Pyoderma gangrenosum, diagnostic and therapeutic difficulties – two cases imitating breast cancer

Wprowadzenie

Mimo że piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum – PG) została opisana w 1930 roku, do dzisiaj nie jest znany czynnik przyczynowy tego stosunkowo rzadkiego schorzenia [1]. Ze względu na częste korelacje z chorobami zapalnymi jelit, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zapaleniem drobnych naczyń w obrazie histopatologicznym uważa się, że PG ma podłoże immunologiczne [2, 3]. Ten pogląd potwierdza także dobra odpowiedź na stosowane w terapii glikokortykosteroidy (GKS), dapson lub cyklosporynę A (CsA) [4–7].
Jednak, jak podkreśla wielu autorów, nie ma złotego środka w leczeniu tej dermatozy.

Cel pracy

Przedstawienie dwóch przypadków pacjentek, u których po wykonanych zabiegach usunięcia guzków z powodu podejrzewanego raka piersi powstało niegojące się, bolesne owrzodzenie. Mimo początkowo stwierdzanych w obrazie histopatologicznym zmian mastopatycznych rozpoznanie zweryfikowano, wykonując kolejne biopsje, w których nie stwierdzono zmian nowotworowych. Celem niniejszej pracy jest analiza tych przypadków i ich leczenia.

Opis przypadków

Przypadek 1.

U 62-letniej kobiety bez istotnej przeszłości chorobowej, w lutym 2013 roku, po biopsji guzka piersi prawej, wystąpiło szybko rozwijające się, bolesne owrzodzenie z wałowatymi brzegami. W badaniu histopatologicznym wykluczono proces nowotworowy. W leczeniu owrzodzenia, które potraktowano jako powikłanie po biopsji diagnostycznej, zastosowano antybiotykoterapię ogólną z miernym skutkiem. Dwa miesiące po zabiegu w okolicy podbrzusza lewego z małej zmiany przypominającej czyraka powstało kolejne bolesne owrzodzenie. Jednocześnie pacjentka zaobserwowała na skórze obu podudzi wysiew pojedynczych, bolesnych, drobnych guzków z powierzchownym rozpadem (ryc. 1, 2). Podczas hospitalizacji w klinice autorów pobrano wycinki ze zmian na piersi i podudziach. Obraz histopatologiczny w obu wycinkach był podobny i nie wykluczał PG. W badaniu ultrasonograficznym (USG) piersi opisano utkanie tłuszczowo-gruczołowe, a obraz przemawiał za naciekiem zapalnym zlokalizowanym okołobrodawkowo. Wyniki badań dodatkowych, w tym morfologia krwi, enzymy wątrobowe, mocznik, kreatynina, stężenie glukozy, były prawidłowe. Początkowo w terapii zastosowano dapson w dawce 100 mg/dobę z prednizonem w dawce 40 mg/dobę i uzyskano znaczną poprawę stanu miejscowego. Terapię tę, w stopniowo zmniejszających się dawkach, stosowano przez 5 miesięcy – do uzyskania całkowitego wygojenia owrzodzeń. Dwa tygodnie po odstawieniu leków nastąpił nawrót choroby. W miejscu blizny w obrębie prawego sutka ponownie w czasie kilku dni powstało bolesne owrzodzenie. W trakcie kolejnej hospitalizacji włączono cyklosporynę A (CsA) w początkowej dawce 4 mg/kg m.c./dobę w połączeniu z prednizonem w dawce 40 mg/dobę. W leczeniu zewnętrznym zastosowano krem z azotanem srebra, a następnie krem zawierający GKS i antybiotyk. Po 14 dniach uzyskano całkowite wygojenie zmiany chorobowej. Leczenie CsA w malejącej dawce, do 150 mg/dobę, kontynuowano przez 4 miesiące, prednizon odstawiono po miesiącu terapii. Od 2 miesięcy nie stwierdzono czynnych zmian skórnych.

Przypadek 2.

Pacjentka 59-letnia bez istotnej przeszłości chorobowej została przyjęta do kliniki autorów w marcu 2009 roku z powodu dwóch niegojących się owrzodzeń o wymiarach 20 × 3 cm na bocznych stronach brzucha i rozległej blizny obejmującej 2/3 podbrzusza (ryc. 3.). Choroba rozpoczęła się w marcu 2001 roku, po histerektomii z powodu mięśniaków macicy. W 3. dniu po zabiegu z powodu niegojącej się rany włączono antybiotykoterapię ogólną, w 9. dniu chorą ponownie operowano z powodu niedrożności jelit. Po zabiegu w miejscu wcześniej niegojącej się rany powstało bolesne owrzodzenie z dnem pokrytym tkanką martwiczą. Od chwili zabiegu chora była wielokrotnie leczona w latach 2001–2005 na oddziałach chirurgicznych z powodu przewlekłego zakażenia w obrębie niegojącego się owrzodzenia i przepuklin jamy brzusznej. W listopadzie 2005 roku po raz pierwszy na oddziale dermatologicznym ustalono rozpoznanie PG i włączono do leczenia CsA w dawce 2 mg/kg m.c./dobę. Mimo ponad 13-miesięcznej terapii nie uzyskano wygojenia, a nawet na początku 2007 roku obserwowano gwałtowną progresję procesu chorobowego. Pacjentkę przyjęto na kolejny oddział dermatologiczny, do leczenia włączono metyloprednizolon (MP) w dawce 32 mg/dobę i odstawiono CsA. Uzyskano powolne, niecałkowite wygojenie owrzodzeń poprzez zastosowanie GKS w monoterapii przez ponad rok, stopniowo zmniejszając dawkę MP do 12 mg/dobę. W dniu przyjęcia na nasz oddział chora skarżyła się na znaczną bolesność owrzodzeń. W badaniach dodatkowych nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. W terapii początkowo utrzymano MP w dawce 12 mg/dobę i włączono CsA w dawce 4 mg/kg m.c./dobę, zewnętrznie zastosowano początkowo krem z azotanem srebra, a następnie krem zawierający GKS z antybiotykiem. Ze względu na stwierdzoną osteoporozę stopniowo odstawiano GKS, zastępując je dapsonem w dawce 100 mg/dobę. Po 6 miesiącach terapii CsA, zmniejszając jej dawkę do 2,5 mg/kg m.c./dobę, i dapsonem uzyskano całkowite wygojenie owrzodzeń. Kolejny raz chora zgłosiła się na oddział dermatologiczny w styczniu 2014 roku z powodu owalnego, bolesnego i niegojącego się owrzodzenia piersi lewej z zapalnie nacieczonym, wałowatym brzegiem, o wymiarach 7 × 15 cm (ryc. 4). Owrzodzenie to powstało w listopadzie 2013 roku, po usunięciu guzka w tej lokalizacji. Obraz histopatologiczny nie wykluczył rozpoznania PG (ryc. 5).
Na podstawie wywiadu, przeszłości chorobowej i wyników badań histopatologicznych rozpoznano PG. W terapii zastosowano w odstępach 7-dniowych 80 mg MP domięśniowo oraz CsA w dawce 3 mg/kg m.c./dobę, uzyskując w 4. dobie ustąpienie dolegliwości bólowych. Po 14 dniach leczenia MP zastąpiono go dapsonem i utrzymano CsA. W 20. dniu terapii stwierdzono całkowite wygojenie owrzodzenia. Leczenie dapsonem w dawce od 100 mg do 50 mg było kontynuowane przez 5 miesięcy, a CsA w dawce podtrzymującej 1,5 mg/kg m.c./dobę przez 6 miesięcy. Od miesiąca nie stwierdza się wznowy procesu chorobowego.

Omówienie

Piodermia zgorzelinowa jest chorobą znaną od ponad 80 lat, mimo to nadal stwarza duże problemy diagnostyczne i terapeutyczne, co potwierdzają przedstawiane przez nas przypadki. U obu chorych obraz kliniczny zmian w obrębie piersi mógł sugerować proces nowotworowy, natomiast po weryfikacji histopatologicznej, na podstawie przebiegu, obrazu klinicznego oraz wywiadu chorobowego rozpoznano PG. Zmiany chorobowe pojawiły się w krótkim czasie po zabiegach chirurgicznych. Świadczyło to o występowaniu charakterystycznego dla PG zjawiska patergii, czyli powstaniu zmiany i jej szybkiego szerzenia się w miejscu urazu lub uszkodzenia skóry. Odczyn patergiczny, zwłaszcza w drugim przypadku, zwracał uwagę, gdyż liczne interwencje chirurgiczne odpowiadały za nawroty owrzodzeń. Obraz histopatologiczny PG jest niecharakterystyczny. Biopsja jest wykonywana głównie w celu wykluczenia innego niż PG procesu chorobowego [8]. W obu przypadkach w pierwszym etapie choroby rozpoznawano pooperacyjne zakażenie bakteryjne rany. Diagnozę tę wykluczał brak reakcji na ogólną antybiotykoterapię oraz szybki przebieg schorzenia. Co interesujące i rzadko spotykane, u naszych pacjentek występowały obok zmian na sutkach także inne owrzodzenia na skórze sugerujące PG. Odrębnym problemem była odpowiedź na zastosowane leczenie już po ustaleniu rozpoznania. W leczeniu PG nie ma złotego środka. Zwykle proponuje się terapię systemową połączoną z leczeniem miejscowym, stosując zewnętrznie m.in. GKS w połączeniu z antybiotykami, takrolimus, CsA, 10-procentową sulfasalazynę, azotan srebra, 1-procentowy kromoglikan sodowy [4, 7–11]. W terapii pierwszego rzutu wielu autorów proponuje GKS systemowe, prednizon w dawce 0,5–1,0 mg/kg m.c./dobę lub MP w dawce 0,8 mg/kg m.c./dobę doustnie, a w szybko postępującym procesie chorobowym pulsy MP po 500 mg dożylnie przez 3–5 dni. Leczenie GKS jest następnie kontynuowane np. prednizolonem w dawce 40–60 mg dziennie przez około 5–6 miesięcy, po czym dawka jest stopniowo redukowana. Prystowsky i wsp. przedstawiają wyleczenie w 6 na 8 przypadków PG w czasie 5,5 miesiąca przy zastosowaniu ogólnie GKS w monoterapii [12]. Nasze wieloletnie doświadczenia terapii PG u kilkudziesięciu chorych, poparte przedstawionymi przypadkami, nie potwierdzają skuteczności monoterapii GKS, zwłaszcza w osiągnięciu wyleczenia lub uzyskaniu długotrwałej remisji. Cyklosposryna A stosowana jako lek pierwszego rzutu ma natomiast dużą skuteczność. U obu pacjentek osiągnięto remisję zmian skórnych dopiero po włączeniu do terapii ogólnej CsA. W piśmiennictwie lek ten stosowano w dawkach 3–10 mg/kg m.c./dobę. Zgodnie z doświadczeniami własnymi lek był skuteczny w dawkach 4–6 mg/kg m.c./dobę [13]. Proponowany przez większość autorów czas terapii CsA powinnien wynosić około 12 miesięcy.
U przedstawionej 62-letniej chorej początkowo nie włączono do leczenia PG cyklosporyny A ze względu na nadciśnienie tętnicze. Podczas kolejnej hospitalizacji z powodu wznowy procesu chorobowego CsA była stosowana z dobrym efektem łącznie z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Wnioski

Przedstawiamy dwa przypadki PG objawiającej się owrzodzeniami w okolicy brodawki sutkowej. W obu przypadkach poza lokalizacją zmiany, która początkowo była diagnozowana jako rak piersi, zwraca także uwagę rzadka, rozsiana postać choroby. Uważamy, potwierdzając nasze wcześniejsze spostrzeżenia, że najlepsze efekty w leczeniu PG, biorąc pod uwagę możliwości farmakologiczne, czyli dostępność leków na polskim rynku, osiąga się, stosując CsA łącznie z systemowymi GKS w średnich dawkach.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Brunsting L., Goeckerman W., O’Leary P.: Pyoderma (ecthyma) gangrenosum. Arch Dermatol 1930, 22, 655-680.
2. Duarte A., Noqueira A., Lisboa C., Azevedo F.: Pyoderma gangrenosum – clinical, laboratory and therapeutic approaches. Review of 28 cases. Dermatol Online J 2009, 15, 3.
3. Maj J., Hryncewicz-Gwóźdź A., Jankowska-Konsur A., Plomer-Niezgoda E., Baran E.: Piodermia zgorzelinowa – schorzenie interdyscyplinarne. Objawy, przebieg, leczenie. Dermatol Klin 2006, 8, 177-179.
4. Gettler S., Rothe M., Grin C., Grant-Kels J.: Optimal treatment of pyoderma gangrenosum. Am J Clin Dermatol 2003, 4, 597-608.
5. Galun E., Flugelman M., Rachmilewitz D.: Pyoderma gangrenosum complicating ulcerative colitis: successful treatment with methyloprednisolone pulse therapy and dapson. Am J Gastroenterol 1986, 81, 988-999.
6. Joshi A., Mamta A.: Behcet’s syndrome with pyoderma gangrenosum-like lesions treated successfully with dapson monotherapy. J Dermatol 2004, 31, 806-810.
7. Ryan C., Amor K., Menter A.: The use of cyclosporin in dermatology: part II. J Am Acad Dermatol 2010, 63, 949-972.
8. Monk E., Shalita A., Siegel D.: Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology. Pharmacol Res 2011, 63, 130-145.
9. Su W., Schroeter A., Perry H., Powell F.: Histopathologic and immunopathologic study of pyoderma gangrenosum. J Cutan Pathol 1986, 13, 323-330.
10. Chiba T., Isomura I., Suzuki A., Morita A.: Topical tacrolimus therapy for pyoderma gangrenosum. J Dermatol 2005, 32, 199-203.
11. Fonseka H., Ekanayake S., Dissanayake M.: Two percent topical phenytoin sodium solution in treating pyoderma gangrenosum: a cohort study. Int Wound J 2010, 7, 519-523.
12. Prystowsky J., Kahn S., Lazarus G.: Present status of pyoderma gangrenosum: review of 21 cases. Arch Dermatol 1989, 125, 57-64.
13. Jankowska-Konsur A., Maj J., Hryncewicz-Gwóźdź A.: Piodermia zgorzelinowa – badanie retrospektywne 30 pacjentów hospitalizowanych w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu w latach 2000–2010. Przegl Dermatol 2012, 99, 10-15.

Otrzymano: 22 VII 2015 r.
Zaakceptowano: 22 IX 2015 r.