Radiation synovectomy in children with juvenile idiopathic arthritis: own observations

Wstęp

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) jest najczęstszą zapalną układową chorobą tkanki łącznej u dzieci. Zapadalność na świecie wynosi średnio 10/100 000 dzieci na rok [1]. Badania Wolny-Niedzielskiej, przeprowadzone w latach 1999–2003 wśród dzieci z terenów województwa świętokrzyskiego, wykazały, że w Polsce średnia roczna zapadalność na MIZS wynosi 6,4/100 000 dzieci [2].

Zgodnie z obowiązującymi od 1997 r. wytycznymi International League of Association for Rheumatology (ILAR) [3] mianem MIZS określa się przewlekłe, tj. trwające powyżej 6 tygodni, zapalenie stawów, które rozpoczęło się u chorego przed 16. rokiem życia. Warunkiem koniecznym do rozpoznania MIZS jest wykluczenie innych przyczyn zmian zapalnych w stawach (w tym infekcyjnych). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów charakteryzuje się zróżnicowanymi objawami klinicznymi. Podstawą zakwalifikowania pacjenta do jednej z sześciu postaci MIZS wg klasyfikacji ILAR jest przebieg choroby w ciągu pierwszych 6 miesięcy (tab. I).

Najczęstsze postacie choroby przebiegają z zajęciem kilku (nie więcej niż 4) stawów [4], nierzadko dochodzi do zajęcia tylko jednego stawu. Charakterystyczną cechą zapaleń stawów u dzieci jest zajęcie dużych stawów: kolanowych, skokowych, nadgarstkowych, biodrowych czy łokciowych.

W dalszym przebiegu postaci wielostawowych czy układowych MIZS obserwuje się niejednokrotnie zahamowanie procesu chorobowego w kilku stawach, utrzymuje się natomiast aktywność zapalna w obrębie jednego czy dwóch stawów. Chorzy z tej grupy, oprócz leczenia ogólnego, wymagają leczenia miejscowego: iniekcji dostawowych glikokortykosteroidów (GKS), synowektomii chemicznych stawów kolanowych, synowektomii artroskopowych, leczenia chirurgicznego. Jedną z form leczenia miejscowego jest również radiosynowektomia.

W badaniu histopatologicznym błony maziowej u chorych z zapaleniem stawów stwierdza się hiperplazję komórek błony maziowej, nasiloną angiogenezę, nacieki komórek zapalnych oraz zmienioną ekspresję białek adhezyjnych związanych z błoną maziową, nasiloną syntezę proteaz, inhibitorów proteaz i wielu cytokin prozapalnych [5]. Celem leczenia miejscowego jest zahamowanie zwiększonej proliferacji błony maziowej.

Leczenie polega na podaniu do jamy stawowej substancji koloidowej znakowanej radioizotopem – emiterem promieniowania . Cząsteczki koloidu ulegają fagocytozie, natomiast promieniowanie jonizujące inicjuje proces apoptozy i martwicy. W wyniku działania promieniowania jonizującego następuje proces włóknienia i sklerotyzacji błony maziowej, co hamuje odczyny zapalne. Końcowym efektem jest ograniczenie procesów proliferacyjnych i destrukcyjnych w obrębie struktur stawowych, ustępowanie obrzęku i bólu [6]. Głównym problemem w leczeniu jest wybór odpowiedniego radioizotopu do leczenia danego typu stawów. Wybór radioizotopu zależy od stopnia penetracji promieniowania . Zbyt mały zasięg promieniowania nie pozwala na uzyskanie właściwego działania leczniczego, natomiast zbyt duży wiąże się z ryzykiem uszkodzenia powierzchni stawowej. Z tego względu w leczeniu dużych stawów (staw kolanowy) stosuje się 90Y, w leczeniu średnich stawów (staw skokowy, barkowy, łokciowy) – 186Re, natomiast w leczeniu małych stawów (staw międzypaliczkowy) – 169Er.

Materiał i metody

Leczenie z zastosowaniem radiosynowektomii przeprowadzono u 20 dzieci (10 dziewczynek i 10 chłopców) w wieku 5–18 lat (średnia wieku 11 lat i 5 miesięcy), u których rozpoznano MIZS na podstawie przebiegu klinicznego choroby, opierając się na wytycznych International League of Association for Rheumatology (ILAR). Wśród chorych poddanych zabiegom radiosynowektomii u 13 dzieci stwierdzono postać nielicznostawową MIZS, u 6 wielostawową , a jeden chory prezentował układową postać choroby. Radiosynowektomie wykonywano w okresie od 2 do 9 lat od wystąpienia pierwszych objawów MIZS (średnio w czwartym roku choroby).

U 16 dzieci leczono 1 staw , a u 4 chorych 2 stawy. W sumie wykonano radiosynowektomie 24 stawów: kolanowych – 20, skokowych – 3, nadgarstka – 1.

Jednorazowym podaniem radiofarmaceutyku leczono 14 stawów, 10 stawów leczono dwukrotnie, jeden staw leczono trzykrotnie (tab. II).

Niezależnie od typu klinicznego MIZS, w większości przypadków radiosynowektomię wykonywano w okresie niskiej aktywności podstawowego procesu chorobowego, ocenianej na podstawie badania klinicznego i wyników badań laboratoryjnych. Bezpośrednim wskazaniem do radiosynowektomii był utrzymujący się aktywny proces zapalny w stawie, mimo zastosowanego leczenia ogólnego i miejscowego. Wszyscy chorzy otrzymywali leczenie podstawowe MIZS:

• 11 dzieci przyjmowało metotreksat (MTX), w tym MTX z prednizonem – 7 dzieci),

• 1 dziecko przyjmowało sulfasalazynę z prednizonem,

• 1 dziecko leczone było cyklosporyną z prednizonem,

• u 5 chorych stosowano 2 leki podstawowe (MTX + + cyklosporyna A; MTX z sulfasalazyną, metotreksat + + chlorochina) i prednizon, a 3 chorych leczonych było etanerceptem.

Wszystkie dzieci otrzymywały wcześniej glikokortykosteroidy dostawowo, a w przypadkach zajęcia stawów kolanowych u 10/16 dzieci przeprowadzono również synowektomię chemiczną z użyciem 3-procentowego roztworu poliglikanolu. W 3 przypadkach radiosynowektomię wykonano po wcześniejszej synowektomii artroskopowej. Innym wskazaniem do synowektomii radio­izoto­powej był brak zgody rodziców na wykonanie synowektomii artroskopowej. Ogólnie przyjęto, że przesłanką do wykonania radiosynowektomii jest nieskuteczne 4–5-krotne podanie miejscowe GKS, nie częściej niż co 3 tygodnie, lub dwukrotne podanie poliglikanolu. Stan kliniczny oceniano na podstawie występowania bólu, obrzęku i ograniczenia ruchomości stawu.

Przed każdym zabiegiem radiosynowektomii przeprowadzano badania USG stawu przed leczeniem w celu określenia wielkości wysięku, grubości i stopnia przekrwienia błony maziowej. W obrazie USG przed radiosynowektomią u 13 dzieci stwierdzano wysięk w zajętym stawie, przerost błony maziowej i jej przekrwienie; u 7 dzieci – wysięk i przerost błony maziowej.

Synowektomię radioizotopową wykonywano w Za­kładzie Medycyny Nuklearnej Centralnego Szpitala Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz w Zakładzie Radiologii Szpitala MSWiA w Warszawie; w latach 2005–2010, jeden zabieg przeprowadzono w 2001 r.

Dzieci kierowano na leczenie radioizotopowe tylko wówczas, gdy stwierdzano, że ryzyko tej formy leczenia jest mniejsze niż innych metod terapeutycznych oraz że chory odniesie korzyść z przeprowadzonego postępowania.

Leczenie przeprowadzono z użyciem krzemianu itru w formie koloidowej, znakowanego 90Y, lub siarczku renu w formie koloidowej, znakowanego 186Re. Zgodnie z wytycznymi European Association of Nuclear Medicine (EANM) do leczenia stawu kolanowego stosowano 90Y – krzemian itru w dawce 185 MBq, o objętości 2 ml. Leczenie stawu skokowego przeprowadzano z zastosowaniem 186Re – siarczku renu w dawce 37 MBq, w objętości 1 ml. Nakłucie stawu przeprowadzano w warunkach sterylnych, w osobnym pomieszczeniu przystosowanym odpowiednio do podawania radiofarmaceutyków. Po podaniu radiofarmaceutyku przepłukiwano igłę niewielką objętością roztworu NaCl, a następnie zakładano opatrunek uciskowy w miejscu nakłucia. Staw był unieruchamiany na 48 godzin. Postępowanie to miało na celu wyeliminowanie wycieku radiofarmaceutyku z jamy stawowej do okolicznych tkanek miękkich. U chorych, u których leczono staw skokowy, nakłucie stawu monitorowano za pomocą USG. Radiosynowektomię przeprowadzano w odstępie co najmniej 4 tygodni po uprzednim nakłuciu stawu. Jeśli efekt terapeutyczny był niezadowalający, kwalifikowano dziecko do powtórnego podania radiofarmaceutyku. Powtórne podanie radiofarmaceutyku przeprowadzano co najmniej 6 miesięcy po pierwszej procedurze. Opiekunowie dzieci byli informowani (ustnie i pisemnie) o przebiegu leczenia i możliwych powikłaniach. W każdym przypadku uzyskano pisemną zgodę opiekunów na wykonanie procedury leczniczej.

Wyniki badań

U 13 dzieci (65%), w sumie w 16 stawach (66%), zastosowanie synowektomii radioizotopowej przyniosło dobry efekt kliniczny i istotną poprawę w badaniu ultrasonograficznym w zajętym stawie. Okres, w którym obserwowano trwałą poprawę, wynosił 6–48 miesięcy (średnio 20 miesięcy) obserwacji. W grupie 13 dzieci, u których efekt synowektomii oceniono jako bardzo dobry, u 4 dzieci w kontrolnych badaniu USG stawów nie uwidoczniono zmian zapalnych, u pozostałych stwierdzono znaczną redukcję zmian zapalnych (staw bez obecności wysięku lub z wysiękiem śladowym, niewielki przerost błony maziowej w przedziale bocznym zachyłka nadrzepkowego, bez cech przekrwienia). Parametry laboratoryjne stanu zapalnego przedstawiały się prawidłowo. U 3 dzieci w tej grupie zaostrzenie choroby podstawowej wystąpiło średnio po 16 miesiącach od wykonania radiosynowektomii. Zaostrzenie to dotyczyło kilku stawów, w tym również stawów poddanych zabiegowi radiosynowektomii. U tych dzieci w badaniu RTG nie stwierdzono progresji zmian destrukcyjnych w stawach, w których wcześniej wykonano radiosynowektomię.

Niezadowalający wynik leczenia (nawrót zmian zapalnych w stawie poddanym zabiegowi i/lub ogólne zaostrzenie choroby podstawowej) obserwowano u 7 cho­rych (35%) w zakresie 8 stawów (33%). W tej grupie u 6 dzieci wskaźniki zapalne były podwyższone, a u 4 cho­rych radiosynowektomia wykonana była raz, czynniki te mogły być przyczyną nieskuteczności leczenia.

Działania niepożądane radiosynowektomii (na 37 wy­konanych zabiegów) zaobserwowano w jednym przypadku. Powikłanie polegało na owrzodzeniu skóry po leczeniu stawu skokowego. Owrzodzenie ustąpiło w ciągu 3 tygodni.

Poniżej zaprezentowano 3 wybrane przykłady kliniczne, w których zadecydowano o wykonaniu radiosynowektomii.

Przypadek 1.

Chłopiec chorujący na układową postać MIZS od 2. roku życia. Początek choroby przebiegał z gorączką, zapaleniem 5 stawów, wskaźniki biochemiczne procesu zapalnego były znacznie podwyższone.

W terapii stosowano metotreksat, cyklosporynę, prednizon oraz leczenie miejscowe (i.a. GKS). Leczenie przyniosło istotną poprawę kliniczną, normalizację wartości OB i CRP, jednak utrzymywały się aktywne zmiany zapalne w stawie skokowym prawym i PIP III ręki prawej. W wieku 6 lat wykonano u chłopca 2-krotnie radiosynowektomię stawu skokowego prawego (w odstępie 6 miesięcy). Uzyskano całkowite ustąpienie zmian zapalnych obserwowane zarówno w badaniu klinicznym, jak i w badaniu USG tego stawu. Poprawa utrzymywała się 2 lata. W wieku 8 lat u chłopca zaobserwowano zaostrzenie choroby podstawowej w postaci zapalenia wielu stawów, stanów podgorączkowych i wysokich wskaźników laboratoryjnych zapalenia. Rozpoczęto wówczas leczenie etanerceptem.

Przypadek 2.

Dziewczynka chorująca od 5. roku życia na MIZS o początku wielostawowym. W terapii stosowano metotreksat , prednizon i chlorochinę oraz leczenie miejscowe (i.a. GKS, 3-procentowy roztwór poliglikanolu).

Uzyskano ustąpienie procesu zapalnego w stawach, z wyjątkiem stawu kolanowego prawego.

W 9. roku życia u chorej wykonano synowektomię artroskopową tego stawu z dobrym efektem klinicznym. Po 2 latach remisji MIZS nawróciły zmiany zapalne w stawie kolanowym prawym. Dziewczynka została zakwalifikowana do radiosynowektomii; po pierwszym podaniu radiofarmaceutyku poprawę obserwowano przez 15 miesięcy. Z powodu ponownego nawrotu wysięku wykonano powtórnie radiosynowektomię, uzyskując ustąpienie objawów zapalnych. Chora jest obserwowana przez 12 miesięcy.

Przypadek 3.

Dziewczynka z postacią skąpostawową MIZS od 3. roku życia (zapalenie stawu skokowego lewego i kolanowego prawego). W 2. roku życia chora była operowana z powodu wrodzonej torbieli dróg żółciowych. W kolejnych latach nawracały zapalenia dróg żółciowych, z tego powodu w 9. roku życia przeprowadzono rewizję dróg żółciowych, po której doszło do zaostrzenia MIZS. Zaostrzenie choroby przebiegało w postaci masywnego wysięku w prawym stawie kolanowym z przykurczem zgięciowym oraz niewielkim odczynem zapalnym w stawie skokowym lewym. W badaniu USG kolana prawego stwierdzono wysięk oraz znacznego stopnia przerost błony maziowej z towarzyszącym przekrwieniem. W leczeniu podstawowym MIZS stosowano początkowo chlorochinę, azatioprynę i cyklosporynę; leczenie miejscowe polegało na podaniu GKS dostawowo. Następnie zmodyfikowano terapię, wprowadzając metotreksat z cyklosporyną. Wykonano jednorazowo radiosynowektomię, uzyskując bardzo dobry, ale krótkotrwały efekt kliniczny. Z tego względu po 6 miesiącach po raz drugi podano radiofarmaceutyk.

Podsumowanie

W MIZS wynikiem procesu zapalnego w stawie jest obrzęk, a następnie przerost błony maziowej. W kolejnych etapach, na skutek tworzenia się inwazyjnej tkanki synowialnej obserwowane są zmiany zapalne w obrębie chrząstki stawowej prowadzące do uszkodzenia struktur kostnych.

W zapaleniu tym uczestniczą komórki układu immunologicznego: limfocyty T, limfocyty B, synowiocyty odpowiedzialne za przerost błony maziowej, komórki śródbłonka naczyń uczestniczące w rekrutacji komórek zapalnych i angiogenezie. Pomimo postępu w wyjaśnieniu etiopatogenezy MIZS oraz coraz doskonalszych metod terapii, leczenie tej choroby pozostaje nadal wyzwaniem dla reumatologa. W określonych sytuacjach klinicznych synowektomia radioizotopowa jest wartościową i bezpieczną formą leczenie miejscowego MIZS, w pełni uzupełniającą leczenie podstawowe, coraz częściej stosowaną w terapii dzieci. Znane jest zastosowanie tej metody w leczeniu zapaleń stawów oraz w chorobie zwyrodnieniowej u dorosłych. U dzieci doniesienia dotyczyły głównie leczenia artropatii hemofilowej [7].

Uzyskane wyniki potwierdzają dotychczasowe doniesienia z piśmiennictwa, wskazując, że radiosynowektomia powinna być zalecana w leczeniu miejscowym MIZS u dzieci, u których mimo leczenia ogólnego utrzymują się zmiany zapalne w pojedynczych stawach, a wskaźniki laboratoryjne procesu zapalnego są prawidłowe. W prezentowanej grupie chorych zastosowane metody leczenia pozwoliły na wielomiesięczne, a nawet kilkuletnie ustąpienie procesu zapalnego w stawach (maksymalny czas obserwacji to 4 lata), u niektórych dzieci można było odłożyć w czasie intensyfikację leczenia czy wprowadzenie drugiego leku podstawowego (okres 12–18 miesięcy). W omawianej grupie chorych radosynowektomie wykonywano w dość późnym okresie choroby, przy zaawansowanych zmianach w błonie maziowej (przerost, przekrwienie), co mogło mieć wpływ na ograniczoną skuteczność tej formy leczenia u niektórych chorych.

Piśmiennictwo

 1. Gare BA. Juvenile arthritis – who gets it, where and when? A review of current data on incidence and prevalence. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 367-374.  

2. Wolny-Niedzielska A. Choroby układu ruchu u dzieci kierowanych do Poradni Reumatologicznej w Kielcach w latach 1999–2003, Reumatologia 2005; 43: 265-273.  

3. International League of Association for Rheumatology Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis: second revision. Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004; 31: 390-392.  

4. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. 4th edition. WB Saunders, Philadelphia 2001; 231.  

5. Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna. Tom 2. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008: 497.  

6. Kampen WU, Voth M, Pinkert J, Krause A. Therapeutic status of radiosynoviortesis of the knee with Yttrium 90Y colloid in rheumatoid arthritis and related indications. Rheumatology 2007; 46: 16-24.  

7. Manco-Johnson MJ, Nuss R, Lear J. 32P Radiosynoviorthesis in children with hemophilia. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 534-539.