REVIEW PAPER
Bleeding and drug resistance – pitfalls of contemporary antiplatelet and antithrombotic treatment in cardiology

W ciągu ostatniego roku ogłoszone zostały wyniki kilku ważnych badań dotyczących nowych leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych. Wiele uwagi poświęcono roli krwawień. Okazało się, że mają one nie mniejsze znaczenie w prognozowaniu rokowania chorych niż incydenty niedokrwienne. Dlatego w większości z omawianych w artykule badań analizowano tzw. korzyść kliniczną netto (ang. net clincal benefis), która jest wypadkową redukcji zdarzeń niedokrwiennych [zgonów, zawałów serca (MI), udarów lub rewaskularyzacji] oraz incydentów krwotocznych. Jednocześnie wiele kontrowersji budzi opracowanie adekwatnego sposobu oceny znaczenia poszczególnych incydentów krwotocznych. Większość skal klasyfikujących krwawienia powstała bowiem w okresie badań nad lekami fibrynolitycznymi, ponad dekadę temu. Tymczasem krwawienia obserwowane obecnie, w dobie przewagi leczenia inwazyjnego, mają zupełnie inną charakterystykę i wymagają opracowania nowych kategorii umożliwiających porównania między badaniami, podobnie jak ma to miejsce w przypadku uniwersalnej definicji MI.
Drugim biegunem zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem przeciwpłytkowym jest oporność na badane leki, której skutkiem może być wzrost częstości zdarzeń niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie. Oba wymienione powikłania – krwawienia i oporność na leki – mają wiele wspólnego. Z jednej strony przełamanie oporności na leki wymaga stosowania silniejszych preparatów, zwiększających ryzyko krwawienia, a z drugiej krwawienia powodujące redukcję dawki lub odstawienie leku przeciwpłytkowego mogą być przyczyną wzrostu częstości występowania incydentów niedokrwiennych. Poniżej zostaną zaprezentowane prace pokazujące, że chcąc leczyć skutecznie i bezpiecznie, coraz częściej znajdujemy się między młotem a kowadłem [1].
Krwawienia a korzyść kliniczna netto
Korzyści ze stosowania leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych u chorych poddawanych przezskórnym interwencjom wieńowym (PCI) są oceniane przez pryzmat redukcji zdarzeń niedokrwiennych oraz braku nadmiernego wzrostu ryzyka zdarzeń krwotocznych. W większości zakończonych ostatnio badań klinicznych krwawienia dołączono do punktu końcowego, klasycznie obejmującego takie incydenty, jak: zgon, MI niezakończony zgonem, udar i potrzeba pilnej rewaskularyzacji naczynia poddanego interwencji. Zasadność zastąpienia potrójnego punktu końcowego poczwórnym punktem końcowym wydają się potwierdzać retrospektywne analizy wcześniej zakończonych badań klinicznych. Eikelboom i wsp. ocenili, że chorzy z ostrymi zespołami wieńcowymi, którzy doświadczają tzw. dużego incydentu krwotocznego, mają 5-krotnie wyższe ryzyko zgonu w ciągu kolejnego miesiąca i 1,5-krotnie większe w okresie 1–6 miesięcy w porównaniu z resztą chorych z analizowanych badań [2]. Podobne wnioski wynikają z podsumowania badań ISAR-REACT, ISAR-SWEET, ISAR-REACT 2 oraz ISAR-SMART [3]. Wszystkie dotyczyły roli abciksimabu stosowanego jako dodatek do dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu w trakcie PCI. Definiując krwawienia, przyjęto klasyfikację Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) [4]. Następnie oceniano wpływ krwawień w ciągu pierwszych 30 dni od zabiegu na śmiertelność roczną. Okazało się, że zarówno małe, jak i duże incydenty krwotoczne są niezależnym czynnikiem ryzyka zgonów. Co więcej, ryzyko zgonu w trakcie rocznej obserwacji u osób z krwawieniem w ciągu pierwszych 30 dni było porównywalne z ryzykiem zgonu chorych, u których w tym samym okresie wystąpił MI. Wyniki tej subanalizy potwierdzają duży wpływ krwawień na rokowanie i pokazują, że mogą one odpowiadać za wzrost odsetka zgonów u chorych leczonych inwazyjnie. Kolejnym badaniem, które podkreśliło niedocenianą problematykę krwawień, była analiza incydentów krwotocznych u chorych uczestniczących w badaniach poświęconych leczeniu warfaryną (SPAF III, SPORTIF III, SPORTIF V) lub dwoma lekami przeciwpłytkowymi (CURE, CREDO, MATCH, CHARISMA) [5]. Okazało się, że częstość incydentów krwotocznych była w obu grupach porównywalna, a zatem wbrew powszechnym odczuciom podwójne leczenie przeciwpłytkowe niesie ze sobą nie mniejsze ryzyko krwawień niż leczenie doustnym antykoagulantem. W tym roku opublikowano także metaanalizę badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa podwójnej terapii przeciwpłytkowej [kwas acetylosalicylowy (ASA) i klopidogrel] obejmującą 8 badań na ponad 90 tys. chorych [6]. Wyliczono, że leczenie skojarzone znacznie zmniejszyło częstość zdarzeń niedokrwiennych, ale prawie dwukrotnie wzrosła częstość zdarzeń krwotocznych.
Wnioski płynące z przytoczonych analiz muszą być brane pod uwagę w codziennej praktyce klinicznej i spowodować dokładniejszy skryning pod kątem ewentualnych źródeł lub czynników ryzyka krwawienia u chorych leczonych inwazyjnie. Coraz liczniejsza grupa chorych ma bowiem wskazania do przewlekłego intensywnego leczenia zarówno przeciwpłytkowego, jak i przeciwkrzepliwego. W nowych amerykańskich standardach postępowania wydłużony został okres przyjmowania klopidogrelu po MI z uniesieniem odcinka ST (STEMI) [7]. Jednocześnie nie ma jednoznacznej odpowiedzi, jak długo należy przyjmować klopidogrel po implantacji stentów uwalniających leki [7]. W starzejącej się populacji osób z chorobą wieńcową rośnie częstość współwystępowania chorób towarzyszących, takich jak: migotanie przedsionków, nabyte wady zastawkowe wymagające implantacji sztucznych zastawek, zaawansowana niewydolność serca lub zakrzepica żył głębokich, stanowiących z kolei wskazanie do leczenia przeciwkrzepliwego [8]. Problematykę tę dostrzeżono, formułując nowe wytyczne leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS). Zalecono, aby leczenie skojarzone ASA, klopidogrelem i acenokumarolem ograniczyć do grupy chorych ze współistniejącymi wskazaniami do stosowania każdego z leków przy możliwie najniższej skutecznej wartości INR i przez możliwie najkrótszy czas prowadzenia intensywnej terapii (klasa zaleceń IIa, poziom wiarygodności C) [9].
Pierwszym z dużych badań klinicznych, w którym oceniano łącznie incydenty niedokrwienne i krwotoczne, było badanie OASIS-5, przeprowadzone wśród osób z NSTE-ACS [10]. Ponad 20 tys. chorych randomizowano do grupy otrzymującej fondaparinuks lub enoksaparynę. Oceniono, że leczenie pentasacharydem prowadzi do spadku częstości ciężkich zdarzeń krwotocznych o ponad połowę po 9 dniach przy podobnej częstości incydentów niedokrwiennych. Tym samym stosowanie fondaparinuksu związane było z korzyścią kliniczną netto. Punkt końcowy obejmujący krwawienia uwzględniono także w ogłoszonym jesienią zeszłego roku badaniu Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI (HORIZONS AMI) [11]. Do badania włączono ponad 3600 chorych ze STEMI w czasie nie dłuższym niż 12 godzin, leczonych za pomocą pierwotnej PCI, których randomizowano do grupy otrzymującej heparynę niefrakcjonowaną (UFH) i inhibitor glikoproteiny (GP) IIb/IIIa (abciksimab/eptifibatyd) lub biwalirudynę do czasu zakończenia zabiegu. Inhibitory GP IIb/IIIa były dozwolone w grupie otrzymującej biwalirudynę, ale tylko w razie obecności dużej skrzepliny w naczyniu wieńcowym lub wystąpienia po zabiegu zjawiska no-reflow (w sumie 7,2% chorych w tej grupie). Wyniki nie wykazały różnic w częstości występowania dużych niedokrwiennych zdarzeń niepożądanych (MACE) w postaci zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, MI, potrzeby rewaskularyzacji naczynia dozawałowego czy udarów. Jednocześnie stwierdzono 40% względny spadek częstości ciężkich krwawień w grupie biwalirudyny w porównaniu z chorymi leczonymi UFH i GP IIb/IIIa. A zatem stosowanie biwalirudyny było związane z korzyścią kliniczną netto w stosunku do leczenia alternatywnego (24% względna redukcja ocenianych łącznie zdarzeń krwotocznych i niedokrwiennych). Co najważniejsze, zmniejszenie częstości poważnych incydentów krwotocznych przełożyło się na redukcję zgonów sercowo-naczyniowych w ciągu 30 dni obserwacji (2,9 vs 1,8%, p=0,035). Pewien niepokój budził wzrost częstości ostrej zakrzepicy w stencie (do 24 godzin od zabiegu) w grupie leczonej biwalirudyną (1,3 vs 0,3%). Do takiego wyniku mógł się przyczynić krótszy czas półtrwania biwalirudyny i fakt przerywania terapii wraz z końcem zabiegu. Badanie HORIZONS AMI potwierdziło obserwacje płynące z zakończonego wcześniej badania ACUITY z udziałem ponad 13 tys. chorych z ACS leczonych inwazyjnie, które udowodniło, że leczenie biwalirudyną nie jest gorsze od terapii heparyną i GP IIb/IIIa [12]. W grupie biwalirudyny obserwowano bowiem nieistotny wzrost ryzyka zdarzeń niedokrwiennych przy jednoczesnym istotnym spadku częstości zdarzeń krwotocznych w porównaniu z leczeniem alternatywnym.
Kolejnym badaniem, w którym drobiazgowo analizowano incydenty niedokrwienne i krwawienia, było Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38). W badaniu tym 13 tys. chorych poddawanych PCI z powodu MI lub niestabilnej choroby wieńcowej podawano nasycającą dawkę 300 mg klopidogrelu, a następnie 75 mg/dobę lub nową pochodną tienopirydyny III generacji – prasugrel w dawce nasycającej 60 mg oraz podtrzymującej 10 mg/dobę [13]. Leczenie kontynuowano przez 6–15 miesięcy, oceniając występowanie w obu grupach pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zgonów sercowo-naczyniowych, MI oraz udarów mózgu. Jednocześnie analizowano pierwszorzędowy punkt bez- pieczeństwa terapii w postaci częstości dużych zdarzeń krwotocznych w skali TIMI oraz krwawień zagrażających życiu. Wcześniejsze badania udowodniły, że efekt działania prasugrelu pojawia się wcześniej niż klopidogrelu, lek prowadzi do silniejszego hamowania funkcji płytek krwi niż klopidogrel oraz rzadziej występuje zjawisko oporności na leczenie [14]. W związku z tym wśród drugorzędowych punktów końcowych oceniano także częstość wystąpienia zakrzepicy w stencie, czyli powikłania będącego klinicznym ekwiwalentem oporności na klopidogrel. Zgodnie z przypuszczeniami leczenie prasugrelem prowadziło w całej grupie do istotnej redukcji częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego z 12,1 do 9,9%, w tym do ponaddwukrotnego zmniejszenia częstości zakrzepic w stencie [15]. Zmniejszenie częstości zakrzepic miało miejsce bez względu na rodzaj implantowanego stentu, definicję zakrzepicy (pewna, prawdopodobna, możliwa), okres jej wystąpienia (wczesna, późna) czy też charakterystykę podstawową chorych. Niestety, skuteczne zmniejszenie częstości incydentów niedokrwiennych wiązało się z istotnym wzrostem częstości występowania dużych zdarzeń krwotocznych (2,4 vs 1,8%). Obliczono, że leczenie prasugrelem zapobiegło 138 incydentom niedokrwiennym ujętym w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z terapią klopidogrelem, ale prowadziło jednocześnie do wystąpienia 35 dodatkowych dużych incydentów krwotocznych, i to tylko tych niezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego – CABG. A zatem bilans kliniczny jest korzystny dla prasugrelu, ale podkreślono rolę powikłań krwotocznych. Przedstawiając powyższe dane w inny sposób, stwierdzono, że leczenie prasugrelem zmniejsza o 19% częstość zgonów sercowo-naczyniowych, MI i udarów, ale o 32% zwiększa ryzyko krwawień, w tym o 50% krwawień zagrażających życiu. Szczególnego znaczenia nabiera 4-krotny wzrost ryzyka krwawień u chorych poddawanych następnie operacji CABG oraz istotnie częstsze występowanie krwawień wewnątrzmózgowych u chorych po przebytym przemijającym niedokrwieniu mózgu (TIA) lub udarze. Krytycy badania TRITON podkreślali, że przed włączeniem leku znana był anatomia tętnic wieńcowych. W praktyce, gdy morfologia zmian w tętnicach w momencie rozpoczęcia podawania leku przeciwpłytkowego nie jest najczęściej określona (tak jak w przypadku leczenia przedszpitalnego klopidogrelem), stosowanie prasugrelu może budzić pewne wątpliwości, szczególnie w kontekście ewentualnego leczenia operacyjnego. Wiele spornych kwestii wyjaśni z pewnością kolejne badanie kliniczne z prasugrelem – TRILOGY ACS [16]. Podsumowując wyniki badania TRITON-TIMI 38, stwierdzono, że u 80% chorych o charakterystyce odpowiadającej grupie badanej stosowanie prasugrelu jest związane z korzyścią kliniczną. U kolejnych 16% chorych z masą ciała <60 kg lub w wieku ł75 lat należy zastosować prawdopodobnie mniejszą dawkę leku, a u 4% osób po przebytym TIA lub udarze mózgu – zastosować słabszy lek przeciwpłytkowy. Co prawda w badaniu TRITON prasugrel porównywano z dawką nasycającą 300 mg klopidogrelu, ale wyniki badania PRINCIPLE-TIMI 44 dowodzą, że nowy lek powoduje istotnie większe zahamowanie funkcji płytek także w porównaniu z dawką nasycającą 600 mg klopidogrelu [17].
Ocena zdarzeń krwotocznych
Odrębnym zagadnieniem, budzącym obecnie sporo kontrowersji, jest sposób oceny krwawień. Najbardziej rozpowszechnione skale TIMI i Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arterie (GUSTO) pochodzą z badań dotyczących leczenia fibrynolitycznego i z tego względu zastosowanie ich u chorych leczonych inwazyjnie może nie być miarodajne [4, 18]. Stosowane obecnie częściej niż dekadę temu leczenie inwazyjne, inny profil leków (dłuższy okres leczenia niż w przypadku fibrynolityków), odmienna lokalizacja krwawień (rzadziej występują kluczowe w obu skalach krwawienia wewnątrzczaszkowe) sprawiają, że dochodzi do niedoszacowania częstości i roli krwawień. Przypomnijmy, że według skali TIMI krwawienia dzieli się na duże, małe i nieistotne. Krwawienia duże to krwawienia wewnątrzczaszkowe lub krwawienia powodujące spadek stężenia hemoglobiny o ponad 5 g/dl lub hematokrytu o ponad 15% przy znanej przyczynie krwawienia (związane z zabiegami, urazem, spontaniczne). Z kolei krwawienia małe obejmują spontaniczny krwiomocz lub fusowate wymioty przy spadku stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl, a hematokrytu o mniej niż 15%. Krwawienia nieistotne nie spełniają natomiast żadnego z wyżej wymienionych kryteriów. Znacznie bardziej subiektywne, kliniczne kryteria są stosowane w skali GUSTO. Zgodnie z tą skalą krwawienia dzieli się na ciężkie, średnio ciężkie i łagodne. Krwawienia ciężkie obejmują incydenty prowadzące do zgonu, krwawienia wewnątrzczaszkowe lub powodujące niestabilność hemodynamiczną wymagającą interwencji. Krwawienia średniego ryzyka to incydenty wymagające transfuzji krwi. W dzisiejszej praktyce lekarskiej natomiast znacznie częściej występują krwawienia, które w kategoriach TIMI i GUSTO zostałyby zaklasyfikowane jako nieistotne/łagodne, tymczasem ich skutki pośrednie mogą się okazać znacznie poważniejsze. Nawet niewielkie, ale utrzymujące się lub powtarzające się krwawienia mogą bowiem prowadzić do redukcji dawki lub odstawienia leków przeciwpłytkowych lub przeciwkrzepliwych i co za tym idzie – powodować wzrost ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Kolejnym problemem jest porównywanie wyników badań, w których wykorzystywano odmienne skale do oceny krwawień. Dla zdarzeń niedokrwiennych (MI, udarów) obowiązują bowiem jednoznaczne kryteria. Tymczasem, jak określono w analizie chorych włączonych do badań PURSUIT i PARAGON B, częstość poważnych zdarzeń krwotocznych różniła się istotnie w zależności od przyjętej skali oceny (1,2% ciężkich incydentów wg skali GUSTO vs 8,2% dużych incydentów wg skali TIMI) [19]. W tej samej grupie wykazano, że jedynie skala GUSTO, a więc skala oparta na ocenie klinicznej, a nie na arbitralnych zmianach wartości stężenia hemoglobiny czy hematokrytu, pozwala prognozować częstość zgonów i MI w obserwacji 30-dniowej.
W związku z powyższymi problemami coraz częściej pojawiają się nowe skale oceny ryzyka incydentów krwotocznych. Odrębną skalę zaproponowano w badaniach ACUITY i HORIZONS AMI, gdzie ciężkie krwawienia klasyfikowano w sposób bardziej szczegółowy. Do ciężkich krwawień niezwiązanych z CABG zaliczano: krwawienia wewnątrzczaszkowe lub dogałkowe, krwawienia zaotrzewnowe, krwiaki o średnicy >5 cm, spadek stężenia hemoglobiny o 3 g/dl przy znanym źródle krwawienia lub o 4 g/dl, jeśli źródło to nie było określone, oraz transfuzje krwi. Jeszcze inna skala używana jest w trwającym badaniu PLATO nad nowym lekiem przeciwpłytkowym – bezpośrednim, doustnym odwracalnym inhibitorem receptora P2Y12 – AZD6140 [20]. Na różnice te należy zwrócić uwagę przy porównywaniu wyników poszczególnych badań i co za tym idzie – poszczególnych leków.
Przykładem bardzo nowatorskiej i całkowicie odmiennej od stosowanych do tej pory skal jest zaproponowana przez Serebruany i wsp. skala BleedScore [21]. Opiera się ona na sumowaniu punktów nadanych poszczególnym zdarzeniom krwotocznym. Każdemu punktowanemu zdarzeniu przypisuje się odpowiednią kategorię, oznaczaną za pomocą odpowiedniej litery. Skala punktowa jest skalą otwartą, tzn. nie ma górnego limitu. Incydenty powierzchowne (ang. superficial – S) to krwawienia po małych skaleczeniach, wybroczyny. Krwawienia wewnętrzne (ang. internal – I) obejmują krwiaki, krwiste wymioty, krwioplucie, utratę krwi z jamy ustnej, pochwy, smoliste stolce, krwiomocz. Z kolei krwawienia zagrażające życiu (ang. alarming – A) to np. krwawienia wewnątrzczaszkowe, krwawienia zagrażające życiu, krwawienia wymagające przetoczenia krwi. Występowanie krwawień należy monitorować przez 30 dni i następnie podsumować. Skala ta bez wątpienia wymaga odpowiedniej walidacji, ale stanowi interesującą alternatywę i przykład dostosowywania klasyfikacji krwawień do obecnej praktyki lekarskiej.
Oporność na leki
Przeciwległy do krwawień biegun zdarzeń niepożądanych stanowią incydenty zakrzepowo-zatorowe wynikające z niepełnej odpowiedzi antyagregacyjnej płytek, czyli tzw. oporności na leki przeciwpłytkowe [22]. W jednej z ciekawszych prac minionego roku wykazano, że tygodniowa terapia omeprazolem u chorych otrzymujących klopidogrel prowadzi do spadku odpowiedzi płytek na lek przeciwpłytkowy, co jest najprawdopodobniej związane ze spadkiem metabolizmu klopidogrelu do postaci aktywnej w wątrobie, z uwagi na wykorzystywanie tego samego szlaku metabolicznego przez omeprazol [23]. Zważywszy, że wielu chorych po MI otrzymuje zarówno klopidogrel, jak i omeprazol, taka interakcja może prowadzić do niepożądanych zdarzeń klinicznych. W praktyce badania nad opornością ograniczają się najczęściej do badania funkcji płytek, gdyż efekt kliniczny jest znacznie trudniejszy do uchwycenia. Obecnie dostępnych jest kilkanaście aparatów do badania funkcji płytek. Najważniejsze z nich to agregometr optyczny lub impedancyjny, cytometr przepływowy, aparaty przyłóżkowe (VerifyNow, PFA-100), tromboelastograf czy – w przypadku ASA – testy do oceny stężenia tromboksanu w moczu i w surowicy krwi [24]. Należy zaznaczyć, że na obecnym etapie rutynowe badanie funkcji płytek nie jest zalecane [9]. Zgodnie z opublikowanym w 2005 r. uaktualnieniem amerykańskich wytycznych dotyczących przezskórnych interwencji wieńcowych ocena funkcji płytek może przynieść korzyść (klasa zaleceń IIB) u osób, u których podostra zakrzepica w stencie stwarzałaby wysokie ryzyko zgonu. Do tej grupy należą chorzy ze stentem w pniu lub w rozwidleniu lewej tętnicy wieńcowej niezabezpieczonej pomostem i chorzy z ostatnim drożnym naczyniem wieńcowym [25]. W razie stwierdzenia <50% zahamowania funkcji płytek należy u tych osób rozważyć zwiększenie dawki podtrzymującej klopidogrelu do 150 mg/dobę. Aktualizacja wytycznych z 2007 r. nie przyniosła zmiany stanowiska ekspertów [26].
Wciąż rośnie liczba badań mających na celu ocenę przydatności badania funkcji płytek i wpływu opartej na jego wynikach modyfikacji leczenia na zdarzenia kliniczne. Pierwsze badanie z randomizacją oceniające odpowiedź płytek na lek dla dwóch dawek podtrzymujących klopidogrelu przeprowadzono u osób z cukrzycą i chorobą wieńcową [27]. Okazało się, że dawka 150 mg klopidogrelu miała znacznie większy wpływ na płytki. Mimo że w badaniu tym nie oceniano zdarzeń klinicznych, to kolejna analiza tej samej grupy badaczy wykazała, że częstość zdarzeń niedokrwiennych rosła wraz ze wzrostem reaktywności płytek mimo leczenia klopidogrelem [28]. Co więcej, wysoka reaktywność płytek była najsilniejszym czynnikiem ryzyka negatywnych zdarzeń.
Dane potwierdzające przypuszczenia, że zwiększenie dawki klopidogrelu na podstawie oceny funkcji płytek prowadzi do redukcji zdarzeń niepożądanych, zaprezentowano po raz pierwszy na początku bieżącego roku [29]. Analizie poddano 162 chorych kwalifikowanych do planowej angioplastyki wieńcowej, którym podawano 600 mg klopidogrelu, a następnie randomizowano do dwóch grup. W pierwszej zwiększano dawkę klopidogrelu aż do osiągnięcia >50% zahamowania funkcji płytek mierzonej za pomocą indeksu VASP (ang. vasodilator-stimulated phosphoprotein). W drugiej grupie nie podawano dodatkowo klopidogelu i pełniła ona funkcję grupy kontrolnej. W grupie badanej dozwolone było podanie do 3 dawek po 600 mg leku w odstępie 24 godzin, aż do uzyskania indeksu VASP <50%. Chorzy z grupy badanej otrzymali średnio 1620 mg klopidogrelu, co doprowadziło do przezwyciężenia oporności u 67 z 78 badanych. Pozostałe osoby z tej grupy nie osiągnęły zakładanego zahamowania funkcji płytek, nawet po przyjęciu maksymalnej dopuszczalnej sumarycznej dawki 2400 mg leku. Intensyfikacja terapii doprowadziła do istotnego spadku częstości negatywnych zdarzeń niedokrwiennych (w tym zgonów i zakrzepic w stencie) w stosunku do grupy kontrolnej. Mała liczba analizowanych chorych uniemożliwiła jednak ocenę zdarzeń krwotocznych.
Innym trwającym obecnie badaniem dotyczącym oporności na klopidogrel jest badanie GRAVITAS, w którym ocenę funkcji płytek za pomocą urządzenia point-of-care (VerifyNow) wykonuje się u osób po skutecznej implantacji stentów uwalniających lek (DES) [30]. Następnie chorzy są randomizowani do grupy osób z prawidłową odpowiedzią płytek leczonych 75 mg klopidogrelu oraz do grup z nieprawidłową odpowiedzią płytek na lek leczonych 75 mg/dobę lub zwiększoną dawką 150 mg/dobę klopidogrelu. Kolejna ocena funkcji płytek będzie wykonywana po upływie 30 dni, a analiza kliniczna obejmie występowanie zdarzeń niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie. Wyniki tego badania pozwolą na potwierdzenie zależności między modyfikacją dawki leku na podstawie oceny funkcji płytek a redukcją zdarzeń klinicznych.
Krwawienia i oporność na leki stanowią główne ograniczenia współczesnego leczenia przeciwpłytkowego i przeciwkrzepliwego. Otwarte pozostają pytania, czy wzrost skuteczności przeciwdziałania incydentom niedokrwiennym musi iść w parze ze wzrostem ryzyka krwawień oraz czy nie powinniśmy raczej poszukiwać złotego środka.
Piśmiennictwo
1. Bhatt DL. Intensifying platelet inhibition – navigating between Scylla and Charybdis. N Engl J Med 2007; 357: 2078-2081.
2. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS i wsp. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114: 774-782.
3. Ndrepepa G, Berger PB, Mehilli J i wsp. Periprocedural bleeding and 1-year outcome after percutaneous coronary interventions: appropriateness of including bleeding as a component of a quadruple end point. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 690-697.
4. Rao AK, Pratt C, Berke A i wsp. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trialmphase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 1-11.
5. Verheugt FW, Clappers N. Incidence of severe bleeding with long-term clopidogrel-aspirin combination: comparison with chronic warfarin therapy. American Heart Association Scientific Sessions. Orlando, FL, 2007. Circulation 2007; 116: II_441 [Abstract 2040].
6. Bowry AD, Brookhart MA, Choudhry NK i wsp. Meta-analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events. Am J Cardiol 2008; 101: 960-966.
7. Antman EM, Hand M, Armstrong PW i wsp. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 296-329.
8. Schneider DJ, Sobel BE. Conundrums in the combined use of anticoagulants and antiplatelet drugs. Circulation 2007; 116: 305-315.
9. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.
10. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S i wsp. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476.
11. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G i wsp. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230.
12. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA i wsp.; ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355: 2203-2216.
13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH i wsp. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.
14. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ i wsp. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 1166-1173.
15. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH i wsp. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008; 371: 1353-1363.
16. A comparison of prasugrel and clopidogrel in acute coronary syndrome subjects (TRILOGY ACS). www.ClinicalTrials.gov Identifier NCT00699998.
17. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL i wsp. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation 2007; 116: 2923-2932.
18. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673-682.
19. Rao SV, O’Grady K, Pieper KS i wsp. A comparison of the clinical impact of bleeding measured by two different classifications among patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 809-816.
20. A comparison of AZD6140 and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome (PLATO). www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00391872?term=PLATO&rank=1
21. Serebruany VL, Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials – proposal of a new classification. Am J Cardiol 2007; 99: 288-290.
22. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC i wsp. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007; 154: 221-231.
23. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC i wsp. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256-260.
24. Michelson AD, Frelinger AL 3rd, Furman MI. Current options in platelet function testing. Am J Cardiol 2006; 98: 4N-10N.
25. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr i wsp.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Cardiology/American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Writting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113: 156-175.
26. King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr i wsp. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 261-295.
27. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B i wsp. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007; 115: 708-716.
28. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabate M i wsp. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1541-1547.
29. Bonello L. Platelet monitoring of clopidogrel response using VASP phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. American College of Cardiology Scientific Sessions/i2 Summit-SCAI Annual Meeting. Chicago, IL; March 29, 2008; Late Breaking Clinical Trials I.
30. GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow Assay-Impact On Thrombosis And Safety. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00645918?term=GRAVITAS&rank=1