Introduction
Prostate cancer is one of the most commonly diagnosed malignancies in males, both in Poland and in other industrialised countries. According to the Polish National Cancer Register (Krajowy Rejestr Nowotworów) published in the year 2010, it accounted for 12.6% of newly diagnosed cancers and 7.5% deaths in Poland [1]. Cancer centres that treat this neoplasm use several treatment methods: surgery (radical prostatectomy, both open and laparoscopic), teleradiotherapy (external beam radiation therapy – EBRT) and brachytherapy (irradiation using a source of ionizing radiation placed into the tumour). Development of the EBRT technology, improvement of interstitial applications’ quality as well as growing clinical experience enable optimisation of radiotherapy performed in all prostate cancer clinical stages. The purpose of this paper is to present general principles of qualification for treatment and treatment conduct in prostate cancer patients to doctors not specializing in medical or radiation oncology. Radiotherapy with use of external beams
In the case of radiotherapy with external beams (teleradiotherapy; EBRT) the ionising radiation beam is generated outside the patient's body, usually in a machine called a linear accelerator. The principal mechanism of the effect of ionising radiation involves direct or indirect damage to the DNA chain of cancer cells. The cells whose genetic material was damaged lose their ability to divide and in consequence they undergo apoptotic death. Because of the presence of normal tissues within the irradiated volume, the dose of radiation necessary to cure a cancer cannot be administered as a single dose. In radiotherapy, differences in the division rate and ability to repair radiation damage between cancer cells and normal tissue cells are used. Therefore, the prescribed radiation dose is administered in the form of several to several tens of portions called fractions. Preparation of the treatment plan for a given patient involves definition of target volumes that should receive the prescribed dose and of critical organs, where the dose administered should be as low as possible. In the most popular method of prostate cancer radiotherapy – conformal three-dimensional EBRT – target volumes and critical organs are defined based on a computed tomography scan performed as the initial stage of treatment planning. External beam radiation therapy versus surgery
In the recent literature, there are no reliable data enabling comparison of different prostate cancer treatment methods. The consensus of the National Institute of Health of 1988, concluding that prostatectomy and EBRT are equivalent treatment methods with respect to long-term survival [4], is still valid. However, these methods differ with respect to the toxicity profile. The decision to use one of these methods is taken based not only on the known prognostic factors for prostate cancer (baseline prostate-specific antigen [PSA] level, clinical stage, level or histopathological differentiation according to the Gleason scale), but also on the patient’s preferences, his performance status, concomitant diseases and life expectancy. The results of two prospective randomised studies conducted in the 1970s and 1980s, comparing treatment efficacy between prostatectomy and EBRT, are available [5, 6]. In the study of Akakura et al. with a 10-year follow-up, slightly better rates of overall survival, prostate cancer-specific survival and biochemical or clinical recurrence-free survival (67.9% vs. 60.9%, 85.7% vs. 77.1%, 76.2% vs. 71.1%, 83.5% vs. 66.1%, respectively) were achieved in the prostatectomy group, as compared to the EBRT group. These differences were not statistically significant. However a statistically significant difference was found in favour of radiotherapy with respect to incontinence requiring more than 1 pad per day. In a study of Paulson et al., radical prostatectomy was associated with a statistically significant decrease of the biochemical recurrence rate, clinical recurrence rate and distant metastasis rate, as compared to EBRT. However, unequivocal conclusions for clinical practice cannot be drawn due to small sample sizes in analysed patient groups enrolled in particular studies, hormonal treatment of some patients, obsolete irradiation techniques and prescribing of total doses of ionising radiation that are currently considered inadequate. Recent non-randomised single- or multi-centre studies suggest similar efficacy of prostatectomy and radiotherapy in the treatment of prostate cancer. 2991 patients treated for prostate cancer clinical stage T1-T2 between 1990 and 1998 were enrolled in the most frequently quoted retrospective study conducted by researchers from the M.D. Andersen Cancer Center in Orlando. In this study, similar efficacy of radical prostatectomy, low dose rate (LDR) brachytherapy, EBRT with total doses of > 72 Gy and combined treatment (EBRT plus LDR brachytherapy) was shown. The proportion of patients who survived 5 years without biochemical recurrence was 81%, 83%, 81%, and 77%, respectively. Only in the group of patients irradiated to a total dose lower than 72 Gy were poorer treatment results found. Only 51% of patients survived 5 years without biochemical recurrence [7]. An important aspect when comparing radical treatment methods – radiotherapy and prostatectomy – is treatment-related potency disturbances. A meta-analysis by Robinson et al. (2002) points to a higher probability of erection preservation in patients treated with radiotherapy, as compared to the surgery group. This probability in the period of 1 year is 0.76 for brachytherapy, 0.55 for EBRT, 0.34 for “nerve-sparing” prostatectomy, and 0.25 for standard radical prostatectomy [8]. External beam radiation therapy techniques
Up to the 1990s, conventional radiotherapy was the technique most frequently used in the radiation treatment of prostate cancer patients. In this technique, prostate location was based on fluoroscopy images. Some defined anatomical reference points were used for correct beam targeting: pubic symphysis, femoral heads and rectum and bladder filled with a contrast agent. Additionally, standard size treatment fields were used – large enough to minimise the risk of geographical miss resulting from limitations of imaging techniques. This made it necessary to include large volumes of critical organs adjacent to the prostate (rectum, bladder), as well as of the small intestine, in the irradiated area. With this technique, a dose of 65-70 Gy to the prostate was achievable, which is nowadays considered inadequate. Additionally, it was related to a higher rate of radiation-induced complications within critical organs. Despite its significant drawbacks, the conventional technique enabled satisfactory treatment results to be achieved. The 10-year prostate cancer-specific survival reached the level of 90% for low-grade adenocarcinoma, 75% for intermediate grade adenocarcinoma and 50% for high-grade adenocarcinoma. The 5-year biochemical recurrence-free survival, evaluated in more recent studies when PSA level assessment was introduced into clinical practice, was 85% in patients with baseline PSA < 4 ng/ml, 55% in patients with baseline PSA 4-10 ng/ml, 45% in patients with baseline PSA 10-20 ng/ml and 15% in patients with baseline PSA > 20 ng/ml [9].
Introduction of computed tomography into the treatment planning, development of computer planning systems and advanced technical solutions in linear accelerators completely changed the face of contemporary teleradiotherapy. At present, three-dimensional conformal radiotherapy is the standard technique in the treatment of patients with prostate cancer. This technique involves a CT scan performed in the patient to define the area to be treated. Based on this examination the radiation oncologist defines the so-called target volumes that should receive the prescribed dose, and critical organs where the dose should be as low as possible. Most commonly, the clinical target volume (CTV) includes the prostate or the prostate with a part of seminal vesicles. A relevant margin is added to the above volume (usually 5 to 15 mm) that accounts for prostate mobility during irradiation and patient positioning inaccuracies during subsequent treatment fractions. The entire resulting planning target volume (PTV) should be covered by the prescribed isodose. The rectum, the bladder, the small intestine and the femoral heads are the most important critical organs with respect to radiotherapy of prostate cancer. The final radiotherapy treatment plan is prepared in a computer planning system based on definition of the CTV and PTV volumes, as well as of critical organs, in subsequent CT slices. Three-dimensional conformal radiotherapy enables, to a large extent, adjustment of the radiation dose distribution to the shape of the target volume with consideration of irradiated critical organs in the closest proximity. Owing to this technique, the volume of irradiated critical organs is limited by about 40-50% in comparison to the conventional technique [9]. A sample isodose distribution in a prepared radiotherapy plan and presentation of the patient’s therapeutic position during irradiation with a linear accelerator are presented in Figure 1.
Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) and other dynamic techniques are associated with change of parameters of the radiation beam during its emission. In the IMRT technique, during a single radiation fraction there is a continuous change of the shape of the irradiated field. This enables one to obtain practically any spatial dose distribution within the irradiated volume and thus better protection of critical organs. In comparison to three-dimensional conformal radiotherapy, IMRT also allows for administration of a higher radiation dose to the prostate with maintenance of tolerance doses for critical organs.
Despite the fact that more and more refined EBRT techniques are used that enable one to obtain any dose distribution in the irradiated area, there is still the problem of organ motion between subsequent treatment fractions and of inaccuracies in precisely reproducing patient position on the treatment couch. Image-guided radiation therapy (IGRT) is an advanced treatment technique that helps to minimise this problem. It involves various imaging studies in the patient lying on the therapeutic couch directly before each radiation fraction and it is gradually becoming a standard in the treatment of prostate cancer patients. IGRT techniques include ultrasound-guidance systems, organ location with X-ray imaging of markers implanted into the prostate, radiolocation of special transponders implanted into the prostate, systems using location computed tomography, and use of markers placed on the patient’s skin and detected with infrared cameras [10]. Image-guided radiation therapy enables further protection of critical organs and further dose escalation in the treated organ. This method is frequently used with other radiotherapy techniques (IMRT, dynamic technologies).
During the last 10 years, use of fractionated stereotactic radiotherapy in the treatment of prostate cancer patients has attracted immense interest in radiotherapy circles. Stereotactic radiotherapy involves administration of several high fraction doses to the prostate region; thus the treatment time is shortened to several days. To avoid complications within critical organs, stereotactic radiotherapy is associated with the necessity of very precise patient immobilisation, use of image-guided radiotherapy techniques (usually gold markers implanted into the prostate) and a complicated algorithm that enable “following” of the tumour location by the radiation beam. Preliminary data analysing acute and late toxicity and biochemical recurrence-free survival in patients treated with this method are very encouraging [11, 12]. Contraindications to prostate cancer radiotherapy
Contraindications to prostate cancer radiotherapy include history of inflammatory diseases of the large bowel (e.g. Crohn’s disease, ulcerative colitis) and history of pelvic irradiation. Advanced patient’s age and concomitant diseases affecting the patient’s general condition may constitute relative contraindications and decisions about radiotherapy are then taken on a case-by-case basis. Interstitial brachytherapy using high dose rate sources
Brachytherapy is the second basic radiotherapy method, where the source of ionising radiation is placed in the tumour (or in the tumour bed) or in its direct neighbourhood. Various radioisotopes (e.g. Ir-192, J-125, Co-60, Cs-137, Ru-106 and others), prepared specially for medical needs, are currently in clinical use. One of the important advantages of brachytherapy is the conformal nature of this treatment which allows for irradiation of the treated organ to a high total dose with significant limitation of the dose absorbed by adjacent critical organs. Brachytherapy methods’ classification is based on various criteria: the way of application (interstitial, intracavitary, intraductal, superficial), time of source dwelling in the treated area (temporary, permanent) or dose rate of the source used (LDR – sources of low dose rate – 0.5-2 Gy/h; MDR – sources of medium dose rate – 2-12 Gy/h and HDR – sources of high dose rate – above 12 Gy/h). Advances in imaging and image reconstruction and thus in precise definition of target volumes (US, CT, MRI), introduction of the “stepping source” technique and afterloading into clinical practice as well as use of computer treatment planning and dose distribution optimization systems have all contributed to modernisation and popularisation of this field of oncology. Interstitial HDR brachytherapy is used in the treatment of prostate cancer both alone and in combination with EBRT [13]. Criteria of patient qualification for HDR brachytherapy alone or for combined radiotherapy differ in various protocols adopted by cancer centres. The recommendations of the American Brachytherapy Society (ABS) limit the use of HDR brachytherapy alone to low stage cases with favourable prognostic factors (clinical stage T1-2a, PSA level up to 10 mg/ml, Gleason score not higher than 6) [14]. The technique of the interstitial brachytherapy procedure is based on ultrasound imaging (transrectal ultrasound, TRUS) of the prostate. The application is usually conducted under subarachnoid anaesthesia, in the operating theatre setting. Imaging of the organ is integrated with a real time computer treatment planning system and allows for precise planning of both the number and location of interstitial guiding needles introduced transperineally, that constitute channels for source pass or, as in the LDR technique, a channel for introduction of permanent implants [13-16]. Particular stages of guiding needle implantation and irradiation and presentation of a final treatment plan are shown in Figures 2, 3 and 4. Low dose rate interstitial brachytherapy – permanent implants
Seeds containing J-125 are currently the most popular radioactive sources used for permanent applications. It is a and radiation emitter with a clinically and biologically favourable half-life. The following patients are qualified for interstitial treatment with low dose rate sources: early stage prostate cancer without unfavourable risk factors of local recurrence of the disease and distant metastasis – clinical stage T1a, T1b, T1c, T2a N0M0, Gleason score up to 6, PSA level 10 ng/ml. Prostate volume determined in TRUS examination should not exceed 50 ml. Contraindications to prostate irradiation with the above method, besides clinical factors, is location of part of the organ behind the pubic symphysis, which prevents appropriate application of guiding needles with the sources; status post the TURP procedure with a wedge resection of periurethral parts of the prostate; life expectancy less than 5 years; patient refusal to undergo the suggested treatment; other serious concomitant disease precluding anaesthesia or appropriate patient positioning in the therapeutic position, with abduction and flexion of the lower limbs at the hip joints; and a history of pelvic radiotherapy [9]. Technically, the procedure of implantation of seeds with radioactive sources is similar to the HDR technique. The most common procedure-related complications are haematuria and acute urinary retention resulting from prostate swelling and requiring urinary catheter insertion. In the analysed groups of patients, the rate of these complications does not exceed 10% [17]. Acute and late radiation-induced reactions are presented in Table 1. Combined radical radiotherapy
Clinical observations suggest that local failure is the main cause of radiotherapy failure in the treatment of prostate cancer [18-20]. This resulted in introduction of treatment protocols escalating the total dose of ionising radiation into clinical practice. One method of local dose escalation is combination of EBRT and interstitial brachytherapy. The results of studies on total dose escalation by combining EBRT and HDR brachytherapy have shown that such combination has an effect on increase of the local cure rate, prolongation of the time to biochemical recurrence and overall survival [21-23]. IRPCa patients (with intermediate risk of local recurrence) and HRPCa patients (with high risk of local recurrence) (>T2a; PSA > 10 ng/ml; histopathological grade above 6 according to the Gleason scoring system) have particular benefit from this treatment method [24, 25].
In 2005, the European Brachytherapy Group (GEC/ESTRO) and the European Urology Society (EAU) developed common criteria of patients’ qualification for combined radiotherapy. According to these criteria, the candidates for combined radiotherapy are patients with local stage T1b-T3b, with any Gleason score, with baseline PSA above 50 ng/ml, and with no distant metastases. As contraindications, the following are listed: life expectancy lower than 5 years, involvement of the external sphincter of the bladder neck, and presence of cancer metastases in regional lymph nodes or of distant metastases. Additionally, as relative contraindications, the following are considered: prostate volume above 60 ml, history of partial transurethral prostate resection within 6 months before the treatment, the distance between the rectal wall and prostate capsule below 5 mm in TRUS, serious symptoms of infravesical obstruction, technically impossible implantation (pubic symphysis) or problems with patient positioning in a “gynaecological” position (e.g. coxarthrosis), and anaesthesiological contraindications. Radiation-induced complications
Radiation-induced complications resulting from reaction of tissues to the ionising radiation affect both the prostate itself and the neighbouring organs, first of all the rectum and the bladder. The most common clinical symptoms are the following: frequent urination, urgency, urinary incontinence, haematuria and pain, both urination-related and spontaneous. Their severity is related, among other things, to the total dose administered, use of increased fraction doses in the treatment regimen and large volume of the irradiated tissue block. Within the post-treatment follow-up both the so-called acute (during radiotherapy and up to three months after its completion) and late (above 90 days from radiotherapy completion) radiation-induced reactions are assessed. Their qualitative and quantitative severity is graded from 0 to 4. The symptoms of acute and late radiation-induced reactions within the urinary system by severity grade are presented in Table 1.
Current recommendations concerning the role of radiation therapy in treatment of subsequent risk groups of prostate cancer patients are summarized in Table 2. References
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Wydawnictwo Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie; Warszawa 2010.
2. Awan SB, Hussain M, Dini SA. Historical review of interstitial prostate brachytherapy Iran J Radiat Res 2008; 5: 153-68.
3. Ray GR, Cassady JR, Bagshow MA. Definitive radiation therapy of carcinoma of the prostate. A report on 15 years of experience. Radio-logy 1973; 106: 407-18.
4. Consensus statement: the Management of Clinically Localized Prostate Cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel [no authors listed]. NCI Monogr 1988; 7: 3-6.
5. Akakura K, Suzuki H, Ichikawa T, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy plus endocrine therapy versus external beam radiotherapy plus endocrine therapy for locally advanced prostate cancer: results at median follow-up of 102 months. Jpn J Clin Oncol 2006; 36: 789-93.
6. Paulson DF, Lin GH, Hinshaw W, Stephani S. Radical surgery versus radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1982; 128: 502-4.
7. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external beam radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 25-33.
8. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1063-8.
9. Nilsson S, Norlén BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004; 43: 316-81.
10. Miszczyk L, Leszczyński W, Szczepanik K, et al. Comparison of two image guided radiation therapy (IGRT) methods used for prostate cancer patients-CBCT and 2D-2D kV. Przegl Lek 2008; 65: 315-20.
11. King CR, Brooks JD, Gill H, Presti JC Jr. Long-term outcomes from a prospective trial of stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Feb 5.
12. Aznar MC, Petersen PM, Logadottir A, et al. Rational radiotherapy for prostate cancer in clinical practice. Radiother Oncol 2010; 97: 480-4.
13. Kanikowski M, Skowronek J, Milecki P, et al. Brachyterapia HDR raka gruczołu krokowego. Urol Pol 2007; 60: 5-11.
14. Kovacs G, Potter R, Loch T, et al. GEC/ESTRO-EAU recommendations on temporary brachytherapy using stepping sources for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2005; 74: 137-48.
15. Astrom I, Pedersen D, Mercke C i wsp. Long-term outcome of high dose rate brachytherapy of localized prostate cancer. Radiother Oncol 2005; 74: 157-61.
16. Hoskin P. High dose rate brachytherapy for prostate cancer. Cancer/Radiotherapie 2008; 12: 512-4.
17. Akimoto T, Katoh H, Noda S. Acute genitourinary toxicity after high dose rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: second analysis to determine the correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 472-8.
18. Bachand F, Martin AG, Beaulieu I, et al. An eight-year experience of HDR brachytherapy boost for localized prostate cancer: biopsy and PSA outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 679-84.
19. Carpenter TJ, Forsythe K, Kao J, et al. Outcomes for patients with extraprostatic prostate cancer treated with trimodality therapy, including brachytherapy, external beam radiotherapy, and hormone therapy. Brachytherapy 2011; 10: 261-8.
20. Chen Y-C, Chuang C-K, Hsieh M-L. High-dose-rate brachytherapy plus external beam radiotherapy for T1 to T3 prostate cancer: an experience in Taiwan. Urology 200; 70: 101-5.
21. Demanes DJ, Rodriguez RR, Schour L i wsp. High-Dose-Rate intensity-modulated brachytherapy with external beam radiotherapy for prostate cancer: California Endocurietherapy’s 10-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1306-16.
22. Deutsch I, Zalefsky MJ, Zhang Z, et al. Comparison of PSA relapse-free survival In patients treated with ultra-dose IMRT versus combination HDR brachytherapy and IMRT. Brachytherapy 2010; 9: 313-8.
23. Galalae RM, Martinez AA, Mate T, et al. Long-term outcome by risk factors using conformal high dose-rate brachytherapy (HDR-BT) boost with or without neoadjuvant androgen suppression for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1048-55.
24. Ghadjar P, Rentsch CA, Isaak B, et al. Urethral toxicity vs. Cancer control- Lessons to be learned from high-dose rate brachytherapy combined with intensity-modulated radiation therapy in intermedia and high-risk prostate cancer. Brachytherapy 2011; 10: 286-94.
25. Hoskin P. High dose rate brachytherapy boost treatment in radical radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 57: 285-8. Address for correspondence
Anna Kulik MD, PhD
Department of Brachytherapy
Centre of Oncology – Maria Skłodowska-Curie Memorial
Institute in Warsaw
Roentgena 5
02-781 Warsaw
e-mail: anak7@wp.pl
Wstęp
Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych u mężczyzn zarówno w Polsce, jak i w innych krajach uprzemysłowionych. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów opublikowanych w 2010 r. stanowił on w Polsce 12,6% nowych rozpoznań nowotworów złośliwych oraz odpowiadał za 7,5% zgonów [1]. W ośrodkach onkologicznych na całym świecie zajmujących się leczeniem tego nowotworu stosowanych jest kilka podstawowych metod: chirurgia (radykalna prostatektomia, zarówno klasyczna, jak i laparoskopowa), teleradioterapia (napromienianie z użyciem wiązek zewnętrznych) oraz brachyterapia (napromienianie z użyciem źródła promieniowania jonizującego umieszczonego w guzie). Rozwój możliwości technicznych teleradioterapii, poprawa jakości aplikacji śródtkankowych, a także coraz większe doświadczenie kliniczne stwarzają możliwość optymalizacji radioterapii przeprowadzanej we wszystkich stopniach zaawansowania klinicznego raka stercza. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie lekarzom innych specjalności niż onkologia i radioterapia onkologiczna ogólnych zasad kwalifikacji i postępowania terapeutycznego z chorymi na raka gruczołu krokowego. Napromienianie z użyciem wiązek zewnętrznych
W przypadku radioterapii z użyciem wiązek zewnętrznych (teleradiote- rapia, external beam radiation therapy – EBRT) wiązka promieniowania jonizującego jest generowana poza ciałem pacjenta, zazwyczaj w aparacie nazywanym przyspieszaczem liniowym. Główny mechanizm działania promieniowania jonizującego polega na pośrednim lub bezpośrednim uszkadzaniu łańcucha DNA komórek nowotworowych. Komórki, których materiał genetyczny został uszkodzony, tracą zdolność do podziału i w konsekwencji obumierają na drodze apoptozy. Ze względu na obecność tkanek prawidłowych w obszarze napromienianym dawka promieniowania niezbędna do wyleczenia nowotworu nie może być podana jednorazowo. W radioterapii wykorzystuje się różnice w szybkości podziału i zdolności do naprawy uszkodzeń popromiennych pomiędzy komórkami nowotworowymi a komórkami tkanek prawidłowych. W związku z tym dawka promieniowania podawana jest w kilku do kilkudziesięciu porcjach nazywanych frakcjami. Przygotowanie planu napromieniania pacjenta polega na określeniu obszarów tarczowych, w których należy podać zaplanowaną dawkę, oraz narządów krytycznych, gdzie podana dawka powinna być jak najmniejsza. W przypadku najbardziej popularnej metody radioterapii raka gruczołu krokowego – konformalnej teleradioterapii trójwymiarowej – obszary tarczowe i narządy krytyczne są definiowane na podstawie tomografii komputerowej przeprowadzanej jako wstępny etap planowania leczenia. Teleradioterapia a leczenie chirurgiczne
We współczesnej literaturze nie ma wiarygodnych badań porównujących skuteczność różnych metod leczenia raka gruczołu krokowego. Nadal aktualne pozostaje ustalenie National Institute of Health z 1988 r., w którym stwierdzono, że prostatektomia i radioterapia wiązkami zewnętrznymi są równorzędnymi metodami leczenia pod względem wieloletnich przeżyć [4]. Metody te różnią się natomiast profilem toksyczności. Decyzja o zastosowaniu jednej z nich podejmowana jest nie tylko na podstawie znanych w raku stercza czynników prognostycznych (wyjściowe stężenie PSA, stopień zaawansowania klinicznego, stopień zróżnicowania histopatologicznego w skali Gleasona), lecz także po uwzględnieniu preferencji pacjenta, jego stanu ogólnego, schorzeń towarzyszących oraz spodziewanego czasu przeżycia. Dostępne są wyniki dwóch prospektywnych badań z randomizacją prowadzonych w latach 70. i 80. XX w. porównujących skuteczność prostatektomii z napromienianiem wiązkami zewnętrznymi (EBRT) [5, 6]. W badaniu Akakura i wsp. w obserwacji 10-letniej w grupie chorych poddanych prostatektomii w porównaniu z grupą napromienianą wiązkami zewnętrznymi uzyskano nieco lepsze wskaźniki przeżyć całkowitych, przeżyć swoistych dla raka stercza oraz przeżyć wolnych od wznowy biochemicznej lub klinicznej (odpowiednio 67,9% vs 60,9%, 85,7% vs 77,1%, 76,2% vs 71,1%, 83,5% vs 66,1%). Różnice te nie były znamienne statystycznie. Wykazano natomiast znamienną statystycznie różnicę w częstości występowania nietrzymania moczu wymagającego zastosowania więcej niż jednego podkładu dziennie na korzyść radioterapii. W badaniu Paulsona i wsp. radykalna prostatektomia wiązała się ze znamiennym statystycznie zmniejszeniem częstości wznów biochemicznych, wznów klinicznych oraz przerzutów odległych w porównaniu z teleradioterapią. Jednoznaczne wnioski z powyższych badań, mające praktyczne zastosowanie kliniczne, nie są oczywiste ze względu na małą liczebność analizowanych grup chorych włączonych do badań, zastosowanie u niektórych pacjentów leczenia hormonalnego, przestarzałe techniki napromieniania oraz zastosowanie dawek całkowitych promieniowania jonizującego obecnie uważanych za niewystarczające. Współczesne jednoośrodkowe lub wieloośrodkowe badania bez randomizacji wskazują na podobną skuteczność prostatektomii i radioterapii w leczeniu raka gruczołu krokowego. Do najczęściej cytowanego badania retrospektywnego, przeprowadzonego przez naukowców z M. D. Andersen Cancer Center w Orlando, włączono 2991 chorych leczonych w latach 1990–1998 z powodu raka stercza w stopniu zaawansowania klinicznego T1–T2. W badaniu tym wykazano podobną skuteczność radykalnej prostatektomii, brachyterapii LDR (low dose rate – niska moc dawki), napromieniania wiązkami zewnętrznymi w dawce całkowitej > 72 Gy oraz leczenia skojarzonego (EBRT z brachyterapią LDR). Odsetek chorych przeżywających 5 lat bez wznowy biochemicznej wynosił odpowiednio: 81%, 83%, 81% i 77%. Jedynie w grupie chorych napromienianych do dawki całkowitej mniejszej niż 72 Gy stwierdzono gorsze wyniki leczenia. Pięć lat bez wznowy biochemicznej przeżyło jedynie 51% chorych [7]. Ważnym aspektem porównania radykalnych metod leczenia – radioterapii i prostatektomii są zaburzenia potencji związane z leczeniem. Metaanaliza Robinsona i wsp. z 2002 r. wskazuje na wyższe prawdopodobieństwo zachowania erekcji u chorych leczonych napromienianiem w porównaniu z grupą leczoną chirurgicznie. Prawdopodobieństwo to w okresie roku wynosi dla brachyterapii 0,76, dla napromieniania od zewnątrz 0,55, dla prostatektomii typu nerve-sparing 0,34, dla standardowej radykalnej prostatektomii 0,25 [8]. Techniki teleradioterapii
Do lat 90. najczęściej używaną techniką w napromienianiu chorych na raka gruczołu krokowego była radioterapia konwencjonalna. W technice tej lokalizacji gruczołu krokowego dokonywano na podstawie obrazów fluoroskopowych. W celu prawidłowego skierowania wiązek promieniowania używano określonych punktów odniesienia anatomicznego: kości spojenia łonowego, głowy kości udowych oraz odbytnicy i pęcherza moczowego wypełnionego kontrastem. Stosowano ponadto standardowej wielkości pola napromieniania, na tyle duże, aby zminimalizować możliwość błędu geograficznego wynikającą z niedoskonałości technik obrazowania. Powodowało to konieczność objęcia w polu napromienianym dużych objętości sąsiadujących ze sterczem narządów krytycznych (odbytnicy, pęcherza moczowego), a także jelita cienkiego. Powyższa technika uniemożliwiała podanie na obszar stercza dawki 65–70 Gy, która obecnie jest uważana za niewystarczającą. Ponadto wiązała się z wyższym odsetkiem powikłań popromiennych ze strony narządów krytycznych. Pomimo znacznych niedoskonałości techniki konwencjonalnej pozwalała ona uzyskać zadowalające wyniki leczenia. Dziesięcioletnie przeżycia swoiste dla raka stercza kształtowały się na poziomie 90% dla raka gruczołowego wysoko zróżnicowanego, 75% dla raka gruczołowego średnio zróżnicowanego i 50% dla raka gruczołowego nisko zróżnicowanego. Pięcioletnie przeżycia bez wznowy biochemicznej, oceniane w nowszych badaniach, gdy do praktyki klinicznej wprowadzono oznaczenia stężenia antygenu swoistego dla prostaty (prostate specific antigen – PSA), wynosiły 85% dla chorych z wyjściowym PSA < 4 ng/ml, 55% dla chorych z wyjściowym PSA 4–10 ng/ml, 45% dla chorych z wyjściowym PSA 10–20 ng/ml i 15% dla chorych z wyjściowym PSA > 20 ng/ml [9].
Wprowadzenie tomografii komputerowej do planowania leczenia, rozwój komputerowych systemów planowania oraz nowoczesne rozwiązania techniczne w przyspieszaczach liniowych zmieniły całkowicie oblicze współczesnej teleradioterapii. Trójwymiarowa radioterapia konformalna jest obecnie standardową techniką w leczeniu chorych na raka gruczołu krokowego. Technika ta związana jest z wykonaniem u chorego tomografii komputerowej w celu zaplanowania obszaru leczenia. Na podstawie tego badania lekarz radioterapeuta określa tzw. obszary tarczowe, w których należy podać zaplanowaną dawkę, oraz narządy krytyczne, w których dawka powinna być jak najmniejsza. Najczęściej klinicznym obszarem napromieniania (clinical target volume – CTV) jest gruczoł krokowy lub gruczoł krokowy z częścią pęcherzyków nasiennych. Do powyższego obszaru dodawany jest odpowiedni margines (zazwyczaj od 5 do 15 mm) uwzględniający ruchomość stercza w trakcie napromieniania oraz niedokładności odtwarzania ułożenia chorego podczas kolejnych frakcji leczenia. Powstały w ten sposób zaplanowany obszar napromieniania (planning target volume – PTV) powinien być w całości objęty przepisaną dawką. Najważniejszymi narządami krytycznymi w radioterapii chorych na raka gruczołu krokowego są odbytnica, pęcherz moczowy, jelito cienkie i głowy kości udowych. Na podstawie określenia w kolejnych przekrojach tomograficznych objętości CTV i PTV, a także narządów krytycznych, w komputerowym systemie planowania przygotowywany jest ostateczny plan napromieniania. Trójwymiarowa radioterapia konformalna umożliwia w dużym zakresie dostosowanie rozkładu dawki promieniowania do kształtu obszaru tarczowego z uwzględnieniem w najbliższym sąsiedztwie narządów krytycznych. Dzięki tej technice objętość napromienianych narządów krytycznych jest ograniczana o ok. 40–50% w porównaniu z techniką konwencjonalną [9]. Przykładowy obraz rozkładu izodoz w przygotowanym planie napromieniania oraz prezentację pozycji terapeutycznej pacjenta podczas napromieniania przy użyciu przyspieszacza liniowego przedstawiono na rycinie 1.
Radioterapia z modulacją intensywności wiązki (intensity modulated radiation therapy – IMRT) oraz inne techniki dynamiczne są związane ze zmiennością parametrów wiązki promieniowania w trakcie trwania jej emisji. W technice IMRT, w trakcie trwania pojedynczej frakcji napromieniania, kształt napromienianego pola stale się zmienia. Pozwala to na uzyskanie praktycznie dowolnego przestrzennego rozkładu dawki w obszarze napromienianym, a co za tym idzie – lepszej ochrony narządów krytycznych. Radioterapia z modulacją intensywności wiązki umożliwia również podanie wyższej dawki promieniowania jonizującego w obszarze stercza, przy zachowaniu dawek tolerancji dla narządów krytycznych, niż w przypadku trójwymiarowej radioterapii konformalnej. Pomimo stosowania coraz bardziej wyrafinowanych technik teleradioterapii umożliwiających uzyskanie dowolnego rozkładu dawki w napromienianym obszarze, problemem pozostaje nadal ruchomość narządów pomiędzy kolejnymi frakcjami oraz niedokładności w precyzyjnym odtwarzaniu ułożenia pacjenta na aparacie terapeutycznym. Radioterapia sterowana obrazem (image-guided radiation therapy – IGRT) jest nowoczesną techniką leczenia pozwalającą na zminimalizowanie tego problemu. Polega ona na przeprowadzaniu różnych badań obrazowych u pacjenta leżącego na aparacie terapeutycznym bezpośrednio przed każdą frakcją napromieniania i powoli staje się standardem w leczeniu chorych na raka stercza. Do technik IGRT zaliczamy m.in. systemy oparte na obrazach ultrasonograficznych, lokalizacji narządu za pomocą obrazów rentgenowskich znaczników wszczepionych w gruczoł krokowy, radiolokację specjalnych transponderów wszczepionych w obręb stercza, systemy wykorzystujące lokalizacyjną tomografię komputerową oraz użycie znaczników umieszczanych na skórze pacjenta i wykrywanych za pomocą kamer na podczerwień [10]. Radioterapia sterowana obrazem umożliwia jeszcze lepszą ochronę narządów krytycznych i dalszą eskalację dawki w obrębie narządu napromienianego. Metoda ta stosowana jest często w połączeniu z innymi technikami napromieniania (IMRT, techniki dynamiczne). W ciągu ostatnich 10 lat olbrzymim zainteresowaniem w środowisku radioterapeutów cieszy się zastosowanie frakcjonowanej radioterapii stereotaktycznej w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Radioterapia stereotaktyczna polega na podaniu kilku wysokich dawek frakcyjnych na obszar gruczołu krokowego, w związku z czym całkowity czas leczenia skraca się do kilku dni. W celu uniknięcia powikłań ze strony narządów krytycznych radioterapia stereotaktyczna wiąże się z koniecznością bardzo precyzyjnego unieruchomienia pacjenta, zastosowania technik radioterapii sterowanej obrazem (zazwyczaj znaczników złota wszczepionych w obręb stercza) oraz skomplikowanego algorytmu umożliwiającego „śledzenie” położenia guza przez wiązkę promieniowania. Wstępne dane analizujące toksyczność wczesną, późną oraz przeżycia bez wznowy biochemicznej chorych leczonych tą metodą są bardzo zachęcające [11, 12]. Przeciwwskazania do leczenia napromienianiem
Przeciwwskazaniami do radioterapii raka stercza jest obecność zapalnych chorób jelita grubego w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, collitis ulcerosa) oraz przebyte napromienianie na obszar miednicy. Zaawansowany wiek chorych oraz choroby towarzyszące wpływające na stan ogólny mogą stanowić przeciwwskazanie względne i decyzje o podjęciu radioterapii podejmowane są w takich przypadkach indywidualnie. Brachyterapia śródtkankowa wykorzystująca źródła o wysokiej aktywności
Brachyterapia jest drugim podstawowym działem radioterapii, gdzie źródło promieniowania jonizującego umieszczane jest w guzie nowotworowym (ewentualnie w loży po usuniętej zmianie) lub też w jego bezpośrednim sąsiedztwie. Obecnie w użyciu klinicznym znajdują się różne radioizotopy, przygotowywane specjalnie na potrzeby medyczne (np. Ir-192, J-125, Co-60, Cs-137, Ru-106 i inne). Wśród zalet brachyterapii jedną z ważniejszych jest konformalny sposób leczenia, dający możliwość napromieniania leczonego narządu wysoką dawką całkowitą przy znacznym ograniczeniu dawki pochłoniętej przez sąsiadujące narządy krytyczne. Podziały brachyterapii przebiegają wg różnych kryteriów: sposób stosowania (śródtkankowa, dojamowa, wewnątrzprzewodowa, powierzchniowa), czas pozostawania źródła w leczonym obszarze (czasowa, stała – permanentna) czy też moc dawki stosowanego źródła [low dose rate (LDR) – źródła o niskiej mocy dawki 0,5–2 Gy/h; medium dose rate (MDR) – pośredniej mocy dawki 2–12 Gy/h i high dose rate (HDR) – moc dawki powyżej 12 Gy/h]. Postęp w zakresie obrazowania i rekonstrukcji, a tym samym precyzyjnego definiowania obszarów tarczowych (USG, CT, MR), wprowadzenie do praktyki klinicznej techniki tzw. źródła kroczącego czy ładowania następczego oraz zastosowania komputerowych systemów planowania leczenia i optymalizacji rozkładów dawki przyczyniły się do unowocześnienia i popularyzacji tej dziedziny onkologii. Brachyterapia śródtkankowa HDR w leczeniu raka gruczołu krokowego jest stosowana zarówno jako metoda samodzielna, jak i w skojarzeniu z teleradioterapią [13]. Kryteria kwalifikacji chorych do samodzielnej brachyterapii HDR lub do napromieniania skojarzonego różnią się w protokołach przyjętych przez ośrodki onkologiczne. Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Brachyterapii (American Brachytherapy Society – ABS) ograniczają wyłączną brachyterapię HDR do przypadków o niskim stopniu zaawansowania i korzystnych czynnikach rokowniczych (stopień zaawansowania klinicznego T1-2a, stężenie PSA < 10 mg/ml, zróżnicowanie histopatologiczne utkania nowotworu do 6 w skali Gleasona) [14]. Technika zabiegu brachyterapii śródtkankowej opiera się na obrazowaniu ultrasonograficznym [przezodbytnicze badanie ultrasonograficzne stercza (transrectal ultrasonography – TRUS)]. Aplikację przeprowadza się najczęściej w znieczuleniu podpajęczynówkowym w warunkach bloku operacyjnego. Obrazowanie narządu jest zintegrowane z komputerowym systemem planowania leczenia w czasie rzeczywistym i pozwala na precyzyjne zaplanowanie zarówno liczby, jak i lokalizacji prowadnic śródtkankowych wprowadzanych przezkroczowo, stanowiących kanał przesuwu źródła promieniotwórczego lub, jak w technice LDR, kanał wprowadzania implantów stałych [13–16]. Poszczególne etapy implantacji prowadnic, napromieniania i prezentacji przygotowanego planu napromieniania przedstawiono na rycinach 2.–4. Brachyterapia śródtkankowa z wykorzystaniem źródła o niskiej mocy dawki – implanty stałe
Obecnie najpopularniejszymi źródłami promieniotwórczymi stosowanymi do aplikacji stałych są ziarna zawierające J-125. Są one emiterami promieniowania i o czasie połowicznego rozpadu korzystnym klinicznie i radiobiologicznie. Do leczenia śródtkankowego z wykorzystaniem źródeł o niskiej mocy dawki kwalifikowani są chorzy na niezaawansowanego raka gruczołu krokowego bez niekorzystnych czynników ryzyka nawrotu miejscowego choroby i wystąpienia przerzutów odległych: stopień zaawansowania klinicznego T1a, T1b, T1c, T2a N0M0, zróżnicowanie histopatologiczne utkania nowotworu w skali Gleasona do 6, stwierdzane stężenie PSA do 10 ng/ml. Objętość stercza oceniana w badaniu TRUS nie powinna przekraczać 50 ml. Przeciwwskazaniami do napromieniania stercza powyższą metodą poza czynnikami klinicznymi jest położenie części narządu za spojeniem łonowym, co uniemożliwia prawidłowe aplikowanie prowadnic ze źródłami, stan po zabiegu przezcewkowej elektroresekcji prostaty (transurethral resection of the prostate – TURP) z klinowym usunięciem części okołocewkowych gruczołu krokowego, przewidywany czas przeżycia poniżej 5 lat, brak zgody chorego na proponowany sposób leczenia, inne poważne choroby towarzyszące uniemożliwiające znieczulenie lub prawidłowe ułożenie chorego w pozycji terapeutycznej z odwiedzeniem i zgięciem kończyn dolnych w stawach biodrowych oraz radioterapia na obszar miednicy małej w wywiadzie [9]. Technicznie zabieg implantacji ziaren zawierających źródła promieniotwórcze jest zbliżony do techniki HDR. Najczęstszymi powikłaniami związanymi z zabiegiem są krwiomocz i ostre zatrzymanie moczu wynikające z obrzęku gruczołu krokowego, wymagające założenia cewnika do pęcherza moczowego. W analizowanych grupach chorych powikłania te nie przekraczają 10% [17]. Wczesne i późne odczyny popromienne przedstawiono w tabeli 1. Skojarzone napromienianie radykalne
Obserwacje kliniczne wskazują, że główną przyczyną niepowodzeń radioterapii raka gruczołu krokowego jest niewyleczenie miejscowe [18–20]. Spowodowało to wprowadzanie do praktyki klinicznej protokołów leczenia eskalujących dawkę całkowitą promieniowania jonizującego. Jedną z metod miejscowego podwyższenia dawki jest skojarzenie teleradioterapii i brachyterapii śródtkankowej. Wyniki badań nad eskalacją dawki całkowitej przez skojarzenie teleradioterapii i brachyterapii HDR wykazały, że wpływa ona na: wzrost prawdopodobieństwa wyleczenia miejscowego, wydłużenie czasu do wznowy biochemicznej oraz długość przeżycia całkowitego [21–23]. Szczególną korzyść z tej formy leczenia odnoszą chorzy z grupy IRCa (o pośrednim stopniu ryzyka wznowy miejscowej) oraz HRPCa (o wysokim stopniu ryzyka nawrotu miejscowego): stopień zaawansowania klinicznego > T2a; stężenie PSA > 10 ng/ml; zróżnicowanie histopatologiczne utkania nowotworu powyżej 6 w skali Gleasona [24, 25].
Europejska Grupa do Spraw Brachyterapii (GEC/ESTRO) i Europejskie Towarzystwo Urologii (EAU) opracowały w 2005 r. wspólne kryteria kwalifikacji chorych do radioterapii skojarzonej. Zgodnie z tymi kryteriami do skojarzonej radykalnej radioterapii kwalifikujemy chorych w stopniu zaawansowania miejscowego T1b–T3b, w każdym stopniu złośliwości histopatologicznej w skali Gleasona, przy stwierdzeniu wyjściowego stężenia PSA większego niż 50 ng/ml, bez obecności przerzutów odległych. Jako przeciwwskazania wymieniane są: spodziewany czas przeżycia poniżej 5 lat, naciekanie zwieracza zewnętrznego szyi pęcherza moczowego, obecność przerzutów nowotworowych w regionalnych węzłach chłonnych lub przerzutów odległych. Ponadto jako przeciwwskazania względne brane są pod uwagę: objętość gruczołu krokowego powyżej 60 ml, przebyty w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem zabieg przezcewkowej resekcji części stercza, odległość między ścianą odbytnicy a torebką stercza w badaniu TRUS poniżej 5 mm, nasilone objawy przeszkody podpęcherzowej, brak technicznych możliwości przeprowadzenia implantacji (spojenie łonowe) lub problemy w ułożeniu chorego w pozycji ginekologicznej (np. przy chorobie zwyrodnieniowej stawów biodrowych), a także przeciwwskazania anestezjologiczne. Powikłania po radioterapii
Powikłania po radioterapii wynikające z reakcji tkanek na promieniowanie jonizujące dotyczą zarówno samego gruczołu krokowego, jak i narządów sąsiadujących, przede wszystkim odbytnicy i pęcherza moczowego. Najczęstszymi objawami klinicznymi są: częstomocz, parcia naglące, nietrzymanie moczu, krwiomocz i dolegliwości bólowe zarówno podczas mikcji, jak i samoistne. Ich nasilenie związane jest m.in. z podaną dawką całkowitą, zastosowaniem w schemacie leczenia podwyższonych dawek frakcyjnych oraz dużą objętością bloku tkanek napromienianych. W obserwacjach po leczeniu oceniane są tzw. wczesne (w trakcie trwania radioterapii i do 3 miesięcy po jej zakończeniu) i późne (powyżej 90 dni od zakończenia napromieniania) odczyny popromienne. Jakościowa i ilościowa ich ocena opisywana jest w stopniach od 0 do IV. Objawy wczesnych i późnych odczynów popromiennych dotyczących układu moczowego w kolejnych stopniach nasilenia przedstawiono w tabeli 1. W tabeli 2. podsumowano zalecenia dotyczące zastosowania radioterapii u chorych na raka gruczołu krokowego z różnych grup ryzyka nawrotu miejscowego.
Piśmiennictwo
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Wydawnictwo Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie; Warszawa 2010.
2. Awan SB, Hussain M, Dini SA. Historical review of interstitial prostate brachytherapy. Iran J Radiat Res 2008; 5: 153-68.
3. Ray GR, Cassady JR, Bagshow MA. Definitive radiation therapy of carcinoma of the prostate. A report on 15 years of experience. Radio-logy 1973; 106: 407-18.
4. Consensus statement: the Management of Clinically Localized Prostate Cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel [no authors listed]. NCI Monogr 1988; 7: 3-6.
5. Akakura K, Suzuki H, Ichikawa T, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy plus endocrine therapy versus external beam radiotherapy plus endocrine therapy for locally advanced prostate cancer: results at median follow-up of 102 months. Jpn J Clin Oncol 2006; 36: 789-93.
6. Paulson DF, Lin GH, Hinshaw W, Stephani S. Radical surgery versus radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1982; 128: 502-4.
7. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external beam radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 25-33.
8. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1063-8.
9. Nilsson S, Norlén BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004; 43: 316-81.
10. Miszczyk L, Leszczyński W, Szczepanik K, et al. Comparison of two image guided radiation therapy (IGRT) methods used for prostate cancer patients – CBCT and 2D-2D kV. Przegl Lek 2008; 65: 315-20.
11. King CR, Brooks JD, Gill H, Presti JC Jr. Long-term outcomes from a prospective trial of stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Feb 5.
12. Aznar MC, Petersen PM, Logadottir A, et al. Rational radiotherapy for prostate cancer in clinical practice. Radiother Oncol 2010; 97: 480-4.
13. Kanikowski M, Skowronek J, Milecki P, et al. Brachyterapia HDR raka gruczołu krokowego. Urol Pol 2007; 60: 5-11.
14. Kovacs G, Potter R, Loch T, et al. GEC/ESTRO-EAU recommendations on temporary brachytherapy using stepping sources for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2005; 74: 137-48.
15. Astrom I, Pedersen D, Mercke C, et al. Long-term outcome of high dose rate brachytherapy of localized prostate cancer. Radiother Oncol 2005; 74: 157-61.
16. Hoskin P. High dose rate brachytherapy for prostate cancer. Cancer/Radiotherapie 2008; 12: 512-4.
17. Akimoto T, Katoh H, Noda S. Acute genitourinary toxicity after high dose rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: second analysis to determine the correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 472-8.
18. Bachand F, Martin AG, Beaulieu I, et al. An eight-year experience of HDR brachytherapy boost for localized prostate cancer: biopsy and PSA outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 679-84.
19. Carpenter TJ, Forsythe K, Kao J, et al. Outcomes for patients with extraprostatic prostate cancer treated with trimodality therapy, including brachytherapy, external beam radiotherapy, and hormone therapy. Brachytherapy 2011; 10: 261-8.
20. Chen Y-C, Chuang C-K, Hsieh M-L, et al. High-dose-rate brachytherapy plus external beam radiotherapy for T1 to T3 prostate cancer: an experience in Taiwan. Urology 2007; 70: 101-5.
21. Demanes DJ, Rodriguez RR, Schour L, et al. High-Dose-Rate intensity-modulated brachytherapy with external beam radiotherapy for prostate cancer: California Endocurietherapy’s 10-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1306-16.
22. Deutsch I, Zalefsky MJ, Zhang Z, et al. Comparison of PSA relapse-free survival In patients treated with ultra-dose IMRT versus combination HDR brachytherapy and IMRT. Brachytherapy 2010; 9: 313-8.
23. Galalae RM, Martinez AA, Mate T, et al. Long-term outcome by risk factors using conformal high dose-rate brachytherapy (HDR-BT) boost with or without neoadjuvant androgen suppression for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1048-55.
24. Ghadjar P, Rentsch CA, Isaak B, et al. Urethral toxicity vs. Cancer control- Lessons to be learned from high-dose rate brachytherapy combined with intensity-modulated radiation therapy in intermedia and high-risk prostate cancer. Brachytherapy 2011; 10: 286-94.
25. Hoskin P. High dose rate brachytherapy boost treatment in radical radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 57: 285-8. Adres do korespondencji
Anna Kulik
Zakład Brachyterapii
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa
e-mail: anak7@wp.pl
