Rak łojowy u chorych poddanych przewlekłej immunosupresji

Wprowadzenie

Rak łojowy (ang. sebaceous carcinoma, sebaceous gland carcinoma – SC) jest złośliwym nowotworem, który historycznie wyodrębniano jako postać oczną i pozaoczną. Wykazuje on zróżnicowanie łojowe, jednak stopień dojrzałości tego zróżnicowania bywa różnie wyrażony. Po raz pierwszy został opisany przez Allaire’a w 1891 roku (wg [1]). W grupie szczególnego ryzyka znajdują się osoby z długotrwałą ekspozycją słoneczną w wywiadzie oraz poddane długotrwałej immunosupresji, głównie chorzy po przeszczepieniach narządowych [1–3].

Epidemiologia i etiologia

Rak łojowy stanowi mniej niż 1% wszystkich nowotworów złośliwych skóry [4–6], w związku z czym uznawany jest za nowotwór pojawiający się rzadko. Ryzyko rozwoju SC u pacjentów po przeszczepieniu nerki nie jest jeszcze dokładnie oszacowane, jednak większość autorów sugeruje, że jest ono 5-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej [1]. Większość pacjentów, u których występuje rak gruczołów łojowych, jest w wieku średnim lub starszym. Średni wiek występowania SC u osób poddawanych immunosupresji jest niższy niż u pacjentów w populacji ogólnej. U chorych na SC po przeszczepie nerki średnia wieku wynosi około 60 lat. Większość guzów pojawia się u kobiet pomiędzy 60. a 80. rokiem życia, ale nowotwór może wystąpić w każdym wieku, nawet u dzieci [7–10].

Istnieje kilka czynników, które mogą się przyczynić do rozwoju SC. Najbardziej istotny wpływ na występowanie tego nowotworu mają osłabienie systemu odpornościowego i ekspozycja na słońce. Osłabienie systemu odpornościowego zwiększające ryzyko zachorowania na SC występuje najczęściej w przebiegu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności i w przebiegu nowotworów, a także w czasie stosowania leków immunosupresyjnych po przeszczepieniach narządowych lub w leczeniu schorzeń autoimmunologicznych, takich jak reumatologiczne zapalenie stawów, łuszczyca czy toczeń rumieniowaty układowy [10–13]. Do leków immunosupresyjnych o udowodnionym wpływie na zwiększenie częstości występowania SC należą cyklosporyna, azatiopryna i prednizon. Wpływ dawki leku na zwiększone ryzyko powstania SC potwierdzają obserwacje kliniczne, które wskazują na regresję guza u chorych po jej redukcji. Na podstawie analizy opisanych przypadków SC u chorych po przeszczepach narządów można stwierdzić, że guz ten charakteryzuje się gorszym przebiegiem i rokowaniem niż u osób immunokompetentnych. Na jedną z przyczyn takiego stanu wskazują badania przeprowadzone przez Harwood i wsp. [3], które wykazały niestabilność mikrosatelitarną i utratę ekspresji białka MSH2 (ang. mutS protein homolog2-MSH2) u pacjentów chorujących na SC będących biorcami narządowymi. Niestabilność mikrosatelitarna ściśle koreluje z utratą ekspresji genu hMSH2, który koduje białko uczestniczące w naprawie błędnie sparowanych zasad powstających podczas replikacji DNA, co objawia się zmianami w wielkości alleli mikrosatelitarnych guza w porównaniu z tkanką prawidłową [3, 14]. Sugeruje się na podstawie badań klinicznych, że leki immunosupresyjne, głównie azatiopryna, mogą powodować powyższe mutacje i tym samym predysponować do rozwoju SC [13].

Czas od transplantacji oraz płeć pacjenta również wpływają na częstość występowania SC. Zauważono, że u 80% chorych nowotwór ten występował w okresie krótszym niż 10 lat po przeszczepie, u pozostałych 20% SC pojawił się nawet 28 lat po przeszczepie. Rak łojowy występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn, również w populacji chorych po przeszczepieniach [7, 11, 12].

Wydaje się, że dodatkowym czynnikiem wpływającym na rozwój SC może być radioterapia. Potwierdza to fakt rozpoznawania SC w młodym wieku w wyniku naświetlań promieniowaniem jonizującym w okresie dziecięcym.

Rak z gruczołów łojowych stanowi również składową zespołu Muira-Torre’a (ang. Muir-Torre syndrome – MTS). W przebiegu tego zespołu występują rodzinnie raki jelita grubego, macicy, żołądka, jajników, jelit, dróg moczowych, wątroby, dróg żółciowych. Jednocześnie u chorych z tym zespołem stwierdza się zwiększone ryzyko rozwoju SC, który jest często jego pierwszym objawem [7, 11, 12].

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny SC bywa bardzo zróżnicowany. U pacjentów po przeszczepach narządowych jest on zbliżony do obserwowanego w populacji ogólnej. Podobnie jak u osób immunokompetentnych zmiany chorobowe są zazwyczaj zlokalizowane w obrębie głowy i szyi – 49%, na ramionach – 45%, i na tułowiu – 15%. Najczęstszym miejscem występowania SC są powieki, gdzie powstaje on z gruczołów Meiboma i Zeissa oraz gruczołów wokół mieszków włosowych. Nowotwór ten około trzy razy częściej stwierdza się na powiece górnej niż na powiece dolnej [4, 7]. Należy jednak pamiętać, że SC może pojawić się w dowolnej lokalizacji. Ponieważ rak ten powstaje z gruczołów łojowych w skórze, dlatego może wystąpić na twarzy, szyi, ramionach, nogach, w uszach i na narządach płciowych [7, 14, 15]. Odnotowano również rozwój SC ze znamienia łojowego w obrębie skóry owłosionej głowy [4, 6, 7].

Rak łojowy zazwyczaj występuje jako mała, powoli rosnąca, bezbolesna i głęboko drążąca masa, czasami jako mała żółtawa płytka lub owrzodzenie [8] (ryc. 1.).

Zmiana może krwawić – objaw ten odnotowano u około 30% chorych [7, 11, 12]. Guz może spowodować zaburzenia widzenia oraz utratę rzęs. Początkowo SC może imitować wiele innych stanów zapalnych w obrębie oka, takich jak: gradówka, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie gruczołu tarczkowego, oraz nowotwory, takie jak rak podstawnokomórkowy lub rak kolczystokomórkowy [16].

Z powodu stosunkowo zróżnicowanego obrazu klinicznego i trudnego diagnostycznie obrazu histopatologicznego rozpoznanie jest często bardzo opóźnione w czasie. Dlatego każdy stan zapalny oka, szczególnie zapalenie spojówek lub gradówka, które nie ulegają poprawie w ciągu 3 miesięcy, powinien być poddany biopsji [12].

Patomorfologia raka łojowego

Histopatologicznie rak łojowy jest zmianą morfologicznie asymetryczną, wykazującą utkanie zrazikowe. Stopień zróżnicowania guza może być różny, ale cechą łączącą nowotwory z tego spektrum jest występowanie różnicowania łojowego. Objawia się ono obecnością sebocytów, owalnych komórek o piankowatej cytoplazmie, z centralnie położonym jądrem. Liczba sebocytów może być różna, w zależności od stopnia dojrzałości guza. W nowotworach odróżnicowanych mogą być one pojedyncze i wymagać różnicowania z rakiem płaskonabłonkowym lub rakiem podstawnokomórkowym. W guzach wysoko dojrzałych są one liczne i mogą być błędnie rozpoznane jako gruczolaki lub rozrosty gruczołów łojowych. Istotną cechą zmian złośliwych, poza asymetrią wzrostu guza, jest obecność pleomorfizmu komórkowego oraz aktywność mitotyczna [4, 5, 17, 21] (ryc. 2.). Specjalną postacią, która wymaga uwzględnienia zespołu MTS, jest wariant torbielowaty SC.

Leczenie

Terapią z wyboru raka z komórek gruczołów łojowych jest wycięcie chirurgiczne zmiany z szerokim marginesem oraz usunięcie zmienionych regionalnych węzłów chłonnych. Istnieją różne opinie dotyczące zastosowania dodatkowej terapii pooperacyjnej, czyli napromieniania lub chemioterapii. Wiele czynników musi być wziętych pod uwagę w celu ustalenia najlepszego dla pacjenta programu leczenia. Należy uwzględnić: wiek pacjenta, ogólny stan zdrowia oraz lokalizację zmian [22]. Chirurgia mikrograficzna metodą Mohsa, czyli precyzyjne usuwanie zmian przy kontroli onkologicznej brzegów usuwanych tkanek, jest również standardowo stosowana w terapii SC. Umożliwia to leczenie z maksymalnym oszczędzeniem zdrowych tkanek, co ma największe znaczenie w takich lokalizacjach, jak powieki. Standardowo jednak duże guzy powinny być wycinane chirurgicznie z szerokim marginesem. Jeżeli usunięcie chirurgiczne guza nie jest możliwe, można zastosować głęboką kriochirurgię [23].

Przerzuty SC leczy się chirurgicznie z adiuwantową radioterapią lub chemioterapią. Najczęstszymi schematami sugerowanymi w terapii tego nowotworu są: 6 cykli cisplatyną, gemcytabiną lub kombinacją karboplatyny i 5-fluorouracylu. Radioterapia, ze względu na jej przypuszczalną rolę w rozwoju SC, powinna być rozważana jako leczenie paliatywne tylko u pacjentów, u których nie można zastosować leczenia chirurgicznego [11, 12, 17].

Rokowanie

Pacjenci poddawani przewlekłej immunosupresji to w większości osoby po przeszczepach narządów, z których największą grupę stanowią chorzy po przeszczepie nerek (93%), wątroby (4%) i serca (4%) [1].

Rak ma tendencję do miejscowych nawrotów i przerzutów odległych. Częstość występowania nawrotów miejscowych mieści się w granicach od 9% do 36%. Zazwyczaj występują one w ciągu pierwszych 5 lat od wyleczenia ogniska pierwotnego. Przerzuty do innych narządów stwierdza się u około 14–25% pacjentów, w każdej z postaci raka z komórek gruczołowych, zarówno w ocznej, jak i pozaocznej. Głównie są to przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych oraz wątroby, płuc, kości i mózgu. Śmiertelność w SC wynosi około 22%. Śmiertelność u chorych z przerzutami wzrasta do 50% w ciągu 5 lat [7, 11, 12].

Podsumowanie

Rak łojowy jest nowotworem złośliwym dość rzadko występującym w populacji osób zdrowych, natomiast w populacji chorych po przeszczepach narządowych stwierdza się zwiększone ryzyko występowania tego nowotworu. W piśmiennictwie opisano dotychczas co najmniej 10 takich przypadków.

Ważnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tego nowotworu są stany obniżonej odporności, zwłaszcza komórkowej. Do leków immunosupresyjnych o udowodnionym wpływie na występowanie SC należą m.in. cyklosporyna, azatiopryna oraz prednizon. Rolę wpływu dawki leków immunosupresyjnych na progresję guza potwierdzają obserwacje dotyczące regresji guza po jej redukcji. Poza SC u biorców narządów mogą występować również inne nowotwory, głównie: rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, czerniak, mięsak Kaposiego i rak prostaty. Wydaje się, że problemy w diagnostyce klinicznej i histopatologicznej powodują zaniżenie wskaźnika zachorowalności na SC zarówno w populacji ogólnej, jak i wśród biorców narządów. Rak łojowy ma znacznie gorszy przebieg oraz rokowanie u chorych po przeszczepach narządowych niż u chorych immunokompetentnych. W tej pierwszej grupie osób wymagana jest dokładna kontrola dermatologiczna w celu rozpoznania wszystkich nowotworów skóry we wczesnej fazie, szczególnie tych o złym rokowaniu.

Piśmiennictwo

1. Harwood C.A., Proby C.M., Rino C.: Appendageal malignancies. [w:] Skin cancer after organ transplantation. The SCOPE Collaborative Group (red.), Springer, New York, 2009, 353-374.

2. Kass L.G., Hornblass A.: Sebaceous carcinoma of the ocular adnexa. Surv Ophthalmol 1989, 33, 477-490.

3. Harwood C.A., Swale V.J., Bataille V.A., Quinn A.G., Ghali L., Patel S.V. i inni: An association between sebaceous carcinoma and microsatellite instability in immunosuppressed organ transplant recipients. J Invest Dermatol 2001, 116, 246-253.

4. Rao N.A., Hidayat A.A., McLean I.W., Zimmerman L.E.: Sebaceous carcinomas of the ocular adnexa: a clinicopathologic study of 104 cases, with five-year follow-up data. Hum Pathol 1982, 13, 113-22. 

5. Kwitko M.L., Boniuk M., Zimmerman L.E.: Eyelid tumors with reference to lesions confused with squamous cell carcinoma. Incidence and errors in diagnosis. Arch Ophthalmol 1963, 69, 693-697. 

6. Ni C., Searl S.S., Kuo P.K., Chu F.R., Chong C.S., Albert D.M.: Sebaceous cell carcinomas of the ocular adnexa. Int Ophthalmol Clin 1982, 22, 23-61.

7. Nelson B.R., Hamlet R., Gillard M.: Sebaceous carcinoma. J Am Acad Dermatol 1995, 33, 1-15.

8. Wick M.R., Goellner J.R., Wolfe J.T. 3rd, Su W.P.: Adnexal carcinoma of the skin. II Extraocular sebaceous carcinomas. Cancer 1985, 56, 1163-1172.

9. Weadon D.: Skin pathology. Churchill Livingstone, London, 1998, 727-728.

10. Elder D., Elenitsas R., Ragsdale B.D.: Tumors of the epidermal appendages. [w:] Lever’s histopathology of the skin. D. Elder, R. Elenitsas, C. Jaworsky (red.), Lippincott-Raven, Philadelphia, 2005, 768-769.

11. Blake P.W., Bradford P.T., Devesa S.S, Toro I.R.: Cutaneous appendageal carcinoma incidence and survival patterns in the United States: a population-based study. Arch Dermatol 2010, 146, 625-632.

12. Martinelli P.T., Cohen P.R., Schulze K.E.: Sebaceous carcinoma. [w:] Skin cancer. K. Nouri (red.) McGraw Hill Medical, United States, 2008, 240-249.

13. Mudhar H.S., Parsons M.A., Farr R., Ford A., Gudgeon P., Collins C. i inni: Steatosebocystadenoma: a novel cystic sebaceous neoplasm in an immunosuppressed individual. Histopathology 2005, 47, 429-441.

14. Gomes C.C., Lacerda J.C., Pimenta F.J., do Carmo M.A., Gomez R.S.: Intraoral sebaceous carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2007, 264, 829-832.

15. Jacobs D.M., Sandles L.G., Leboit P.E.: Sebaceous carcinoma arising from Bowen’s disease of the vulva. Arch Dermatol 1986, 122, 1191-1193.

16. Tan O., Ergen D., Arslan R.: Sebaceous carcinoma on the scalp. Dermatol Surg 2006, 32, 1290-1293.

17. LeBoit P.E., Burg G., Weedon D.: WHO classification of tumours. Pathology and Genetics of Skin Tumours. IARC, Lyon, 2006.

18. Ansai S., Hashimoto H., Aoki T., Hozumi Y., Aso K.: A histochemical and immunohistochemical study of extra-ocular sebaceous carcinoma. Histopathology 1993, 22, 127-133.

19. Ansai S., Hozumi Y., Kondo S.: An immunohistochemical study of BCA-225 in various skin cancers. J Dermatol 1994, 21, 204.

20. Sugiki H., Ansai S., Imaizumi T., Hozumi Y., Kondo S.: Ocular sebaceous carcinoma. Two unusual cases, and their histochemical and immunohistochemical findings. Dermatology 1996, 192, 364-367.

21. Steffen C., Ackerman A.B.: Neoplasms with sebaceous differentiation. Lea and Febiger, Philadelphia, 1994.

22. Ghosh S.K., Bandyopadhyay D., Gupta S., Chatterjee G., Ghosh A.: Rapidly growing extraocular sebaceous carcinoma occurring during pregnancy: a case report. Dermatol Online J 2008, 14, 8.

23. Thomas R.M., Amonette R.A.: Mohs micrographic surgery. Am Fam Physician 1998, 37, 135-142.



Otrzymano: 10 XII 2013 r.

Zaakceptowano: 27 I 2014 r.