Rak z komórek Merkla u chorych po przeszczepieniu nerki – opis przypadków i przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie

Rak z komórek Merkla (ang. Merkel cell carcinoma – MCC) to bardzo rzadki nowotwór wywodzący się z komórek neuroendokrynnych warstwy podstawnej naskórka. Charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem, z dużą częstością występowania wznów miejscowych (20–75%), wczesną progresją w postaci przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (31–80%) oraz przerzutów odległych (26–75%). Najczęściej spotyka się go u osób starszych, średnią wieku chorych szacuje się na około 69 lat. Nowotwór ten rozwija się 1,4 razy częściej u mężczyzn.

Rak z komórek Merkla klinicznie objawia się jako szybko rosnący, spoisty guzek o barwie czerwonej, wielkości do około 3 cm, lokalizujący się w 41–49% przypadków na twarzy i szyi, rzadziej w innych okolicach narażonych na działanie promieniowania słonecznego [1, 2].

Grupę zwiększonego ryzyka rozwoju tego nowotworu stanowią chorzy poddawani przewlekłej immunosupresji, do których należą przede wszystkim osoby po przeszczepieniach narządowych. Wśród nich najliczniejszą grupą są pacjenci po transplantacjach nerek, u których ryzyko rozwoju MCC wynosi około 0,13 na 1000 osób rocznie i jest znacznie większe w porównaniu z populacją pacjentów immunokompetentnych, dla których ryzyko to szacuje się na około 0,0023 na 1000 osób rocznie. Zarówno przebieg, jak i rokowanie są w tej grupie znamiennie gorsze, a śmiertelność z powodu MCC przekracza 50%. Rak z komórek Merkla stanowi przyczynę 4% wszystkich zgonów spowodowanych nowotworami skóry u pacjentów po przeszczepieniach nerek [1, 3, 4].

Cel pracy

Celem pracy jest opisanie 3 chorych po transplantacjach nerek, u których rozwinął się MCC. W artykule przedstawiono zasadnicze różnice etiologiczne, kliniczne i histopatologiczne w przebiegu MCC między chorymi przyjmującymi przewlekle leczenie immunosupresyjne a populacją ogólną.

Opisy przypadków

Przypadek 1.

Chory 69-letni, po dwóch przeszczepieniach nerki (7 czerwca 1975 roku i 24 czerwca 1986 roku), zgłosił się do Kliniki Dermatologii w maju 1995 roku z powodu guzka w okolicy brwi. Chory 3 mie­siące wcześniej zauważył zmianę, która stop­niowo rosła, nie dając żadnych dolegliwości subiektywnych. W dniu pierwszej wizyty stwierdzono czerwonosiny guzek wielkości 1,2 cm, gładki, dobrze odgraniczony od skóry zdrowej i lekko naciekający podłoże. Chorego skierowano do chirurgicznego usunięcia zmiany. W badaniu histopatologicznym rozpoznano MCC (ryc. 1.). Głębokość naciekania przekraczała 1,5 cm. Zaobserwowano również komórki raka w linii cięcia. Po docięciu 1 cm marginesu uzyskano brzegi wolne od naciekania przez nowotwór. Chory miał II fototyp skóry według klasyfikacji Fitzpatricka, z dużą kumulacją promieniowania ultrafioletowego w ciągu życia. Od 1990 roku przyjmował przewlekle acytretynę (10–20 mg/dobę) z powodu licznych raków płaskonabłonkowych skóry (24 ogniska w latach 1989–1994) i dwóch raków podstawnokomórkowych. Po rozpoznaniu MCC u pacjenta zredukowano dawkę przyjmowanych leków immunosupresyjnych – azatiopryny (ze 100 mg do 50 mg) i cyklosporyny (ze 150 mg do 100 mg) oraz usunięto regionalne węzły chłonne. Nie wykonano badania węzła wartownika. Pacjent nie otrzymał innej terapii dodatkowej. Chory pozostaje pod stałą opieką dermatologiczną, jest konsultowany regularnie co 3 miesiące i dotychczas nie stwierdzono dalszej progresji choroby.

Przypadek 2.

Kobieta 72-letnia, po przeszczepieniu nerki w styczniu 1982 roku, zgłosiła się do dermatologa w czerwcu 1998 roku z powodu szybko rosnącej, czerwonobrązowej zmiany na skórze czoła. W ba­daniu fizykalnym stwierdzono guzek o średnicy 3 cm, gładki z teleangiektazjami na powierzchni i lekkim naciekaniem podłoża. Pacjentka miała I fototyp skóry według klasyfikacji Fitzpatricka, z dużą kumulacyjną dawką promieniowania ultrafioletowego. Nie obserwowano u niej wcześniej zmian nowotworowych skóry. Chorą skierowano do usunięcia chirurgicznego guza z szerokim 1-centymetrowym marginesem. W badaniu histopatologicznym rozpoznano MCC. W badaniu metodą tomografii komputerowej stwierdzono przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych oraz płuc. Nie przeprowadzono limfadenektomii zajętych węzłów chłonnych. Zredukowano znamiennie dawki leków immunosupresyjnych – cyklosporyny (ze 150 mg do 100 mg) i azatiopryny (ze 100 mg do 50 mg). Pacjentka w październiku 1998 roku zmarła z powodu przerzutów MCC.

Przypadek 3.

Chory 79-letni, po przeszczepieniu nerki w 1994 roku, był konsultowany na oddziale dermatologii w 2002 roku z powodu guza wielkości 1,5 cm na prawym skrzydełku nosa. Początkowo zmianę rozpoznano klinicznie i histopatologicznie jako rak płaskonabłonkowy. Po konsultacji onkologicznej u chorego zastosowano napromienianie dawką 33 Gy w 15 frakcjach na okolicę loży po usuniętym guzie. Mężczyznę ponownie hospitalizowano na oddziale onkologii w 2005 roku z powodu znacznego powiększenia szyjnych węzłów chłonnych po stronie prawej. W badaniu histopatologicznym węzła chłonnego rozpoznano MCC. Okolicę napromieniano dawką 44 Gy w 15 frakcjach na obszarze 8,5 × 18,5 cm, stosując wiązkę 6 MeV. Chory zmarł w 2006 roku z powodu przerzutów do płuc. Zmianę z nosa zweryfikowano za pomocą badania immunohistochemicznego na cytokeratynę (CK20), w którym potwierdzono pierwotne ognisko MCC (ryc. 2.).

Omówienie

Chorzy po przeszczepieniach narządów poddawani przewlekłej immunosupresji są grupą szczególnie narażoną na rozwój nowotworów skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy, czerniak czy mięsak Kaposiego. Dotyczy to również MCC, który jest bardzo rzadki w populacji ludzi zdrowych, natomiast wśród pacjentów po transplantacji nerek współczynnik zachorowalności jest znacznie większy [3, 5, 6]. Dane z piśmiennictwa dotyczące częstości rozwoju MCC u chorych po przeszczepieniach narządowych nie są jednoznaczne. Można spotkać doniesienia aż o 5-krotnym wzroście zachorowań na ten nowotwór w omawianej populacji chorych. W badaniach przeprowadzonych przez Cincinnati Tumor Registry (lata 1968–1998) w grupie 10 955 pacjentów po transplantacjach odsetek zachorowań na nowotwory skóry sięgał 40% [7, 8]. Według danych IPITTR (Izrael Penn International Transplant Tumor Registry) 0,9% nowotworów, które rozwijają się u pacjentów po transplantacji narządów, stanowi MCC [8].

Najprawdopodobniej etiologia MCC jest wieloczynnikowa. Jednym z podstawowych czynników ryzyka jest leczenie immunosupresyjne. Zazwyczaj biorcy przeszczepów nerek mają schematy immunosupresji oparte na kilku lekach. Wykazano większy wpływ czasu trwania terapii niż dawki leku na rozwój MCC. W przedstawionych przypadkach pacjenci przyjmowali azatioprynę oraz cyklosporynę, które mają udowodniony wpływ na rozwój tego nowotworu. Potwierdzeniem tak dużej roli niedoborów odpornościowych w rozwoju MCC jest fakt jego częściowej regresji po redukcji dawek leków immunosupresyjnych [7, 9]. Poza stanami niedoborów immunologicznych wśród czynników ryzyka rozwoju tego nowotworu wymienia się ekspozycję na promieniowanie słoneczne, promieniowanie ultrafioletowe typu A czy kontakt z arsenem.

Tak duża częstość zachorowań na MCC u pacjentów z niedoborami immunologicznymi może sugerować tło infekcyjne tego schorzenia. Obecnie prowadzone są badania nad rolą w etiopatogenezie MCC infekcji wirusem z rodziny poliomawirusów, który nazwano Merkel cell polyomavirus (MCPyV lub MCV). Wykazano znacznie większe rozpowszechnienie tego wirusa wśród osób z MCC niż w populacji ludzi zdrowych. W badaniu przeprowadzonym przez grupę Fenga i wsp. wykazano u 8 z 10 pacjentów chorujących na MCC obecność wirusa MCV [10].

Rak Merkla w grupie chorych po przeszczepieniach narządów charakteryzuje się bardziej agresywnym przebiegiem niż w populacji pacjentów bez zaburzeń immunologicznych. Zazwyczaj w momencie rozpoznania chorych kwalifikuje się do II lub III stadium choroby. Średnia wieku w tej grupie osób jest zazwyczaj mniejsza – niemal połowa pacjentów w momencie diagnozy ma mniej niż 50 lat. Wcześ­niej dochodzi również do progresji w postaci przerzutów odległych. Szacowany średni czas rozwoju tego nowotworu to około 6,9 roku. U mężczyzn MCC rozwija się niemal 2-krotnie częściej, co może być jednak związane z większą liczbą pacjentów płci męskiej poddawanych przeszczepieniom narządowym. Lokalizacja nowotworu u tych osób jest podobna jak w populacji ludzi immunokompetentnych, natomiast zdarzają się przypadki rozwoju mnogich zmian nowotworowych. W tej grupie chorych również często dochodzi do współistnienia MCC z innymi nowotworami, takimi jak: rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy czy rak Bowena [1, 4, 11–13].

Dane z piśmiennictwa wskazują także na pewne różnice histopatologiczne w budowie MCC u chorych poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu. W jednej z publikacji przedstawiono 2 pacjentów po transplantacjach narządowych, u których komórki MCC wykazywały znaczny epidermotropizm. Zjawisko to rzadko występuje u ludzi immunokompetentnych. Ponadto w badaniu histopatologicznym, oprócz cech typowych dla MCC, obecne były również cechy charakterystyczne dla choroby Bowena [6, 14].

Rokowanie w przebiegu MCC u pacjentów poddawanych immunosupresji jest znacznie gorsze niż w populacji ogólnej. U 1/3 chorych dochodzi do przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych oraz przerzutów odległych do wątroby, kości i płuc. U prawie połowy osób współistnieją inne zmiany nowotworowe, a śmiertelność z powodu MCC jest w omawianej populacji znacznie większa niż w populacji ogólnej. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez IPITTR w 45-osobowej grupie pacjentów po transplantacjach narządowych 5-letnie przeżycie wyniosło jedynie 46% [1, 5, 7, 14].

Podsumowanie

Ryzyko rozwoju MCC jest znamiennie większe, a rokowanie gorsze w grupie chorych po przeszczepieniach narządowych niż w populacji ogólnej. Należy więc zwrócić szczególną uwagę na działania profilaktyczne w omawianej populacji. Pełna profilaktyka MCC powinna polegać na regularnej kontroli dermatologicznej, z oglądaniem całej powierzchni skóry, co 6–12 miesięcy, a także na zastosowaniu specjalnej ochrony przeciwko promieniowaniu ultrafioletowemu. Potwierdzenie etiologii wirusowej MCC u pacjentów po przeszczepieniach narządowych umożliwia rozszerzenie profilaktyki poprzez zastosowanie szczepień. Takie działanie pozwoliłoby na zmniejszenie zachorowalności na ten szczególnie agresywny nowotwór wśród osób po przeszczepieniach narządów, które są znacznie bardziej na nią narażone.

Wśród chorych stosujących inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) potencjalnego działania profilaktycznego można poszukiwać w zamianie tych leków na leki z grupy inhibitorów mTOR (sirolimus, ewerolimus). Dotychczas po takim działaniu potwierdzono znamienną redukcję ogólnej liczby zachorowań na nowotwory skóry, jest jednak zbyt mało danych, aby ocenić wpływ tego postępowania na przebieg i rokowanie w MCC [15].

Piśmiennictwo

 1. Kanitakis J.: Merkel cell carcinoma. [w:] Skin cancer after organ transplantation. S.T. Rosen, E. Stockflecht, U. Class (red.). Springer US Boston, 2009, 329-341.  

2. Thomas V.D., Aasi S.Z., Wilson L.D., Leffell D.J.: Cancer of the skin. [w:] Cancer, principles and practice of oncology. V.T. DeVita, S.L. Theodore, S.A. Rosenberg (red.). Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2008, 1863-1887.  

3. Głombiowska M., Imko-Walczuk B., Jaśkiewicz J., Biernat W., Dębiska-Ślizień A., Rutkowski B. i inni: Rak z komórek Merkla ze szczególnym uwzględnieniem chorych leczonych immunosupresyjnie. Nowotwory J Oncol 2010, 60, 554-559.  

4. Penn I.: Merkel’s cell carcinoma in organ recipients, report of 41 cases. Transplantation 1999, 68, 1717-1721.  

5. Buell J.F., Trofe J., Hanaway M.J., Beebe T.M., Gross T.G., Alloway R.R.: Immunosupression and Merkel cell cancer. Transplant Proc 2002, 34, 1780-1781.  

6. Kanitakis J., Euvrard J., Chouvet B., Butnarr A.C., Claudy A.: Merkel cell carcinoma in organ-transplant recipients: report of two cases with unusual histological features and literature review. J Cutan Pathol 2006, 33, 686-694.  

7. Gooptu C., Woollons A., Ross J., Price M., Wojnarowska F., Morris P.J. i inni: Merkel cell carcinoma arising after therapeutic immunosupression. Br J Dermatol 1997, 137, 637-641.  

8. Euvard S., Kanitakis J., Claudy A.: Neoplastic skin diseases in organ transplant recipients. Am J Canc 2002, 1, 109-120.  

9. Matichard E., Descamps V., Grossin M., Genin R., Bouvet E., Crickx B.: Merkel cell carcinoma in a black human immunodeficiency virus-infected patient. Br J Dermatol 2002, 146, 671-673.

10. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S.: Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 2008, 319, 1096-1100.

11. Urbatsch A., Sams W.M., Urist M.M., Sturdivant R.: Merkel cell carcinoma occurring in renal transplant patients. J Am Acad Dermatol 1999, 41, 289-291.

12. Plunkett T.A., Harris A.J., Ogg C.S., MacDonald D.M., Harper P.G.: The treatment of Merkel cell carcinoma and its association with immunosupression. Br J Dermatol 1998, 139, 345-346.

13. Picciotto F., Basolo B., Massara C., Aloi F., Segoloni G., Quarello F.: Tumori cutanei rari in pazienti con trapianto d’organo: nostra esperienza personale e revisione della letteratura. Giorn Ital Dermatol Venereol 2000, 135, 597-605.

14. Imko-Walczuk B., Ankudowicz A., Jaśkiewicz J., Lizakowski S., Dębska-Ślizień A., Rutkowski B.: Nowotwory skóry u chorych po przeszczepieniu narządów. Przegl Dermatol 2011, 98, 1-13.

15. Kauffman H.M., Cherikh W.S., Cheng Y., Hanto D.W., Kahan B.D.: Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005, 80, 883-889.









Otrzymano: 8 VI 2011 r.

Zaakceptowano: 12 VIII 2011 r.