REVIEW ARTICLE
The diagnosis and medical management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP NET)

Wstęp
W ostatnich latach znacznie wzrosło zainteresowanie problematyką guzów neuroendokrynnych (NET) ze względu na pojawienie się nowych metod diagnostycznych i leczniczych. NET są szczególną grupą nowotworów pochodzących z komórek endokrynnych rozproszonych w całym organizmie człowieka i tworzących rozlany system endokrynny (diffuse endocrine system – DES). Są to nowotwory występujące rzadko, wolno rosnące, małe, w większości przypadków złośliwe. Mogą przez wiele lat przebiegać bezobjawowo lub dawać objawy niespecyficzne, co często jest przyczyną pomyłek diagnostycznych. Charakterystyczną ich cechą jest obecność przerzutów, głównie do wątroby i węzłów chłonnych, stwierdzanych najczęściej przed wystąpieniem objawów klinicznych [1]. W związku z rozwojem i coraz większą dostępnością nowoczesnych technik obrazowania, guzy te są coraz częściej rozpoznawane [2]. Są one wykrywane najczęściej przypadkowo podczas diagnostyki wykonywanej z innych przyczyn, np. niespecyficznych dolegliwości bólowych ze strony jamy brzusznej, żółtaczki zaporowej czy też niedrożności jelit [2]. Zapadalność na te nowotwory wynosi 10–13 przypadków na 1 mln osób na rok (w trakcie autopsji wykrywanych jest dodatkowo ok. 1,22% przypadków). Guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP) stanowią 70% wszystkich guzów NET i 2% wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego. Mogą wykazywać czynność hormonalną lub też mogą być jej pozbawione (guzy czynne i nieczynnie hormonalnie). Wśród guzów czynnych hormonalnie najczęściej występują rakowiaki (58%). Insulinoma stanowi 15%, gastrinoma 12%, VIP-oma 1,4%, glukagonoma 1,2%, somatostatinoma 0,5% wszystkich guzów GEP. Tylko 33,8% przypadków GEP NET wykazuje czynność hormonalną i przebiega z zespołem objawów klinicznych, a 4,4% przypadków współistnieje z zespołem MEN [2]. Guzy czynne wytwarzają hormony i/lub aminy biogenne, od których zależy występowanie charakterystycznych objawów klinicznych (tab. I). Zgodnie z nową klasyfikacją rakowiakami nazywa się tylko te guzy, które wywodzą się ze środkowego odcinka cewy jelitowej i wydzielają serotoninę [3]. Kliniczne objawy zespołu rakowiaka występują u mniej niż 10% pacjentów, u których dochodzi do wydzielania przez komórki guza serotoniny, kinin, kallikreiny, histaminy, dopaminy, neuropeptydu K, prostaglandyn, a także endorfin i enkefalin [1]. Są one przyczyną najczęściej obserwowanych objawów zespołu, do których zalicza się: napadowe zaczerwienienie twarzy – tzw. flush (90%), biegunkę (70%), dolegliwości bólowe jamy brzusznej (40%), uszkodzenie zastawek prawego serca (40–45%), teleangiektazje (25%), świszczący oddech (15%) i pellagrę (5%) [4]. U niektórych chorych może występować tylko jeden bądŸ dwa z ww. objawów [5].
Europejskie Towarzystwo Guzów Neuroendokrynnych opublikowało w Neuroendocrinology w 2004 r. zasady rozpoznawania i leczenia guzów GEP. Konsensus ten szczegółowo omawia metody postępowania w poszczególnych GEP NET, stosując ich kliniczny podział na:
I guzy endokrynne pochodzące z początkowego odcinka prajelita (Endocrine Foregut Tumors),
II guzy neuroendokrynne pochodzące z środkowego odcinka prajelita (Neuroendocrine Midgut Tumors),
III guzy neuroendokrynne pochodzące z końcowego odcinka prajelita (Neuroendocrine Hindgut Tumors) [7]. Kolejnym obowiązującym dzisiaj podziałem guzów neuroendokrynnych jest, przyjęta w 2000 r. przez Światową Organizację Zdrowia, klasyfikacja histopatologiczna, która łączy cechy anatomiczne, kliniczno-patologiczne i czynnościowe tych guzów. Dzieli ona te nowotwory na:
1) wysoko zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne lub o niskim stopniu złośliwości),
2) wysoko zróżnicowane raki endokrynne,
3) słabo zróżnicowane raki endokrynne,
4) mieszane raki egzokrynno-endokrynne [3]. Wraz z wprowadzeniem tej klasyfikacji do codziennej praktyki zaleca się wykonywanie badania immunohistochemicznego preparatów uzyskanych z tkanek guza GEP, usuniętego podczas zabiegu operacyjnego lub z biopsji przerzutów w wątrobie. Najczęściej stosowanym w tym badaniu markerem cytozolowym jest neuronospecyficzna enolaza (NSE) i markerami granularnymi: chromogranina A (CgA) i synaptofizyna [4].
Jakie markery biochemiczne guzów GEP należy oznaczać w praktyce klinicznej?
Ocena czynności hormonalnej guzów neuroendokrynnych stanowi znaczący element diagnostyki guzów GEP. Komórki tych nowotworów posiadają zdolność syntezy, magazynowania i uwalniania peptydów, hormonów i amin biogennych, co znalazło zastosowanie w diagnostyce i monitorowaniu ich leczenia. Bezpośredni pomiar stężenia odpowiednich hormonów pozwala ustalić właściwe rozpoznanie [8]. W diagnostyce biochemicznej guzów GEP/NET wykorzystujemy markery specyficzne i niespecyficzne. Dla każdego rodzaju guza GEP oznacza się specyficzne markery, potwierdzające występowanie charakterystycznych objawów klinicznych, takie jak insulina, gastryna, glukagon, VIP czy somatostatyna. Do specyficznych markerów zalicza się wydalanie dobowe kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), oznaczane przesiewowo u chorych z zespołem rakowiaka w celu postawienia diagnozy, a także monitorowania leczenia (czułość 73%, swoistość do 100%) [4]. Zaleca się wykonywanie dwóch dobowych zbiórek moczu (DZM) celem oznaczenia 5-HIAA. Należy pamiętać o tym, że wiele produktów i leków może fałszować wyniki oznaczeń 5-HIAA i dlatego należy unikać ich stosowania 24 godz. przed rozpoczęciem badania. W diagnostyce zespołu rakowiaka pomocne może być oznaczenie stężenia serotoniny w surowicy krwi, gdy oznaczenia 5-HIAA są niejednoznaczne [4, 8]. Do niespecyficznych markerów GEP NET zalicza się chromograninę A (CgA), neuronospecyficzną enolazę (NSE) oraz podjednostki α i β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). α- i β-hCG wykorzystywane są w diagnostyce guzów nieczynnych hormonalnie [5]. Największe znaczenie kliniczne spośród markerów niespecyficznych posiada CgA, która jest glikoproteiną produkowaną, magazynowaną i uwalnianą z większości tkanek neuroendokrynnych. CgA jest stabilną molekułą i dlatego nie są wymagane specjalne środki ostrożności do magazynowania surowicy lub osocza [9]. Stężenia CgA są znacząco podwyższone w większości guzów GEP, ale najwyższe wartości obserwuje się w klasycznym zespole rakowiaka, w którym mogą przewyższać normę nawet 100–1 000 razy [10]. Chromogranina A jest czulszym markerem w diagnostyce rakowiaków niż 5-HIAA, ale mniej swoistym [5, 8]. Czułość i swoistość oznaczeń CgA waha się odpowiednio między 10–100% oraz 68–100% [4]. CgA jest też ważnym markerem w monitorowaniu przebiegu choroby i leczenia guzów GEP oraz niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia u pacjentów z rakowiakiem [9]. Jeśli u chorych z charakterystycznymi objawami klinicznymi stwierdza się prawidłowe wartości specyficznych markerów dla danego zespołu i istnieje duże podejrzenie występowania guzów GEP, można wtedy wykonać testy stymulacyjne. Jednakże ostatnio przydatność kliniczna tych testów jest coraz mniejsza [4, 10]. Przy podejrzeniu insulinoma standardowo wykonuje się 72-godzinną próbę głodową, w rzadkich tylko przypadkach więcej informacji może dostarczyć test z glukagonem. U pacjentów z klinicznymi objawami gastrinoma zalecane jest wykonanie pomiaru podstawowego i maksymalnego wydzielania soku żołądkowego celem wykluczenia wtórnej hipergastrynemii i ewentualnie testu sekretynowego czy też stymulacji wlewem wapnia [7].
Jakie badania lokalizacyjne zastosować w poszukiwaniu GEP NET?
W diagnostyce obrazowej ogniska pierwotnego NET zastosowanie znalazły tomografia komputerowa (TK), magnetyczny rezonans jądrowy (MRI), scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS), endoskopowa ultrasonografia (EUS), endoskopia, angiografia z cewnikowaniem naczyń żylnych [6]. W diagnostyce lokalizacyjnej guzów GEP podstawowe znaczenie odgrywa scyntygrafia receptora dla somatostatyny (OctreoScan), gdyż ok. 80% tych guzów wykazuje ekspresję receptora typu 2 dla somatostatyny i dlatego może być zobrazowana jej analogiem – oktreotydem znakowanym indem 111 [11]. Metoda ta jest szczególnie skuteczna w obrazowaniu guzów typu gastrinoma, glukagonoma, nieczynnych guzów trzustki i rakowiaka [12].
Znaczącą rolę w diagnostyce lokalizacyjnej guzów GEP przypisuje się ultrasonografii endoskopowej (EUS). Ostatnie badania wykazały 93-% czułość i 95-% specyficzność tej metody w obrazowaniu guzów GEP zlokalizowanych w trzustce [13]. Wykorzystując metodę wewnątrzprzewodowej ultrasonografii endoskopowej lokalizuje się zmiany wewnątrz przewodu trzustkowego w trakcie badania ERCP poprzez umieszczenie ultracienkiej sondy o średnicy 2 mm. Z kolei śródoperacyjne techniki lokalizacyjne, polegające na badaniu ultrasonograficznym połączonym z palpacją narządu, dają czułość od 58 do 100% [14]. Czułość spiralnej tomografii komputerowej (TK) z użyciem środka kontrastowego dla guzów trzustki wynosi 82–92%. Guzy GEP nieczynne hormonalnie oraz VIP-oma i glukagonoma zazwyczaj osiągają wymiary powyżej 3 cm, dlatego w chwili rozpoznania czułość TK sięga 100%. TK jest też badaniem z wyboru w diagnostyce przerzutów do wątroby i kości u chorych z guzami NET [4]. Magnetyczny rezonans jądrowy jest bardzo czułą metodą wykrywania przerzutów w wątrobie, ale wydaje się być mniej czuły w diagnostyce chorób pozawątrobowych [1]. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) nie jest rutynowym badaniem, choć niekiedy może stać się pomocnym narzędziem w wykrywaniu małych guzów GEP. W przypadku rakowiaków PET wykorzystuje 5-hydroksytryptofan znakowany ¹¹C i charakteryzuje się wysoką czułością. Dla obrazowania guzów neuroendokrynnych trzustki z użyciem PET stosuje się również inne znaczniki, jak np. L-DOPA, ¹⁸fluoro-dezoksyglukozę czy analogi somatostatyny znakowane miedzią (⁶⁴Cu-TETA-oktreotyd). Charakteryzuje się ona wysoką czułością i swoistością, co czyni ją obiecującą techniką w lokalizacji guzów neuroendokrynnych [15, 16]. Angiografia substrakcyjna zarezerwowana jest dla trudnych przypadków, szczególnie guzów trzustki. Czułość angiografii zwiększa podawanie do tętnic trzustki substancji stymulujących (np. sekretyny w przypadku gastrinoma i glukonianu wapnia w przypadku insulinoma) z pobieraniem próbek krwi żylnej z wątroby [4, 6]. Jakie metody leczenia stosuje się w GEP NET? W 2005 r. w Gut zostały opublikowane zasady postępowania w GEP NET przygotowane przez brytyjską grupę badaczy i klinicystów zajmujących się tym zagadnieniem [6]. Podany przez nich schemat postępowania diagnostycznego i terapeutycznego przedstawia ryc. 1. Według podanych zasad [6], przystępując do wyboru metod leczenia chorych z guzami GEP należy rozważyć następujące zalecenia:
a) przed rozpoczęciem terapii powinno się określić rozmiary guza, obecność przerzutów oraz czynność wydzielniczą guza;
b) leczeniem z wyboru pacjentów z NET jest leczenie chirurgiczne. Do tego rodzaju postępowania kwalifikowani są chorzy w dobrym stanie ogólnym, z ograniczonym procesem chorobowym do ogniska pierwotnego i regionalnych węzłów chłonnych, z potencjalnie resekcyjnymi przerzutami do wątroby;
c) w przypadku, gdy brane jest pod uwagę leczenie operacyjne i farmakoterapia długo działającymi analogami somatostatyny należy rozważyć cholecystektomię;
d) w większości przypadków całkowite chirurgiczne usunięcie zmiany nowotworowej jest jednak niemożliwe ze względu na zaawansowanie zmian w momencie postawienia diagnozy. U chorych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego postępowanie medyczne polega na poprawie jakości życia chorych;
e) sposób leczenia zależy od manifestowanych objawów, zaawansowania choroby, stopnia wychwytu radioznaczników oraz histologicznych cech guza;
f) leczenie to obejmuje zastosowanie analogów somatostatyny, jako leków pierwszego rzutu, a w przypadkach zaawansowanej lub postępującej choroby stosowanie interferonu a, terapii radioizotopowej, terapii ablacyjnej oraz chemioterapii;
g) w przypadku obecności przerzutów w kościach, celem łagodzenia dolegliwości bólowych, wykorzystuje się radioterapię ze Źródeł zewnętrznych;
h) chemioterapia powinna być zarezerwowana dla nieoperacyjnych lub przerzutowych guzów trzustki i oskrzeli oraz słabo zróżnicowanych NET [6]. Leczeniem z wyboru GEP NET jest leczenie chirurgiczne. W większości przypadków całkowite usunięcie chirurgiczne zmiany nowotworowej jest jednak niemożliwe, ze względu na zaawansowanie zmian. Zabieg operacyjny zaleca się również w chorobie z istniejącymi już przerzutami [7]. Leczenie chirurgiczne przerzutów do wątroby może być zastosowane, gdy istnieje możliwość usunięcia 90% przerzutów. Proponuje się: enukleację, resekcję jednego lub więcej segmentów oraz hemihepatektomię. U pacjentów z przerzutami do wątroby skutecznym sposobem leczenia jest także embolizacja lub chemoembolizacja zmian [7, 15]. Paliatywne leczenie chirurgiczne znajduje zastosowanie wówczas, gdy objawy zespołów hormonalnych nie są kontrolowane farmakoterapią (wskazania są indywidualizowane dla poszczególnych chorych) [7]. Podstawową rolę w leczeniu farmakologicznym hormonalnie czynnych guzów GEP odgrywają analogi somatostatyny (SS), szczególnie jej formy długo działające [7]. Leczenie to uznane jest obecnie za złoty standard postępowania w guzach GEP [17]. Korzystne działanie SS w GEP NET wynika z wielokierunkowego ich wpływu na przewód pokarmowy poprzez hamowanie wydzielania hormonów trzustkowych i jelitowych, m.in. insuliny, glukagonu, gastryny, sekretyny i VIP, jak również hamowanie jego motoryki i transportu jelitowego, przepływu krwi w naczyniach trzewnych oraz wzrostu i różnicowania tkanek. Zarówno natywna SS, jak i jej analogii wywierają biologiczne działanie poprzez wiązanie się z receptorami SS [7]. Analogi SS (oktreotyd i lanreotyd) wykorzystywane są do opanowania objawów klinicznych zależnych od nadmiernej sekrecji hormonów wydzielanych przez guzy NET z ekspresją receptorów sst 2 i sst 5 [15]. Przeciwnowotworowe działanie analogów SS może odbywać się w sposób bezpośredni poprzez wpływ na receptory somatostatynowe, obecne na błonach komórkowych guza, jak również pośrednio poprzez hamowanie wydzielania wielu czynników wzrostu, np. insulinopodobnego czy naskórkowego czynnika wzrostu (IGF-1, EGF), modulujący wpływ na układ immunologiczny oraz indukcję apoptozy i hamowanie angiogenezy [18]. Poprawę objawów klinicznych po zastosowaniu oktreotydu LAR lub lanreotydu obserwowano u 30–85% chorych, a obniżenie stężeń markerów guza w ok. 50% przypadków. Wykazano jednak niewielki wpływ na zmniejszenie masy guza. Badania z zastosowaniem analogów długo działających potwierdziły jedynie regresję guza w ok. 5% przypadków, natomiast stabilizację wzrostu guza u 40–80% chorych [18]. Analogi SS są też lekami z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka [5]. Monitorowanie chorych podczas leczenia analogami SS powinno obejmować badanie fizykalne i wywiad lekarski przeprowadzane co 3 mies., badania obrazowe z użyciem konwencjonalnych metod (TK, MRI lub USG) i oznaczenie markerów biochemicznych co 3–6 mies. U chorych z progresją choroby powinno się je wykonywać co 3 mies. do momentu uzyskania stabilizacji w dwóch następujących po sobie badaniach [15]. W przypadkach zaawansowanych postaci guzów GEP, gdy nie uda się uzyskać kontroli objawów klinicznych i wzrostu guza nowotworowego, ucieka się do dodatkowych form leczenia, wśród których wymienia się leczenie interferonem a lub kombinowaną terapię analogami somatostatyny i interferonem a [4, 19, 20]. Przeciwnowotworowe działanie interferonu α (INFα) polega na bezpośrednim wpływie na proliferację, apoptozę, różnicowanie i angiogenezę. INFα wywiera również efekt immunomodulujący oraz indukuje procesy włóknienia w przerzutach, głównie do wątroby. Kombinowana terapia analogami somatostatyny i interferonem a może dać lepsze rezultaty w likwidacji objawów klinicznych niż stosowanie samego interferonu, może poprawiać odpowiedź biochemiczną, jak również hamować wzrost guza oraz prawdopodobnie przedłużać czas przeżycia w grupach chorych odpowiadających na leczenie [4, 20]. Chemioterapia jest wykorzystywana jedynie w przypadkach zaawansowanej postaci choroby, szczególnie w nisko zróżnicowanych guzach trzustki [18], gdyż większość GEP NET słabo na nią reaguje. Wynika to z biologicznego charakteru tych nowotworów, a szczególnie z ich niskiego indeksu mitotycznego. Leczenie cytotoksyczne (m.in. 5-fluorouracyl, doksorubicyna, cisplatyna) jest standardem u chorych z guzami endokrynnymi trzustki, natomiast jest mniej skuteczne u chorych z rakowiakami. Pomimo wysokiego wskaźnika obiektywnej odpowiedzi w wybranych GEP NET użyteczność systemowej chemioterapii jest niska i ograniczona, głównie z powodu toksyczności tych leków i krótkotrwałego efektu leczniczego [18, 21].
Inną metodą wykorzystywaną już od wielu lat, głównie w leczeniu zaawansowanych postaci guzów GEP, jest terapia radioizotopowa. Początkowo stosowano radioizotop ¹³¹I-MIBG i ¹²⁵I- MIBG uzyskując ok. 30-% odpowiedź na taką terapię u chorych z rakowiakiem [5, 22]. W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzono do leczenia również znakowane radioizotopami analogi somatostatyny: ¹¹¹In-DTPA-oktreotyd, ⁹⁰Y-DOTA-TOC, ¹⁷⁷Lu-DOTA. Efekt terapeutyczny znakowanego indem analogu: ¹¹¹In-DTPA-oktreotydu obejmuje częściową remisję, a przede wszystkim stabilizację pierwotnie zaawansowanego procesu nowotworowego. Podobnie oparty na oktreotydzie radionuklid ⁹⁰Y-DOTA-TOC, emitujący promieniowanie β, wiąże się z receptorami typu 2 i 5 dla SS, dając wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, wydłużenie czasu przeżycia i złagodzenie dolegliwości chorych z guzami NET. Celowane leczenie znakowanymi radioizotopowo analogami SS wydaje się nieść istotne korzyści kliniczne. Ta obiecująca forma celowanej terapii znakowanymi radioizotopowo analogami SS musi być jednak dokładnie oceniona w prowadzonych obecnie badaniach klinicznych [12, 23].
Piśmiennictwo
1. Vinik A. Carcinoid tumors. Diffuse Hormonal System. Endotext.com 2004. 2. Perri P, Cavaliere F, Botti C i wsp. Epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. W: Update in Neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (wyd.). Udine Centro UD 2004; 483-512. 3. Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13-27. 4. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004; 25: 458-511. 5. Oberg K. Carcinoid tumors, carcinoid syndrome, and related disorders. W: Larsen PR (wyd.). Williams Textbook of Endocrinology. Saunders, Philadelphia 2003; 1857-74. 6. Ramage JK, Davies AH, Ardill J i wsp. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (suppl 4): 1-16. 7. Plockinger U, Rindi G, Arnold R i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394-424. 8. Kos-Kudła B. Diagnostyka biochemiczna – markery guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne (sierpień): 19-24. 9. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S i wsp. Interest of Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 644-52. 10. Vinik A. Neuroendocrine tumors and their humors diagnosis of neuroendocrine tumor. The Endocrine Society’s 86 Annual Meeting: ENDO 2004, 16-19 June, New Orleans, Abstracts Book; S52-1:56. 11. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002; 14: 38-45. 12. Maini CL, Sciuto R, Festa A i wsp. The role of nuclear medicine in GEP-NET diagnosis and therapy. W: Update in Neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (wyd.). Udine Centro UD 2004; 529-44. 13. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW i wsp. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2271-7. 14. Huai JC, Zhang W, Niu HO i wsp. Localization and surgical treatment of pancreatic insulinomas guided by intraoperative ultrasound. Am J Surg 1998; 175: 18-21. 15. Oberg K, Kvols L, Caplin M i wsp. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15: 966-73. 16. Anderson CJ, Dehdashti F, Cutler PD i wsp. 64Cu-TETA-octreotide as a PET imaging agent for patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2001; 42: 213-21. 17. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2001; 12 (suppl 2); S111-4. 18. Panzuto F, Nansoni S, Corleto VD i wsp. Pharmacological treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. W: Update in Neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (wyd.). Udine Centro UD 2004; 547-61. 19. Garland J, Buscombe JR, Bouvier C i wsp. Sandostatin LAR (long-acting octreotide acetate) for malignant carcinoid syndrome: a 3-year experience. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 437-44. 20. Kos-Kudła B. Guzy neuroendokrynne. Endokrynol Pol 2004; 55: 492-9. 21. Kos-Kudła B, Bolanowski M. Farmakoterapia guzów GEP. Onkologia po Dyplomie 2005; wydanie specjalne (sierpień): 47-51. 22. Taal BG, Hoefnagel C, Boot H i wsp. Improved effect of 131I-MIBG treatment by predosing with non-radiolabeled MIBG in carcinoid patients, and studies in xenografted mice. Ann Oncol 2000; 11: 1437-43. 23. de Herder WW, Krenning EP, Van Eijck CH i wsp. Considerations concerning a tailored, individualized therapeutic management of patients with (neuro)endocrine tumours of the gastrointestinal tract and pancreas. Endocr Relat Cancer 2004; 11: 19-34.