Psoriasis and osteoporosis

Badania ostatnich lat dostarczyły wielu przekonujących dowodów na związek między gospodarką mineralną kości a hormonami, czego klinicznym przejawem może być chociażby znaczny ubytek masy kostnej związany z menopauzą [1]. Związek ten potwierdzają również badania molekularne, które wykazały zaangażowanie receptorów estrogenowych w metabolizmie kości.

Coraz więcej dowodów wskazuje, że rodzina ERRs (estrogen related receptors) współoddziałuje z receptorami estrogenowymi (estrogen receptors – ERs) w różnych typach komórek poprzez konkurencję o miejsca DNA i koaktywatory. W obecności wspólnych koaktywatorów ERs oraz ERRs rozpoznają na promotorze docelowego genu te same miejsca wiążące. W ten sposób osteopontyna, glikoproteina biorąca udział w remodelingu kości, ma promotor, kontrolowany przez ERα, ERRα lub ERRγ [2].

Osteoporoza (gr. osteon – kość, gr. poros – dziura, otwór) jest układową chorobą szkieletu charakteryzującą się małą masą kości i zmianami w architekturze tkanki kostnej, co prowadzi do zwiększonej podatności na złamania [1, 3]. Rozwój osteoporozy jest podstępny. Choroba ta właściwie nie daje objawów, zwykle pierwszym symptomem, który sugeruje osteoporozę, jest złamanie, które powstaje przy niewielkim nawet urazie, a niekiedy bez istotnego czynnika zewnętrznego [1, 3].

Pod względem klinicznym wyróżnia się osteoporozę miejscową i uogólnioną. Osteoporoza miejscowa ma charakter wtórny i jest zwykle spowodowana stanem zapalnym (reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenia stawów) czy długotrwałym unieruchomieniem. Osteoporoza uogólniona dzieli się natomiast na pierwotną i wtórną. Najczęstszą postacią jest osteoporoza pierwotna, która stanowi 80% wszystkich przypadków i może być idiopatyczna lub inwolucyjna. Z kolei inwolucyjna dzieli się na pomenopauzalną (80%) oraz starczą (20%). Wtórna osteoporoza jest następstwem chorób lub stosowanych leków [3]. Szacuje się, że ryzyko wystąpienia złamania kości w przebiegu osteoporozy może wystąpić u 30–40% kobiet po 50. roku życia [4].

W czasie rozwoju osobniczego kości rosną do 16.–18. roku życia, osiągając masę szczytową w wieku ok. 30–39 lat. W następnym okresie życia przewagę zyskują czynniki powodujące ubytek masy kostnej. Na czas i stopień destrukcji tkanki kostnej ma wpływ wiele czynników, w tym predyspozycje genetyczne, wiek, płeć żeńska, wątła budowa ciała, zaburzenia hormonalne, czynniki dietetyczne oraz styl życia. Osteoporoza może się również pojawić w przebiegu wielu chorób lub na skutek stosowania licznych leków [1].

W wyniku starzenia tkanka kostna u kobiet maleje o 40–50%, natomiast u mężczyzn o ok. 30%. Wyjściowa masa szczytowa kości męskiej jest o 30–50% większa, oczywiste jest więc, że kobiety są znacznie bardziej narażone na osteoporozę i jej konsekwencje, tj. złamania [1, 3].

Okres przekwitania jest niezwykle istotny w rozwoju osteoporozy. Im wcześniej kobieta przestaje miesiączkować – czy to z przyczyn fizjologicznych, czy w następstwie zabiegu chirurgicznego – tym wcześniej dochodzi do zmniejszenia stężenia estrogenów i rozwoju osteoporozy pomenopauzalnej. W początkowym okresie po menopauzie utrata masy kostnej może dochodzić nawet do 3–5% na rok [5].

Istotną rolę w procesie zrzeszotnienia kości odgrywa gospodarka wapniowa. Wapń jako podstawowy składnik kości musi być dostarczany w odpowiedniej ilości i jednocześnie muszą prawidłowo funkcjonować mechanizmy regulujące jego wchłanianie. Dobowe zapotrzebowanie wapnia u kobiet po menopauzie jest różnie oceniane przez autorów i waha się w przedziale od 1200 mg do 1500 mg [1, 6]. W przypadku niedoborów tego pierwiastka parathormon uzupełnia niedobory poprzez resorpcję kości. Do właściwego wchłaniania wapnia konieczna jest m.in. witamina D, produkowana w skórze pod wpływem promieni słonecznych. Zdolność jej wytwarzania spada u kobiet w okresie menopauzy [1, 3].

Innym ważnym elementem prowadzącym do rozwoju osteoporozy jest zmniejszony wysiłek fizyczny. Wykazano, że siedzący tryb życia lub długotrwałe unieruchomienie powodują demineralizację i osłabienie kości [1, 5].

Kolejnym czynnikiem „wspomagającym” rozwój osteoporozy jest palenie tytoniu i picie alkoholu. Obydwa te czynniki wpływają niekorzystnie na metabolizm witaminy D, dodatkowo alkohol wykazuje działanie toksyczne na osteoblasty [1, 5]

Wreszcie niebagatelne znaczenie ma wiele chorób i leków. Do najistotniejszych należą: nadczynność przytarczyc, kory nadnerczy i tarczycy, akromegalia, cukrzyca typu 1, a także endometrioza czy niewydolność gonad zarówno pierwotna, jak i wtórna. Do zmniejszenia gęstości mineralnej kości prowadzą również choroby przewodu pokarmowego przebiegające z zaburzeniami trawienia lub wchłaniania pokarmów oraz choroby nerek, przewlekłe choroby układu oddechowego, zaburzenia hematologiczne oraz choroby reumatyczne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa czy łuszczycowe zapalenie stawów [1].

Osteoporoza a łuszczyca

W ostatnim okresie pojawiło się zainteresowanie wpływem łuszczycy na rozwój osteoporozy. Wykazano, że podobne mediatory zaangażowane w patogenezę łuszczycy mogą również prowadzić do rozwoju osteoporozy. Jedną z kluczowych i najlepiej poznanych cytokin biorącą udział w powstawaniu zmian łuszczycowych jest czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α). Zwiększone stężenie tej cytokiny obserwowano w licznych badaniach u chorych z aktywną łuszczycą [7]. Wykazano również dodatnią korelację między stężeniem TNF-α w surowicy a wskaźnikiem PASI (psoriasis area severity index) [7]. Zwrócono uwagę, że TNF-α może pobudzać rozwój osteoklastów, przez co nasila resorpcję kości [8–10]. Co więcej, u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono, że zastosowanie inhibitorów TNF-α spowodowało zmniejszenie wytwarzania osteoklastów [10]. Innym czynnikiem pobudzającym resorpcję kości jest interleukina 6 (IL-6) [8]. Zwiększone stężenie tej cytokiny obserwowano w surowicy pacjentów z łuszczycą w czasie aktywnej choroby [11], jak również w obrębie blaszek łuszczycowych [12]. Biorąc pod uwagę te dane, zasugerowano, że ze względu na zwiększone stężenia IL-6 i TNF-α występujące u chorych z łuszczycą pacjenci ci są bardziej predysponowani do rozwoju osteoporozy niż osoby zdrowe [8, 9].

Co ciekawe, zwiększone stężenia TNF-α oraz IL-6 stwierdzono również w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie [8]. Z kolei zastosowanie raloksyfenu będącego selektywnym modulatorem receptora estrogenowego u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną spowodowało zmniejszenie ekspresji IL-6 oraz TNF-α [8, 13].

Innym czynnikiem, który sugeruje możliwy związek łuszczycy i osteoporozy, jest osteopontyna. Ta wielofunkcyjna glikofosfoproteina wytwarzana jest przez wiele komórek, w tym m.in. osteoblasty, osteoklasty, limfocyty T i B, komórki NK (natural killers), makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki śródbłonka naczyń czy komórki nabłonkowe [14, 15]. Zaproponowano, aby zwiększone stężenie osteopontyny w osoczu uznać za biomarker pozwalający na wczesne rozpoznanie osteoporozy u kobiet po menopauzie [16]. Wykazano również, że zmniejszeniu stężenia osteopontyny u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną towarzyszyło zwiększenie gęstości mineralnej kości [16]. Warto zaznaczyć, że zwiększone stężenie osteopontyny stwierdzono również w osoczu chorych z łuszczycą [14]. Co więcej, u tych chorych zwiększone stężenie osteopontyny korelowało z wystąpieniem nadciśnienia tętniczego. W badaniu tym stwierdzono również zwiększone stężenie osteopontyny u chorych z łuszczycą i cukrzycą typu 2 lub zespołem metabolicznym, choć nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z osobami zdrowymi [14]. Autorzy badania sugerują, że zwiększone stężenie osteopontyny jest niekorzystnym czynnikiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w przebiegu łuszczycy.

Czułym i specyficznym markerem obrotu kostnego jest niekolagenowe białko macierzy kostnej – osteokalcyna [17]. Znacznie zwiększone stężenie osteokalcyny stwierdzono w surowicy pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną w porównaniu z osobami zdrowymi [17]. Uważa się, że w przebiegu osteoporozy u kobiet niedobór wapnia powoduje zmniejszone tworzenie kryształów hydroksyapatytu, co prowadzi dalej do zmniejszenia mineralizacji kości. Przez to wolna osteokalcyna może być wykryta we krwi obwodowej [17]. Warto zaznaczyć, że zwiększone stężenie osteokalcyny stwierdzono również u chorych z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów [18].

Część autorów sugeruje, że terapia przeciwłuszczycowa może mieć wpływ na przebieg osteoporozy. Osmancevic i wsp. [19] wykazali, że zastosowanie naświetlań UVB 311 nm lub szeroko zakresowego UVB u pacjentek z łuszczycą, które przeszły menopauzę, spowodowało zwiększenie stężenia w surowicy metabolitu witaminy D kalcydiolu z 36,8 ±17 ng/ml przed leczeniem do 59,6 ±18,7 ng/ml. Badanie to wskazuje, że fototerapia metodą UVB prowadzi nie tylko do poprawy stanu miejscowego skóry, lecz także wywiera korzystny efekt na kości [19]. W innym badaniu stwierdzono korzystny wpływ naświetlań metodą UVB na gęstość mineralną kości u pacjentek z łuszczycą w wieku pomenopauzalnym [20].

Podjęto również próby oceny gęstości mineralnej kości u pacjentów z łuszczycą. Uważa się, że u chorych z łuszczycą do czynników, które mogą negatywnie wpływać na kości, należą nadmierne spożycie alkoholu, palenie papierosów czy zmniejszenie aktywności fizycznej [21, 22]. W przypadku łuszczycowego zapalenia stawów dodatkowo sugeruje się udział steroidoterapii w powstawaniu zmian o charakterze osteoporozy [9]. Pedreira i wsp. [10] nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic w gęstości mineralnej kości w obrębie kręgów w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i proksymalnej części kości udowej u pacjentek w wieku pomenopauzalnym z łuszczycą lub łuszczycowym zapaleniem stawów w porównaniu z osobami zdrowymi. Podobne wyniki uzyskali Millard i wsp. [21]. Co ciekawe, badacze ci wykazali, że chorzy z łuszczycowym zapaleniem stawów mieli istotnie mniejszą gęstość mineralną kości w porównaniu z osobami z samą łuszczycą [21]. Z kolei Frediani i wsp. [23] u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów obserwowali zmniejszenie gęstości mineralnej kości przynajmniej w jednym z ocenianych punktów u 100% pacjentek w wieku pomenopauzalnym, 67% w wieku przedmenopauzalnym i u 80% mężczyzn [23]. Odmienne wyniki uzyskali Osmancevic i wsp. [20], którzy wykazali zwiększoną gęstość mineralną kości w obrębie bioder u pacjentek z łuszczycą w wieku powyżej 60 lat [19]. Szczególnie interesujące wydaje się badanie przeprowadzone przez Dreihera i wsp. [22], w którym wzięło udział 7936 osób z łuszczycą w wieku 51–90 lat i 14 835 zdrowych osób. Autorzy wykazali istotny statystycznie związek pomiędzy występowaniem łuszczycy i osteoporozy u mężczyzn, podczas gdy takiej zależności nie stwierdzono u kobiet [22]. Według badaczy różnica ta wynika z odmiennego mechanizmu powstawania osteoporozy w zależności od płci. U kobiet niedobór estrogenów i menopauza są silniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju osteoporozy niż łuszczyca, podczas gdy u mężczyzn do powstania osteoporozy częściej prowadzą choroby układowe. Według autorów w opisywanym badaniu zmiany kostne u mężczyzn powstały w przebiegu łuszczycy. Dlatego zasugerowano, aby chorych z łuszczycą monitorować pod kątem rozwoju osteoporozy [22].

Biorąc pod uwagę, że wyniki dotychczas przeprowadzonych badań dotyczących związku łuszczycy i osteoporozy nie są jednoznaczne, wydaje się celowe przeprowadzenie dalszych badań na większej liczbie chorych, co pozwoli ocenić, czy łuszczyca jedynie modyfikuje przebieg osteoporozy, czy też obie te choroby są ze sobą powiązane.

Piśmiennictwo

1. Tłustochowicz W, Korkosz M. W: Szczeklik A (red.). Choroby wewnętrzne. Tom II. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 1743-8.

2. Krahn-Bertil E, Bolzinger MA, Andre V, et al. Expression of estrogen-related receptor gamma (ERRgamma) in human skin. Eur J Dermatol 2008; 18: 427-32.

3. Synenkyy O, Synenka M, Chopyak V, Lishchuk-Yakymovych K. Osteoporoza w praktyce lekarza reumatologa. Reumatologia 2009; 47: 360-3.

4. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmö. Osteoporos Int 2000; 11: 669-74.

5. Suzin J, Szubert M, Kowalczyk K. Osteoporoza – częsty problem kobiety po menopauzie. Prz Menopauz 2009; 13: 320-3.

6. Andryskowski G. Suplementacja wapnia po menopauzie. Prz Menopauz 2006; 10: 329-32.

7. Pietrzak AT, Zalewska A, Chodorowska G, et al. Cytokines and anticytokines in psoriasis. Clin Chim Acta 2008; 394: 7-21.

8. Kastelan D, Kastelan M, Massari LP, et al. Possible association of psoriasis and reduced bone mineral density due to increased TNF-alpha and IL-6 concentrations. Med Hypotheses 2006; 67: 1403-5.

9. Attia EA, Khafagy A, Abdel-Raheem S, et al. Assessment of osteoporosis in psoriasis with and without arthritis: correlation with disease severity. Int J Dermatol 2011; 50: 30-5.

10. Pedreira PG, Pinheiro MM, Szejnfeld VL. Bone mineral density and body composition in postmenopausal women with psoriasis and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2011; 13: R16.

11. Coimbra S, Oliveira H, Reis F, et al. Circulating adipokine levels in Portuguese patients with psoriasis vulgaris according to body mass index, severity and therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 1386-94.

12. Goodman WA, Levine AD, Massai JV, et al. IL-6 signaling in psoriasis prevents immune suppression by regulatory T cells. J Immun 2009; 183: 3170-6.

13. Gianni W, Ricci A, Gazzaniga P, et al. Raloxifene modulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha synthesis in vivo: results from a pilot clinical study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6097-9.

14. Chen YJ, Shen JL, Wu CY, et al. Elevated plasma osteopontin level is associated with occurrence of psoriasis and is an unfavorable cardiovascular risk factor in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 225-30.

15. Witkiewicz W, Czyżewska-Buczyńska A, Bałasz S, Gnus JJ. Rola osteopontyny w chorobach sercowo-naczyniowych. Pol Merkur Lekarski 2010; 29: 79-83.

16. Chiang TI, Chang IC, Lee HS, et al. Osteopontin regulates anabolic effect in human menopausal osteoporosis with intermittent parathyroid hormone treatment. Osteoporos Int 2011; 22: 577-85.

17. Jagtap VR, Ganu JV, Nagane NS. BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women. Indian J Clin Biochem 2011; 26: 70-3.

18. Franck H, Ittel T. Serum osteocalcin levels in patients with psoriatic arthritis: an extended report. Rheumatol Int 2000; 19: 161-4.

19. Osmancevic A, Landin-Wilhelmsen K, Larkö O, et al. UVB therapy increases 25(OH) vitamin D syntheses in postmenopausal women with psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007; 23: 172-8.

20. Osmancevic A, Landin-Wilhelmsen K, Larkö O, et al. Risk factors for osteoporosis and bone status in postmenopausal women with psoriasis treated with UVB therapy. Acta Derm Venereol 2008; 88: 240-6.

21. Millard TP, Antoniades L, Evans AV, et al. Bone mineral density of patients with chronic plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 446-8.

22. Dreiher J, Weitzman D, Cohen AD. Psoriasis and osteoporosis: a sex-specific association? J Invest Dermatol 2009; 129: 1643-9.

23. Frediani B, Allegri A, Falsetti P, et al. Bone mineral density in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 138-43.