Premature ovarian failure

Przedwczesne wygasanie czynności jajników (premature ovarian failure – POF) jest definiowane jako zanik czynności jajników przed 40. rokiem życia kobiety.

Epidemiologia, objawy

Ocenia się, że POF występuje z częstością populacyjną ok. 1%: dotyczy 1/100 kobiet przed 40. rokiem życia, a w grupie kobiet młodszych jest rzadsze i występuje u 1/1000 kobiet przed 30. rokiem życia. Cechą charakterystyczną POF są zwiększone stężenia gonadotropin (FSH, LH) oraz małe stężenia estradiolu. Klinicznie POF manifestuje się brakiem miesiączki – najczęściej wtórnym (u 10% kobiet jest to amenorrhoea primaria), zmniejszoną płodnością, przy rozwiniętych (zazwyczaj) trzeciorzędowych cechach płciowych [1].

Etiopatogeneza

Przyczyną wystąpienia POF jest utrata lub dysfunkcja pęcherzyków jajnikowych. U podstaw tego stanu mogą leżeć różnorakie czynniki, a wśród nich wymienia się m.in.:

• niedobory enzymatyczne – desmolazy cholesterolu, 17α-hydroksylazy, czy 17, 20-desmolazy,

• choroby autoimmunizacyjne – w tym niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą Hashimoto, pierwotną autoimmunologiczną niedoczynność kory nadnerczy (chorobę Addisona), toczeń rumieniowaty trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzycę,

• galaktozemię – podczas której dochodzi do toksycznego uszkodzenia pęcherzyków jajnikowych przez galaktozę i jej metabolity,

• czynniki jatrogenne – chemioterapię (szczególnie toksyczne są cyklofosfamidy) i radioterapię,

• infekcje wirusowe – np. epidemiczne zapalenie ślinianek połączone z zapaleniem przydatków,

• choroby gorączkowe – np. dur brzuszny, malarię, ospę,

• dużą grupę czynników genetycznych, w tym brak jednego z chromosomów X (np. zespół Turnera, mozai­cyzm), mutacje genu Xq 26-27, występowanie rodzinne (m.in. zespół łamliwego chromosomu X),

• podłoże idiopatyczne (prawdopodobnie duży odsetek to nierozpoznane mutacje punktowe na chromosomie X lub – rzadziej – na chromosomach autosomalnych) – jest to najczęstsza przyczyna POF.

Uważa się, że możliwą przyczyną POF mogą być również zaburzenia na poziomie podwzgórza, dotyczące produkowanych tu (brain-derived neutrophic factors – BDNF), będących endogennym oscylatorem i pierwotnym biologicznym zegarem u ssaków. Zaobserwowano, że po menopauzie stężenie BDNF zmniejsza się w trakcie dnia, znamiennie pomiędzy 20.00 a 24.00. Natomiast u kobiet z POF stężenie BDNF jest zmniejszone w stosunku do kobiet płodnych będących w fazie folikularnej. Stężenie BDNF ulega zmniejszeniu także w trakcie dnia w fazie folikularnej, czego nie obserwuje się w grupie kobiet z POF. Powyższe zmiany centralnego zegara mogą być więc zaangażowane w patogenezę POF [2].

Czynniki ryzyka przedwczesnego wygasania czynności jajników

Stwierdzono, że wśród szeregu mierzonych niezależnych zmiennych, takich jak wiek, menopauza, glikemia, stężenie peroksydazy tarczycowej (thyroid peroxidase – TPO), stężenie tyreotropiny (thyroid-stimulating hormone – TSH), wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), palenie tytoniu, choroba tarczycy o etiopatologii autoimmunologicznej (autoimmune thyroid disease – AITD), leczenie AITD – trzy z nich, a mianowicie wiek, glikemia i palenie tytoniu to znamienne statystycznie niezależne czynniki ryzyka związane z występowaniem POF [3].

Ogólna charakterystyka przedwczesnego wygasania czynności jajników

W retrospektywnym badaniu dotyczącym 400 kobiet z POF stwierdzono, że najczęściej występuje postać idiopatyczna (48,4% przypadków), następnie jatrogenna (34,9% przypadków), a zaburzenia genetyczne stanowią (zaledwie) 2,4% POF. Średni wiek, w jakim diagnozowano POF, to 31,4 roku, przy zaburzeniach genetycznych był on znacząco niższy i wynosił 22,9 roku. Pomiar gęstości mineralnej kości wykazał, że 29% kobiet ma osteo­penię, a 55% osteoporozę. Znacznie zwiększone ryzyko niskiego wskaźnika gęstości mineralnej kości (bone mineral density – BMD) dotyczyło przede wszystkim pacjentek z idiopatycznym lub genetycznym POF. Tylko 5% kobiet z POF stosowało doustną antykoncepcję (oral contraception – OC), zdecydowana większość zaś – bo aż 88% – hormonalną terapię zastępczą (hormone replacement therapy – HRT). Podczas 5-letniej obserwacji wyraźna była tendencja dotycząca przechodzenia z OC i doustnej HRT na przezskórną HRT i tibolon [4].

W innym badaniu retrospektywnym dotyczącym POF, do którego włączono 106 osób (w latach 1992–2010), po wykluczeniu pacjentek po usunięciu jajników i leczeniu onkologicznym, stwierdzono występowanie nadciśnienia tętniczego u 8,5% kobiet, dyslipidemii u 14,5% i hiperprolaktynemii u 8,5%. Przedwczesne wygasanie czynności jajników występowało rodzinnie u 17,9% kobiet, schorzenia tarczycy u 13,2%, oophoritis u 1,89%, a nieprawidłowy kariotyp u 6,60%. Gęstość mineralna kości była obniżona w 40,57% przypadków, z czego w 32,07% były to kobiety z osteopenią, a tylko u 8,49% stwierdzono osteoporozę. Hormonoterapię stosowało 79,24% kobiet, przede wszystkim HRT (63,21%) lub antykoncepcję (16,04%). Ocena ww. grupy doprowadziła do wniosku, że diagnoza POF wymaga kompleksowego postępowania (w tym oznaczenia kariotypu i badania łamliwego chromosomu X), a spadek BMD w młodym wieku to podstawa do włączenia odpowiedniej hormonoterapii [5].

Diagnostyka hormonalna przedwczesnego wygasania czynności jajników

W diagnostyce hormonalnej POF coraz więcej uwagi poświęca się roli, jaką może odegrać hormon anty-Müllerowski (anti-müllerian hormone – AMH). Hormon ten jest produkowany przez komórki ziarniste pęcherzyków preantralnych i uważany za najwcześniejszy marker spadku rezerwy jajnikowej. W badaniu dużej grupy kobiet poniżej 40. roku życia, gdzie oceniano profil hormonalny kobiet (grupa z POF – 58 kobiet; grupa kontrolna – 325 kobiet), stwierdzono w grupie z POF znamiennie mniejsze stężenia AMH w porównaniu z grupą kontrol-

ną, wynoszące odpowiednio 0,38 ng/ml i 2,19 ng/ml (p < 0,001). Przy stężeniu AMH o wartości < 1,0 ng/ml prawidłowa diagnoza POF była stawiana (aż) u 96,5% kobiet. Oceniono, że liczba pęcherzyków antralnych (antral follicle count – AFC), ocena stężenia estradiolu (E2) oraz inhibiny B mają ograniczone znaczenie w diagnostyce POF. Hormon anty-Müllerowski okazał się lepszym predyktorem POF niż FSH, cechując się mniejszą zmiennością między cyklami i w ich trakcie [6].

Ponieważ folikularną aktywność jajników w powtarzanych seryjnie badaniach hormonalnych obserwuje się nawet u 86% pacjentek z pierwotnym POF, poddano ocenie profil hormonalny kobiet z idiopatyczną (czyli najczęstszą) postacią POF. Aktywność folikularną jajników zbadano w grupie kobiet z samoistnym POF (amenorrhea > 1 roku, prawidłowy kariotyp). O aktywności folikularnej jajników świadczyło surowicze stężenie

E2 > 184 pmol/l, a owulację rozpoznawano przy stężeniu progesteronu > 10 nmol/l. Stężenie E2 > 184 pmol/l odnotowano u 2/18 pacjentek (11,1%) (95% CI: 1,4–34,7%). Choć stężenia FSH miały tendencję spadkową, to utrzymywały się powyżej poziomu 40 IU/l. U żadnej z kobiet nie odnotowano stężenia progesteronu > 10 nmol/l, powrotu miesiączek lub ciąży [7].

Diagnostyka ultrasonograficzna przedwczesnego wygasania czynności jajników

Nie do przecenienia u kobiet z POF jest także ultra­sonograficzna ocena narządów płciowych. W retrospektywnym chińskim badaniu (grupę badaną stanowiło 39 kobiet z idiopatycznym POF) w trakcie rocznej obserwacji dokonywano pomiaru średniej objętości macicy, objętości jajników oraz liczby AFC, które były znacząco mniejsze w grupie POF w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie POF aktywność folikularną stwierdzono u 79,5% kobiet, cechy owulacji zaobserwowano u 12 pacjentek – 30,7%, a spontaniczna ciąża wystąpiła w 2 przypadkach – 5,1%. U pacjentek z zaburzeniami miesiączkowania o typie polymenorrhea i oligomenorrhea odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia POF. Stwierdzono, że ocena objętości macicy, jajników i AFC za pomocą ultrasonografii przezpochwowej może pomóc we wczesnym wykryciu POF [8].

Genetyka a przedwczesne wygasanie czynności jajników

Coraz więcej uwagi poświęca się poszukiwaniu zaburzeń genetycznych powiązanych z występowaniem POF. W najnowszych doniesieniach dotyczących powyższej tematyki zajmowano się m.in.:

• zależnością pomiędzy polimorfizmem genu kodującego inhibinę α (INHα) a występowaniem POF; analizie poddano następujące polimorfizmy: 124A/G, 16C/T, 679G/A, 769G/A (52 kobiety z POF oraz 55 kobiet z grupy kontrolnej); stwierdzono, że u kobiet z POF polimorfizmy 679G/A, 769G/A nie występują, a częstość występowania allela G w 124A/G oraz allela C w 16C/T była znacząco niższa – polimorfizmy 124A/G i 16C/T genu INHα mogą być więc genetycznymi markerami występowania POF [9];

• oznaczaniem polimorfizmów (typu SNPs) dla genu receptora estrogenowego – ESR1 (ER-α): Pvull oraz Xbal; stwierdzono, że ww. polimorfizmy ESR1 nie są powiązane z występowaniem POF [10];

• oznaczaniem białka odpowiedzialnego za rekombinację w czasie mejozy (DMC1) odgrywającego kluczową rolę w homologicznych podziałach mejotycznych; polimorfizm DMC1-M200V jest odpowiedzialny za zaburzoną funkcję białka DMC1, co prowadzi do niepłodności i może tłumaczyć występowanie POF, jednak polimorfizm DMC1-M200V rzadko występował w badanej populacji, co sugeruje brak związku z występowaniem tego zespołu [11];

• związkiem pomiędzy POF a układem zgodności tkankowej (human leucocyte antigen system – HLA); badaniu poddano grupę 83 japońskich kobiet z idiopatycznym POF (oligomenorrhea/amenorrhea, zwiększone stężenia gonadotropin, deficyt estrogenów poniżej 40. roku życia). Stwierdzono, że w przypadku specyficznego haplotypu HLA – A*24:02-C*03:03-B*35:01 ujawnia się zwiększona podatność na występowanie jawnego, izolowanego POF [12];

• związkiem POF z mutacjami genu VEGF (vascular endothelial growth factor). W prospektywnym badaniu typu case-control wzięło udział 255 kobiet: 135 kobiet z POF (FSH > 40 IU/l przed 40. rokiem życia) oraz 120 zdrowych kobiet (grupa kontrolna – co najmniej 1 żywe urodzenie, regularne cykle miesiączkowe, kariotyp 46, XX). Stwierdzono, że mutacje genu VEGF: 1154G>A, kombinacja genotypu –2578CA+AA/–1154GA+AA oraz haplotyp –2578A/–1154A, są znamiennie powiązane z występowaniem POF u kobiet [13];

• znaczeniem hybrydyzacji genomowej w diagnostyce przyczyn POF; grupę badaną stanowiło 30 kobiet z POF i brakiem odchyleń w konwencjonalnej analizie kariotypu; przy użyciu metody hybrydyzacji genomowej (high resolution array-CGH analysis) u 26,6% pacjentek z grupy badanej zidentyfikowano mikrodelecje na chromosomie 17q21.31-q21.32 (ok. 1,3 Mb); świadczy to o możliwości występowania krytycznych regionów odpowiedzialnych za pierwotną POF u kobiet z ww. mikrodelecją [14].

Osteoporoza a przedwczesne wygasanie czynności jajników

Związek pomiędzy niską masą kostną i osteoporozą a POF jest oczywisty. Przedwczesne wygasanie czynności jajników to najczęstsza przyczyna wtórnej osteoporozy (42%) u kobiet poniżej 40. roku życia. Do innych przyczyn osteoporozy w tej grupie należą: nadczynność tarczycy (19%), stosowanie steroidów (18%), nadczynność przytarczyc (10%) oraz – rzadsze przyczyny – leki przeciwpadaczkowe i choroby tkanki łącznej. Przedwczesne wygasanie czynności jajników wiąże się z wyższym ryzykiem złamań w stosunku do innych przyczyn wtórnej osteoporozy, stanowiąc przyczynę 56% wszystkich złamań w tej grupie [15].

Przedwczesne wygasanie czynności jajników a poliendokrynopatie

Najnowsze doniesienia potwierdzają niekorzystny wpływ choroby Addisona (AD) na ryzyko rozwoju POF. Przedwczesne wygasanie czynności jajników stwierdzono u 52 z 258 kobiet chorujących na AD, co stanowi (aż) 20,2%. Szczegółowo wyglądało to tak, że w przypadku zespołu autoimmunologicznej poliendokrynopatii 1 (APS-1) POF zdiagnozowano u 40,8% kobiet, dla APS-4 odsetek ten wyniósł 33,3%, dla APS-2 – 16,0%. Ciekawe, że POF nie rozpoznano u żadnej kobiety z izolowaną postacią AD. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że AD jest chorobą często powiązaną z POF, a autoprzeciwciała steroidogenne to predykcyjny marker POF u pacjentek z AD [16].

Przedwczesne wygasanie czynności jajników a cukrzyca

Cukrzyca typu 1 (diabetes mellitus type 1 – DM1) niekorzystnie wpływa na czynność jajników. W badaniu oceniającym funkcje jajników u kobiet z DM1 (n = 66) poniżej 45. roku życia stwierdzono, że (w porównaniu z kobietami z grupy kontrolnej, bez DM1) mają one znamiennie mniejsze stężenia AMH i inhibiny B, a odsetek kobiet z menopauzalnym stężeniem AMH jest kilkakrotnie wyższy (tab. I).

Stężenia FSH i E2 były podobne w obydwu grupach. W grupie DM1 zaobserwowano wcześniejszą redukcję stężenia AMH niż w grupie kontrolnej. Świadczy to o szybszym spadku rezerwy jajnikowej u kobiet z DM1 [17].

Psychosocjalne aspekty przedwczesnego wygasania czynności jajników

Powyższa tematyka jest najczęściej pomijana w kontekście POF. W badaniu typu cross-sectional do 220 kobiet z POF wysłano 4 rodzaje kwestionariuszy:

• Rosenberg’s Self Esteem Questionnaire,

• SF 36 Health Survey (quality of life),

• Sexual Personal Experiences Questionnaire,

• Young Menopause Assessment questionnaire.

Większość kobiet stwierdziła, że otrzymuje niedostateczną informację na temat swojego schorzenia – 53% nie znało przyczyny swojego stanu zdrowia, 30% otrzymało diagnozę w ciągu 6 miesięcy, a 22% w ciągu 3 lat od wystąpienia dolegliwości. U kobiet z POF niepokój budzą przede wszystkim: płodność, stan kośćca oraz ich dobrostan emocjonalny. Zmniejszone libido i suchość pochwy to główne odległe skutki POF odczuwane przez 79% kobiet [18].

Następstwa przedwczesnego wygasania czynności jajników

Następstwa POF to przede wszystkim skutki przewlekłego hipoestrogenizmu u kobiet. Zalicza się do nich:

• objawy zespołu klimakterycznego,

• zmiany miażdżycowe w układzie krążenia,

• zespół metaboliczny,

• nadciśnienie tętnicze,

• hipercholesterolemię i hipertrójglicerydemię,

• cukrzycę typu 2,

• osteopenię i osteoporozę,

• zmiany skórne,

• zanikowe zmiany w układzie moczowo-płciowym (infekcje, suchość pochwy, zaburzenia mikcji),

• zmniejszoną płodność (rzadko dochodzi do powrotu prawidłowej funkcji jajników, choć istnieje cień szansy na ciążę w przyszłości; opcją jest transfer zapłodnionej komórki jajowej od dawczyni).

U kobiet z POF wskaźnik śmiertelności jest prawie dwukrotnie większy niż w populacji z wydolnymi jajnikami. Przedwczesne wygasanie czynności jajników to nie przedwczesna menopauza, a u młodych kobiet z tym zaburzeniem spontaniczne ciąże występują z częstością 5–10% [19].

Podsumowanie

Choć niezbyt częste, niezdiagnozowane i/lub nieleczone POF daje poważne, negatywne skutki zdrowotne. Wymaga to jak najszybszego włączenia substytucji hormonalnej (HRT, OC). O wyborze typu terapii, dawki i rodzaju hormonu będzie decydował stan zdrowotny danej kobiety (np. występowanie przeciwwskazań do DTA) oraz jej indywidualne potrzeby (schorzenia towarzyszące, ewentualna chęć zajścia w ciążę). Stosując hormonoterapię u kobiet z POF, zawsze należy pamiętać, że jest to terapia długoterminowa, z koniecznością (nawet wielokrotnych) modyfikacji na przestrzeni lat.

Piśmiennictwo

1. Cordts EB, Christofolini DM, Dos Santos AA, et al. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet 2011; 283: 635-43.

2. Bucci F, Russo N, Russo M, et al. Brain derived neutrotrophic factor (BDNF) daily variation in women with premature ovarian failure database. Climacteric 2011; 14: 95.

3. Carpintero PO, Litterio G, Fusaro D, et al. Independent risk factors associated to premature ovarian failure. Climacteric 2011; 14: 116.

4. Maclaran K, Bellone C, Horner E, et al. Updated findings from the West London premature ovarian failure database. Climacteric 2011; 14: 96-7.

5. Guinot M, Alcoverro L, Perello J, et al. Review of premature ovarian failure database. Climacteric 2011; 14: 96.

6. Sahmay S, Atakul N, Aydogan B, et al. Anti-mullerian hormone levels as markers of premature ovarian failure. Climacteric 2011; 14: 182.

7. Goswami D, Arif A, Saxena A, Batra S. Idiopathic primary ovarian insufficiency: a study of serial hormonal profiles to assess ovarian follicular activity. Hum Reprod 2011; 26: 2218-25.

8. Qin CR, Chen SL, Chen X, et al. [Clinical features of women with idiopathic premature ovarian failure]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2011; 31: 886-9.

9. Kim JG, Hoon K, Sungwook C, et al. Relationship between inhibins alpha gene polymorphisms and premature ovarian failure in Korean women. Climacteric 2011; 14: 145.

10. Al-Azzawi F, et al. Lack of association between estrogen receptor alpha gene polymorphisms and premature ovarian failure in Serbian women. Climacteric 2011; 14: 102-3.

11. Al-Azzawi F, Jin L, Dalgleish S, et al. Genetic investigation of the DMC1-M200V polymorphism in Serbian women with premature ovarian failure. Climacteric 2011; 14: 103.

12. Ayabe T, Ishizuka B, Maruyama T, et al. Association of Primary Ovarian Insufficiency with a Specific Human Leukocyte Antigen Haplotype (A*24:02-C*03:03-B*35:01) in Japanese Women. Sex Dev 2011; 5: 235-40.

13. Jeon YJ, Choi Y, Shim SH, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in Korean patients with premature ovarian failure. Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 159: 138-42.

14. Liao C, Fu F, Yang X, et al. Analysis of Chinese women with primary ovarian insufficiency by high resolution array-comparative genomic hybridization. Chin Med J (Engl) 2011; 124: 1739-42.

15. Fica S, Roman AC, Barbu C, et al. Premature ovarian failure and the prevalence of osteoporosis and osteoporotic fractures. Climacteric 2011; 14: 131-2.

16. Reato G Morlin L, Chen S, et al. Premature ovarian failure in patients with autoimmune Addison's disease: clinical, genetic, and immunological evaluation. 2011; J Clin Endocrinol Metab 96: E1255-61.

17. Soto N, Iñiguez G, López P, et al. Anti-Mullerian hormone and inhibin B levels as markers of premature ovarian aging and transition to menopause in type 1 diabetes mellitus. Hum Reprod 2009; 24: 2838-44.

18. Singer D, Mann E, Hunter MS, et al. The silent grief: psychosocial aspects of premature ovarian failure. Climacteric 2011; 14: 428-37.

19. Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 989-1006.