Rational use of antimicrobials in upper respiratory tract infections in the COVID-19 era

Wstęp

W ciągu ostatnich kilkunastu lat narastające zjawisko antybiotykooporności drobnoustrojów stało się istotnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny i jednocześnie zagrożeniem w skali zdrowia publicznego. Najczęstsze wątpliwości co do zastosowania i wyboru antybiotyku w praktyce klinicznej, szczególnie w zakresie podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), stwarzają zakażenia układu oddechowego, przede wszystkim jego górnego odcinka [1]. Należy podkreślić, że infekcje dróg oddechowych są najczęstszą przyczyną porad ambulatoryjnych, a także najczęstszą przyczyną gorączki u niemowląt i młodszych dzieci [2]. Obecna sytuacja epidemiologiczna, tj. rozwój pandemii zakażeń wirusem SARS-CoV-2, wymusiła zmiany w dotychczasowej organizacji opieki zdrowotnej nad pacjentami prezentującymi objawy ostrej infekcji oddechowej (acute respiratory infection – ARI), choć dotychczasowe zalecenia antybiotykoterapii nie uległy istotnym zmianom. Zważywszy na obecną sytuację epidemiologiczną (m.in. stały wzrost liczby zakażeń, brak skutecznej szczepionki), wydaje się, że problem wątpliwości dotyczących wskazań do antybiotykoterapii nasili się w najbliższych sezonach infekcyjnych, gdyż w różnicowaniu etiologii ARI należy również uwzględnić zakażenie koronawirusem SARS-CoV-2.

Rozpoznawanie zakażeń górnych dróg oddechowych

Kluczowe w procesie diagnostyczno-terapeutycznym zakażeń górnych dróg oddechowych (GDO) jest rozpoznanie zakażenia oraz różnicowanie jego etiologii. Początkowy obraz kliniczny infekcji dróg oddechowych obydwu etiologii – wirusowej oraz bakteryjnej – może być podobny, a wywiad i badanie fizykalne, choć wystarczające do rozpoznania, cechują się zbyt niską czułością, by pewnie różnicować między zakażeniem wirusowym a bakteryjnym (tab. 1). Należy pamiętać, że również w dobie pandemii COVID-19 zakażenie jednym patogenem nie wyklucza koinfekcji innym [3], choć danych na temat współzakażenia wirusem SARS-CoV-2 jest obecnie niewiele [4, 5]. Różnicowanie między COVID-19, grypą oraz tzw. infekcją przeziębieniową (przeziębieniem) przedstawiono w tabeli 2. Dotychczas laboratoryjna identyfikacja czynnika etiologicznego w przypadku pacjenta z infekcją GDO rutynowo była zalecana jedynie w przypadku ostrego zapalenia gardła w celu potwierdzenia lub wykluczenia infekcji paciorkowcowej (posiew/szybkie testy) [2]. W pozostałych przypadkach diagnostyka mikrobiologiczna przeprowadzana jest w sytuacjach szczególnych. Obecnie w celu pewnego potwierdzenia zakażenia wirusem SARS-CoV-2 należy przeprowadzić diagnostykę laboratoryjną, a podstawową metodą jest badanie molekularne reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) [6].

Diagnostyka point-of-care infekcji dróg oddechowych w gabinecie POZ

Ze względu na zasadniczą rolę różnicowania etiologii infekcji GDO w kontekście racjonalnej antybiotykoterapii poniżej przedstawiono propozycję możliwych do wykorzystania tzw. szybkich testów (point-of-care testing – POCT), pomocnych w gabinecie POZ. Na szczególną uwagę zasługują szybkie testy antygenowe w kierunku infekcji paciorkowcowej, zakażenia wirusem grypy czy oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP).

Szybkie testy antygenowe w kierunku zakażenia paciorkowcowego

Wskazaniem do diagnostyki mikrobiologicznej w przypadku infekcji gardła jest zawsze podejrzenie etiologii bakteryjnej, gdyż pewne rozpoznanie lub wykluczenie zakażenia paciorkowcem β-hemolizującym typu A (PBHA) na podstawie samego obrazu klinicznego nie jest możliwe [2]. Złotym standardem w rozpoznawaniu paciorkowcowego zapalenia gardła lub migdałków jest posiew wymazu z gardła, jednakże wartościowe są szybkie testy wykrywające antygen Streptococcus pyogenes, które charakteryzują się dużą swoistością > 95% oraz czułością w zakresie 70–90%, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Co więcej, czułość testu zdecydowanie się zmniejsza, gdy maleje prawdopodobieństwo zakażenia w ocenie klinicznej. Dla przykładu, dla pacjentów z ≤ 2 punktami wg skali McIsaaca czułość testu wynosi ok. 73%, a dla pacjentów z 3–4 punktami aż 94% [2].

Szybkie testy antygenowe w kierunku zakażenia wirusem grypy

W sezonie epidemicznym dopuszczalne jest rozpoznanie grypy wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego (objawy, które pozwalają z największym prawdopodobieństwem rozpoznać grypę, to: współistniejący kaszel, gorączka, nieżyt nosa oraz bóle mięśniowe; czułość ok. 90%, swoistość ok. 40% [7]), choć wskazuje się, że sam obraz kliniczny nie pozwala na wiarygodne rozpoznanie grypy, a podstawowym kryterium rozpoznania powinien być dodatni wynik badania wirusologicznego [11]. Obecnie referencyjnymi badaniami potwierdzającymi zakażenie wirusem grypy (złoty standard diagnostyczny) jest wykrycie materiału genetycznego wirusa metodą RT-PCR (czułość i swoistość testu > 95%) lub hodowla wirusa [9]. W diagnostyce ambulatoryjnej możliwe jest wykorzystanie również tzw. szybkich testów diagnostycznych (rapid influenza diagnostic test – RIDT), jednakże ze względu na niską czułość (duża częstość wyników fałszywie ujemnych) ich wartość jest ograniczona i nie są powszechnie zalecane [7]. Wiarygodność wyniku RIDT zależy od wielu czynników, do których należą m.in.: występowanie objawów klinicznych zgodnych z objawami grypy, aktywność wirusa grypy, czas od początku choroby do pobrania próbki materiału oraz rodzaj i jakość materiału pobranego z dróg oddechowych [9, 12].
Obiecującym szybkim testem wykrywającym antygen wirusa grypy jest innowacyjny test Flu SensDx, który pojawił się w użytku komercyjnym w 2019 r. (dalszy opis produktu oparty jest na zarejestrowanych materiałach producenta). Test pozwala na jakościowe wykrycie obecności białka M1 wirusów grypy A oraz B w pobranym wymazie z gardła z czułością i swoistością ponad 90%. Zestaw Flu SensDx składa się z kilku integralnych części, a zasada działania testu opiera się na detekcji przy użyciu elektrochemicznej spektroskopii impedancyjnej (ESI). Wstępne wyniki przekazywane są do dedykowanej aplikacji, która przedstawia ostateczny wynik w postaci jakościowej: pozytywny, negatywny lub wątpliwy. Wykonanie testu zajmuje ok. 5–7 minut. Ograniczenia testu: wyroby z rodziny Flu działają poprawnie tylko razem, zmiana buforu czy wymazówki na inną może mieć znaczący wpływ na wynik testu, konieczny jest komputer z odpowiednim oprogramowaniem. Wpływ na wynik testu będzie miała także jakość pobranego wymazu.

Oznaczenie stężenia CRP

Jednym z wykładników laboratoryjnych uogólnionego stanu zapalnego jest zwiększone stężenie białka C-reaktywnego w surowicy krwi. Jest ono markerem nieswoistym, gdyż koncentracja we krwi rośnie m.in. przy zakażeniu, w stanach związanych z chorobami autoimmunologicznymi lub zapalnymi, przy urazie, zawale serca czy chorobach nowotworowych [13, 14]. Należy pamiętać, że wynik badania stężenia CRP, jako nieswoistego markeru stanu zapalnego, osiąga wartość diagnostyczną dopiero w połączeniu z obrazem klinicznym (wywiad, badanie fizykalne, inne badania dodatkowe) [13]. W przypadku infekcji badanie to może być pomocne w różnicowaniu etiologii bakteryjnej od wirusowej, istotny wzrost stężenia CRP sugeruje bowiem charakter bakteryjny infekcji (stężenie CRP > 100 mg/l w ok. 80–85% jest związane z infekcją bakteryjną [15]), natomiast prawidłowy lub nieznacznie podwyższony obserwuje się przy zakażeniach wirusowych (warto jednak zauważyć, że stosunkowo wysokie wartości stężenia CRP we krwi obserwuje się również w niektórych infekcjach wirusowych z obrazem klinicznym infekcji GDO, m.in. w grypie, infekcji cytomegalowirusem lub adenowirusami [16]). W warunkach ambulatoryjnych szczególne zastosowanie ma tzw. szybki test oznaczania stężenia CRP (sCRP) [17, 18], a jego zaletą jest niewielka ilość potrzebnej próbki krwi (krew włośniczkowa, nie żylna) oraz prostota i szybkość wykonania (wynik w ciągu ok. 2 minut) [19]. Dostęp do sCRP ogranicza koszt zakupu odpowiedniego sprzętu oraz odczynników, a koszt jednostkowy badania pokrywa pacjent samodzielnie, gdyż świadczenie nie jest finansowane ze środków publicznych.

Antybiotykoterapia w zakażeniach górnych dróg oddechowych

Rozpoznanie infekcji wirusowej dróg oddechowych co do zasady nie jest wskazaniem do włączenia antybiotyku, a leczenie większości przypadków jest wyłącznie objawowe. Opóźnienie rozpoczęcia anty­biotykoterapii przy wskazaniach do jej włączenia może jednak skutkować poważnymi konsekwencjami dla pacjenta. Wskazania do antybiotykoterapii w przypadku infekcji GDO zostały wymienione w tabeli 3, z uwzględnieniem grypy oraz leków przeciwwirusowych.

Antybiotykoterapia w zakażeniach COVID-19

W początkowym etapie pandemii, mimo że COVID-19 jest chorobą o etiologii wirusowej, pojawiały się przesłanki, że azytromycyna (antybiotyk makrolidowy) może wykazywać skuteczność w łagodzeniu objawów choroby [20]. Twierdzenie to opierało się na właściwościach immunomodulujących azytromycyny i dotychczasowych danych o działaniu łagodzącym zaostrzenia w przewlekłych chorobach dróg oddechowych (astma [21], mukowiscydoza [22]) oraz udowodnionym działaniu przeciw wirusowi Zika [23] i rinowirusom [24]. Szczególnym optymizmem napawały wyniki płynące z obserwacji przeprowadzonej we Francji, dotyczące wspólnej terapii azytromycyną z hydro­ksychlorochiną [25]. Jednak późniejsze badania COALITION I oraz COALITION II, obejmujące pacjentów hospitalizowanych w stadium lekkim, umiarkowanym oraz ciężkim z COVID-19, sugerują, że azytromycyna może nie przynosić korzyści pacjentom w zakresie progresji choroby [26].
Obecnie obowiązujące zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych dotyczące postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 definiują rolę azytromycyny jako leku o braku wystarczających dowodów celowości jej stosowania w leczeniu COVID-19 [27]. Dotąd nie ma jednoznacznych badań wskazujących na jej skuteczność w leczeniu infekcji SARS-CoV-2 i wymaga to pogłębionych badań z użyciem azytromycyny w monoterapii, w warunkach badań klinicznych [28]. Ustalenie, czy azytromycyna jest pomocna na wczesnym etapie choroby, jest ważnym priorytetem badawczym, zwłaszcza że obecnie jest stosunkowo często przepisywaną ambulatoryjną terapią COVID-19. Wyodrębnienie grupy chorych mogących skorzystać z takiej terapii (w razie jednoznacznego potwierdzenia jej skuteczności) przyczyni się do ograniczenia niepotrzebnej podaży antybiotyku oraz indukcji antybiotykooporności. Przy podjęciu decyzji o zastosowaniu terapii z azytromycyną, zwłaszcza w połączeniu z hydroksychlorochiną, należy pamiętać o możliwym wpływie na wydłużenie odstępu QT, a co za tym idzie – zwiększaniu ryzyka pojawienia się niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Podsumowanie

Jednym z największych błędów dotyczących anty­biotykoterapii jest stosowanie antybiotyku przy braku wskazań. Grupą schorzeń, które przysparzają najwięcej wątpliwości odnośnie do zastosowania antybiotyku w codziennej praktyce klinicznej, są infekcje dróg oddechowych. Dokładny wywiad i badanie fizykalnie pozwalają na rozpoznanie zakażenia, ale kluczowe jest przeprowadzenie różnicowania etiologii infekcji. W ocenie wskazań do zastosowania antybiotyku przydatne mogą być badania dodatkowe, najlepiej możliwe do wykonania w gabinecie POZ. Rozpoznanie czynnika etiologicznego może skutkować kliniczną decyzją o wdrożeniu lub zaniechaniu antybiotykoterapii. Szybkie testy, które mogą być pomocne, to m.in. testy antygenowe w kierunku infekcji paciorkowcowej lub zakażenia wirusem grypy. Pomimo sytuacji epidemiologicznej, wymuszającej zmiany w organizacji opieki nad pacjentami, dotychczasowe wskazania i zasady racjonalnej antybiotykoterapii nie uległy zmianie, a każde opóźnienie wdrożenia leczenia przy istniejących wskazaniach może pogarszać przebieg oraz rokowanie.