostało niesklasyfikowanych.
W grupie chorych z zapaleniem wielostawowym 27% chorych zgłaszało pozytywne wywiady rodzinne w kierunku chorób reumatycznych (głównie RZS), 51% chorych aktualnie lub w przeszłości paliło papierosy, w obrazie klinicznym dominowało zapalenie stawów rąk (69% stawy nadgarstkowe, 63% stawy międzypaliczkowe bliższe), a u 85% chorych zapalenie stawów miało charakter zmian symetrycznych.
W grupie chorych z zapaleniem wielostawowym obserwowano największą częstość czynnika reumatoidalnego (51%), zmian destrukcyjnych w stawach (57%) oraz najsilniejsze upośledzenie wydolności funkcjonalnej, mimo stosunkowo krótkiego trwania choroby (średnio 9 mies.). Stosując kryteria klasyfikacyjne ACR z 1987 r. rozpoznanie RZS ustalono u 57% chorych, natomiast 43% chorych pozostało niesklasyfikowanych. Zgodnie z kryteriami ARA z 1961 r. pewne RZS rozpoznano u 49% chorych, natomiast kryteria dla prawdopodobnego RZS spełniało 33% chorych. U 18% chorych utrzymano rozpoznanie niesklasyfikowanego zapalenia stawów.
Wyniki przedstawionych badań są poparciem bardzo silnych tendencji, dotyczących konieczności opracowania nowych kryteriów klasyfikacyjnych RZS dla bardzo wczesnej postaci choroby [9]. Wczesna diagnoza umożliwia wczesne zastosowanie agresywnej terapii, która może zatrzymać postęp destrukcji stawowej oraz zahamować progresywną tendencję rozwoju niepełnosprawności [10–13].
Obowiązujące kryteria klasyfikacyjne RZS (ACR z 1987 r.) zostały opracowane na bazie danych chorych z ustalonym rozpoznaniem, u których średni czas trwania choroby wynosił 7,7 roku. Kryteria te pomijają diagnostykę wczesnego RZS. Obecność czynnika reumatoidalnego (RF-IgM) może zwiększyć prawdopodobieństwo rozpoznania RZS, choć istnieją doniesienia, że zarówno chorzy z dodatnim, jak i z ujemnym czynnikiem reumatoidalnym mogą charakteryzować się symetrycznym zapaleniem stawów oraz obecnością nadżerek stawowych [14, 15].
Istotnym przełomem w diagnostyce i prognozowaniu wczesnego RZS było wprowadzenie testu na obecność przeciwciał przeciw cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP). Test anty-CCP wykazuje najwyższą specyficzność dla RZS (97%), choć czułość tego testu wynosi 64%. Kombinacja testów RF-IgM (+) i anty-CCP (+) może zwiększyć czułość (79%), nie zwiększa jednak specyficzności (81%).
Istotne znaczenie w diagnostyce wczesnego RZS ma wykazanie obecności przeciwciał anty-CCP u 38% chorych z ujemnym czynnikiem reumatoidalnym. Dodatni test anty-CCP koreluje z aktywnością choroby oraz wczesnym występowaniem nadżerek stawowych [16, 17]. Wprowadzenie testu anty-CCP do kryteriów klasyfikacyjnych RZS może znacznie zwiększyć ich specyficzność, a tym samym przyspieszyć rozpoznanie choroby.
Wczesne zapalenie stawów o charakterze wielostawowym, utrzymujące się ponad 3 mies., należy uznać za wczesne RZS, zwłaszcza jeśli obecny jest czynnik reumatoidalny lub inne autoprzeciwciała (np. anty-CCP). Taka postać wczesnego zapalenia stawów łączy się z wysokim ryzykiem szybkiej destrukcji stawów i postępującej niepełnosprawności. Konieczne jest zatem możliwie najwcześniejsze rozpoczęcie najskuteczniejszego leczenia [18].

Piśmiennictwo
1. Machold KP, Stamm TA, Eberl GJ, et al. Very recent onset arthritis- clinical, laboratory and radiological finding during the first year of disease. J Rheumatol 2002; 29: 2278-87.
2. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-24.
3. American Rheumatism Association 1958 revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1959; 2: 16-20.
4. Kellgren JH. Diagnostic criteria for population studies. Bull Rheum Dis 1962; 13: 291-2.
5. Kellgren JH, Jeffrey MR, Ball JF. The epidemiology of chronic rheumatism. Vol 1. FA Davis, Philadelphia 1963.
6. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002; 61: 290-7.
7. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease – modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACO study. Arthritis Rheum 2004; 50: 2072-81.
8. De Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YPM, Van Zeben D, et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BeSt trial. Ann Rheum Dis 2004; 63 (suppl 1): 58.
9. Aletaha D, Breedveld FC, Smolen JS. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 3333-36.
10. Nell V, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 906-14.
11. Pincus T, Yazici Y, Sokka T, et al. Methotrexate as the „anchor drug” for the treatment of early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (suppl. 31): S178-85.
12. Van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, et al. The effectiveness of early treatment with ”second-line” antirheumatic drugs. Ann Intern Med 1996; 124: 699-707.
13. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46: 347-57.
14. Visser H, Cessie S, Vos K, et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 357-65.
15. Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 55-72.
16. Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen M, et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1831-5.
17. Forslind K, Ahlmen M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004; 63: 1090-5.
18. Smolen JS, Aletaha D, Machold KP. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 163-77.