Recurrence of testicular cancer – only VeIP?

Wstęp
Nawrót nowotworu zarodkowego (ang. germ cell tumour – GCT) po leczeniu radykalnym jest zawsze bardzo trudnym problemem klinicznym. Z jednej bowiem strony mamy do czynienia z niepowodzeniem przeprowadzonej terapii, z drugiej jednak nadal istnieją spore szanse na uzyskanie zadowalającego efektu terapeutycznego – w tym wyleczenia. W takiej sytuacji konieczna jest próba bardzo precyzyjnego określenia celu terapeutycznego i optymalnych środków do jego osiągnięcia.
Zasygnalizowane zadania napotykają wiele obiektywnych trudności. Po pierwsze, istnieje znaczna heterogenność w obrębie omawianej grupy pacjentów. Po drugie – konieczne jest precyzyjne określenie czynników rokowniczych i ewentualnych czynników predykcyjnych. Po trzecie wreszcie – nie dysponujemy wystarczająco silnymi dowodami naukowymi o sposobie optymalnej terapii.

Heterogenność grupy
W wielu badaniach dotyczących leczenia nawrotów GCT ocenia się łącznie zarówno chorych z rzeczywistym nawrotem po uzyskaniu CR leczeniem I linii, jak i pacjentów, u których nie osiągnięto CR leczeniem pierwszorzutowym. Poza tą zasadniczą niejednorodnością rysuje się jeszcze wiele innych, związanych z:
• lokalizacją nawrotu,
• masą nowotworu nawrotowego,
• stężeniem biologicznych markerów nowotworowych (BMN) w surowicy krwi,
• utkaniem histologicznym nowotworu nawrotowego (nowotwór niedojrzały vs teratoma maturum oraz seminoma vs non seminoma),
• możliwością efektywnego leczenia operacyjnego,
• czasem wolnym od nawrotu,
• charakterem leczenia pierwszorzutowego,
• stanem sprawności chorych.
Zasygnalizowane fakty stanowią istotną trudność zarówno w planowaniu, jak i interpretacji wyników badań klinicznych, koniecznych do podejmowania decyzji terapeutycznych w codziennej praktyce klinicznej.

Identyfikacja czynników prognostycznych (i predykcyjnych) – podstawa racjonalnej decyzji terapeutycznej
Czynniki prognostyczne opracowane przez International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) dotyczą nowo rozpoznanych postaci GCT [1]. W wypadku choroby nawrotowej nie dysponujemy tak precyzyjnym narzędziem.
Fossa i wsp [2], analizując wyniki leczenia nawrotu nienasieniaków (NSGCT) u 164 chorych konwencjonalną – opartą o cisplatynę – chemioterapią, wyodrębnili czynniki rokownicze dla tej grupy pacjentów (do badania włączono zarówno osoby z nawrotem po CR, jak i brakiem odpowiedzi na leczenie pierwszorzutowe). W analizie jednoczynnikowej ze złym rokowaniem wiązały się:
• krótszy niż 2 lata czas wolny od progresji po leczeniu pierwszorzutowym,
• wyjściowo złe czynniki rokownicze,
• nieuzyskanie CR w wyniku terapii pierwszego rzutu.
Wiele mówiącym wnioskiem było stwierdzenie gorszego rokowania u chorych leczonych wyjściowo w małym ośrodku oraz u pacjentów, których leczenie rozpoczęto stosunkowo dawno (lata 80.). W analizie wieloczynnikowej znaczenie rokownicze miały trzy cechy:
• czas wolny od progresji,
• odpowiedź na leczenie pierwszorzutowe,
• stężenia BMN (AFP, β-HCG).
Uwzględniając powyższe trzy czynniki rokownicze, wydzielono pacjentów o gorszym (współwystępowanie 3 czynników) i lepszym (najwyżej 2 niekorzystne czynniki) rokowaniu. W grupie lepszego rokowania można oczekiwać ok. 50% przeżyć 5-letnich; w grupie o rokowaniu gorszym autorzy w ogóle nie doczekali się tak długich przeżyć.
Próbą rozszerzenia wyników badania Fossy’ego i wsp. [2] na chorych leczonych chemioterapią wysokodawkowaną jest opublikowane w bieżącym roku badanie Sammlera i wsp. [3]. Autorzy potwierdzili przydatność kliniczną proponowanych przez Fossy’ego i wsp. [2] czynników prognostycznych i zależnego od nich podziału pacjentów na grupy o lepszym i gorszym rokowaniu dla chorych leczonych chemioterapią wysokodawkowaną. Co więcej, w analizie retrospektywnej 176 chorych leczonych w nawrocie choroby z użyciem HDCT, w grupie gorszego rokowania stwierdzono prawie 30% przeżyć 5-letnich (OS – 28%; EFS – 26%). Sugeruje to poprawę wyników leczenia przy zastosowaniu HDCT w grupie chorych o gorszym rokowaniu (5-letni OS w grupie o lepszym rokowaniu wyniósł 47%).
Analiza wyników leczenia nawrotowego GCT z użyciem HDCT u 300 pacjentów pozwoliła Beyerowi i wsp. [4] na identyfikację niekorzystnych czynników rokowniczych. Należą do nich: progresja choroby przed procedurą HDCT, punkt wyjścia NSGCT w śródpiersiu, oporność choroby na cisplatynę oraz stężenie gonadotropiny kosmówkowej przekraczające 1000 U/l przed procedurą HDCT.
Wcześniejsze badania (lata 80. ubiegłego wieku) spośród możliwych niekorzystnych czynników rokowniczych wymieniały: lokalizację przerzutów (ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, kościec), ich znaczną wielkość i liczbę oraz podwyższone poziomy BMN [5]. Ponadto z gorszym rokowaniem wiąże się lokalizacja zmiany pierwotnej poza jądrem [6].

Opcje terapeutyczne
Istnieje wiele opcji terapeutycznych leczenia nawrotu GCT. Decyzja terapeutyczna musi uwzględniać analizę całej – zwykle wieloaspektowej – sytuacji klinicznej.

Podejście klasyczne – chemioterapia konwencjonalna z udziałem cisplatyny i ifosfamidu
Już w latach 80. ubiegłego wieku wykazano znaczną przydatność w leczeniu nawrotowego raka jądra wielolekowych schematów zawierających ifosfamid [7, 8]. Obecnie za referencyjne w tym wskazaniu uznaje się schematy: VeIP (winblastyna, ifosfamid, cisplatyna) lub VIP (etopozyd, ifosfamid, cisplatyna). Dzięki ich zastosowaniu można uzyskać wieloletnie przeżycia nieco przekraczające 20%. Tolerancja leczenia jest akceptowalna [7, 8].

Próby wykorzystania nowych leków w ramach chemioterapii konwencjonalnej
Pojawienie się nowych leków, skutecznych w leczeniu GCT i niewykazujących krzyżowej oporności z lekami stosowanymi w ramach terapii I rzutu, stwarza szansę na ich skuteczne zastosowanie w leczeniu nawrotowego GCT. Szczególnie obiecujące wydają się być obecnie schematy wykorzystujące połączenie pochodnej platyny z paklitakselem i gemcytabiną.
Wielu autorów zajmowało się oceną przydatności w omawianym wskazaniu schematu TIP, łączącego dwa leki o potwierdzonej skuteczności w leczeniu drugorzutowym GCT: ifosfamid i cisplatynę z paklitakselem [9–12]. W opublikowanym w 2005 r. [10] badaniu 46 chorych z nawrotem GCT (tylko o punkcie wyjścia w jądrze i tylko chorzy z CR po leczeniu I linii) po zastosowaniu 4 cykli TIP uzyskano 70% CR. Dwuletni PFS wyniósł 65%. Podobnie optymistyczne rezultaty dało wcześniejsze, ustalające optymalną dawkę paklitakselu w schemacie TIP, badanie Motzera i wsp. [9]. Podkreślenia wymaga jednak restrykcyjna kwalifikacja chorych do obu badań (chorzy o lepszym rokowaniu). W obu badaniach dominowała toksyczność hematologiczna oraz – w mniejszym stopniu – neurotoksyczność. Nieco gorsze wyniki (CR – 41%, 2-letni DFS – 47%) uzyskano w małym badaniu słowackim [11]. Program TIP był stosowany także jako leczenie poprzedzające chemioterapię wysokodawkowaną [13]. Wyniki powyższych badań sugerują przewagę leczenia nawrotu GCT z użyciem programu TIP w stosunku do podejścia klasycznego (VeIP/VIP), co oczywiście musi być potwierdzone w trakcie badań klinicznych III fazy.
Połączenie gemcytabiny z oksaliplatyną i paklitakselem [14] albo tylko z paklitakselem [15] wydaje się wartościową opcją terapeutyczną w przypadku stwierdzenia oporności na cisplatynę. Zasadniczym celem badania Bokemeyera i wsp. [14] była ocena odsetka odpowiedzi na leczenie schematem GOP (gemcytabina, oksaliplatyna, paklitaksel). Chorzy (n=41) z nawrotową postacią GCT oporną na cisplatynę bądź z nawrotem po HDCT otrzymali co najmniej 2 cykle GOP. OR wyniósł 51%. Przy medianie obserwacji 5 mies. (zakres: 0–20 mies.), autorzy obserwowali utrzymywanie się CR (uzyskanych po chemioterapii ± chirurgicznym usunięciu zmian resztkowych) u 15% chorych. Tolerancja leczenia była akceptowalna – dominowała toksyczność hematologiczna. Na uwagę zasługuje profil pacjentów włączonych do badania: 78% chorych miało nawrót po leczeniu chemioterapią wysokodawkowaną, mediana rzutów leczenia opartego o cisplatynę wynosiła 2 (zakres: 1–3). Zbliżone rezultaty przyniosło leczenie podobnej grupy pacjentów w badaniu II fazy (pod patronatem Eastern Cooperative Oncology Group) z użyciem jedynie gemcytabiny i paklitakselu [15]. Innym efektywnym połączeniem w kolejnym nawrocie GCT okazał się schemat GEMOX (gemcytabina + oksaliplatyna) – w badaniu Niemieckiej Grupy Leczenia Raka Jądra uzyskano 46% OR. Chorzy wykazujący CR mają szansę na długotrwałe przeżycie [16]. Obiecującym skojarzeniem jest też program z irinotekanem i cisplatyną [17].
Chociaż w praktyce klinicznej nie zawsze jest to łatwe, należy rozróżnić leczenie nawrotu GCT mogące skutkować wyleczeniem/długotrwałym przeżyciem od postępowania a priori paliatywnego. O ile w pierwszym wypadku można zgodzić się na stosowanie agresywnego i obciążającego leczenia, o tyle w sytuacji terapii paliatywnej nie wydaje się to celowe.

Leczenie wysokodawkowane
Mała liczba wysoce wiarygodnych danych uniemożliwia wydanie jednoznacznej opinii o roli HDCT w leczeniu nawrotu GCT.
Historycznie rzecz ujmując, u początków stosowanej w nawrocie GCT terapii wysokodawkowanej (opartej o karboplatynę i etopozyd) leżał – jak się później okazało – błąd. Kryteria włączenia do badań I/II, a następnie II fazy pozwalały kwalifikować do HDCT chorych znacznie przeleczonych (nawet po trzech liniach terapii konwencjonalnej, w dużym odsetku z opornością na cisplatynę) [18, 19]. W leczeniu wysokodawkowanym stosowano etopozyd (1200 mg/m²) i karboplatynę (wyjściowo w dawkach rosnących od 900 do 2000 mg/m²; w badaniu II fazy dawkę ustalono na 1500 mg/m²). Ponad połowa chorych otrzymała dwa cykle HDCT. W obu badaniach wykazano zarówno małą skuteczność, jak i wysoką toksyczność leczenia: CR uzyskano odpowiednio u 8/33 i 9/40 pacjentów, przy czym długotrwałe przeżycia były udziałem ok. połowy chorych wykazujących ten rodzaj odpowiedzi. Śmiertelność z powodu powikłań leczenia wyniosła odpowiednio 21% i 13%.
Po tych niepowodzeniach rozpoczął się rozwój HDCT w leczeniu nawrotowego raka jądra. Racjonalizacja kryteriów kwalifikacyjnych, rozwój techniki przeszczepowej, upowszechnienie czynników wzrostu oraz postęp w optymalizacji samej chemioterapii wysokodawkowanej spowodowały, że wyniki dużej liczby kolejnych badań (II faza; analiza typu matched-pair) były bardzo zachęcające (57% długotrwałych przeżyć bez nawrotu choroby w wynikach z Indiana University) [20–24]. Wyniki te zaowocowały opracowaniem w latach 90. ubiegłego wieku najpopularniejszego programu kondycjonowania w GCT – CarboPEC (karboplatyna, etopozyd, cyklofosfamid) [25, 26].
Tym większym rozczarowaniem okazały się więc rezultaty dużego, wieloośrodkowego badania III fazy (IT 94) [27, 28]. Wstępne wyniki ogłoszono już w 2002 r. – trzy lata później opublikowano pełne dane. Badaniem objęto ogółem 280 chorych z niepowodzeniem po leczeniu pierwszorzutowym GCT (brak CR bądź nawrót), zarówno o lokalizacji pierwotnej w jądrze (n=233), jak i pozajądrowej (n=47). Pacjentów kwalifikowano do ramienia A (4 cykle chemioterapii konwencjonalnej PEI = cisplatyna + etopozyd + ifosfamid albo VeIP = winblastyna + ifosfamid + cisplatyna) albo B (3 cykle takiej samej chemioterapii konwencjonalnej z następową chemioterapią wysokodawkowaną CarboPEC i przeszczepieniem szpiku bądź komórek macierzystych z krwi obwodowej). Przy medianie obserwacji wynoszącej 45 mies. nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w przeżyciach wolnych od zdarzeń (EFS) i przeżyciach całkowitych, a także we wskaźnikach odpowiedzi na leczenie. W ramieniu A i B odpowiedzi obiektywne wyniosły odpowiednio 65,7 i 67,9%, OS natomiast – 53% i 46%. Pewną korzyść z leczenia wysokodawkowego zaobserwowano w analizie podgrup. Chorzy, u których w wyniku leczenia wysokodawkowanego zaobserwowano całkowitą remisję, osiągali 3-letni DFS częściej niż chorzy z CR po leczeniu niemieloablacyjnym (odpowiednio 75% i 55%, p<0,04). Zwraca, niestety, uwagę większa toksyczność ramienia eksperymentalnego – w tym większa liczba zgonów związanych z leczeniem (9 vs 2). Zasadnicza krytyka badania dotyczy zbyt małej różnicy intensywności dawki pomiędzy badanymi ramionami [29].
Kontrowersje dotyczące roli HDCT w leczeniu nawrotu GCT nadal trwają. W opublikowanym w 2007 r. badaniu Einhorn i wsp. [30] stosowali w większości przypadków (n=173) dwa cykle chemioterapii wysokodawkowanej (karboplatyna + etopozyd). Tylko 11 chorych otrzymało jeden cykl leczenia wysokodawkowanego. Przy medianie obserwacji 48 mies. autorzy uzyskali przeżycie bez objawów choroby u 94 chorych leczonych w II rzucie (na 135 ogółem) i aż u 22/49 pacjentów leczonych w III i kolejnym rzucie. Śmiertelność związana z leczeniem wyniosła 1,63% (3 chorych); ponadto u 3 chorych doszło do rozwoju ostrej białaczki.
Pytania o znaczenie HDCT w leczeniu nawrotu GCT mogą zostać rozstrzygnięte w sposób intelektualnie satysfakcjonujący tylko w toku kolejnych, dużych badań klinicznych III fazy.

Znaczenie leczenia chirurgicznego
Chirurgiczne usunięcie zmian resztkowych po chemioterapii, a w wybranych wypadkach – pierwotne chirurgiczne usunięcie pojedynczej zmiany przerzutowej (często zabieg o charakterze diagnostyczno-terapeutycznym) stanowi integralny element leczenia nawrotów GCT. W wypadku przetrwania struktur dojrzałego potworniaka, możliwość chirurgicznej resekcji może być najważniejszym czynnikiem determinującym rokowanie. Należy podkreślić, że w prowadzonych badaniach – zarówno z użyciem chemioterapii wysokodawkowanej, jak i konwencjonalnej – leczenie chirurgiczne było stałym elementem procedur terapeutycznych. Powinno być ono również rozważone w każdym przypadku chemioopornej, ale potencjalnie resekcyjnej, choroby [31–33].

Podsumowanie
Celem optymalizacji wyników leczenia nawrotowych postaci GCT konieczne są dalsze intensywne badania kliniczne – zasadniczo badania III fazy. Wyjaśnienia w ramach badań III fazy wymaga przede wszystkim rola schematów chemioterapii konwencjonalnej opartej o pochodną platyny w połączeniu z lekami nowej generacji. Ponadto wiele wątpliwości budzi leczenie z użyciem chemioterapii wysokodawkowanej – wyjaśnienia wymaga tu zarówno celowość stosowania tej formy terapii w wybranych przypadkach nawrotowego GCT, jak i rodzaj optymalnej chemioterapii cytoredukcyjnej przed HDCT, a także rodzaj i liczba cykli leczenia wysokodawkowanego.
Wprawdzie obecnie – zdaniem autorów niniejszego opracowania – na postawione w tytule pracy pytanie nie można odpowiedzieć jednoznacznie, jednak nie zmienia to faktu istnienia wielu atrakcyjnych opcji terapeutycznych leczenia nawrotu GCT, których optymalny wybór związany jest z precyzyjnym rozeznaniem czynników prognostycznych i predykcyjnych. Niepotwierdzenie ich przewagi nad schematami opartymi o pochodną platyny i ifosfamid jest uwarunkowane brakiem rozstrzygających badań III fazy.

Piśmiennictwo
1. International Germ Cell Consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group J Clin Oncol 1997; 15: 594-603.
2. Fossa SD, Stenning SP, Gerl A, et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant nonseminomatous germ cell tumours. Br J Cancer 1999; 80: 1392-9.
3. Sammler C, Beyer J, Bokemeyer C, Hartmann JT, Rick O. Risk factors in germ cell tumour patients with relapse or progressive disease after first-line chemotherapy: Evaluation of a prognostic score for survival after high-dose chemotherapy. Eur J Cancer 2008; 44: 237-43.
4. Beyer J, Stenning S, Gerl A, Fossa S, Siegert W. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as first-salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors: a matched pair analysis. Ann Oncol 2002; 13: 599-605.
5. Loehrer PJ Sr. Ifosfamide in testicular cancer. Semin Oncol 1990; 17 (Suppl. 4): 2-5.
6. De Giorgi U, Demirer T, Wandt H, et al. Second-line high-dose chemotherapy in patients with mediastinal and retroperitoneal primary non-seminomatous germ cell tumors: the EBMT experience. Ann Oncol 2005; 16: 146-51.
7. Loehrer PJ Sr, Williams SD, Einhorn LH. Ifosfamide in testicular cancer: the Indiana University experience. Semin Oncol 1989; 16 (Suppl. 3): 96-101.
8. Nichols CR, Roth BJ, Loehrer PJ, Williams SD, Einhorn LH. Salvage chemotherapy for recurrent germ cell cancer. Semin Oncol 1994; 21 (Suppl. 12): 102-8.
9. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Paclitaxel, ifosfamide and cisplatin second-line thetapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2413-8.
10. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, Bajorin D, Marion S, Sheinfeld J, Bosl GJ, Motzer RJ. Combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
11. Mardiak J, Sálek T, Sycová-Milá Z, Obertová J, Hlavatá Z, Mego M, Recková M, Koza I. Paclitaxel plus ifosfamide and cisplatin in second line treatment of germ cell tumors: a phase II study. Neoplasma 2005; 52: 497-501.
12. Mead GM, Cullen MH, Huddart R, et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: A medical research council trial. Br J Cancer 2005; 93: 178-84.
13. Rick O, Bokemeyer C, Beyer J, et al. Salvage treatment with paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin plus high-dose carboplatin, etoposide, and thiotepa followed by autologous stem-cell rescue in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 81-8.
14. Bokemeyer C, Oechsle K, Honecker F, et al. Combination chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, and paclitaxel in patients with cisplatin-refractory or multiply relapsed germ-cell tumors: a study of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol 2008; 19: 448-53.
15. Hinton S, Catalano P, Einhorn LH, Loehrer PJ Sr, Kuzel T, Vaughn D, Wilding G. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors (E9897): A trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2002; 20: 1859-63.
16. Kollmannsberger C, Beyer J, Liersch R, et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 108-14.
17. Miki T, Mizutani Y, Nonomura N, Nomoto T, Nakao M, Saiki S, Kotake T, Okuyama A. Irinotecan plus cisplatin has substantial antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors. Cancer 2002; 95: 1879-85.
18. Nichols CR, Tricot G, Williams SD, et al. Dose-intensive chemotherapy in refractory germ cell cancer – a phase I/II trial of high-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1989; 7: 932-9.
19. Nichols CR, Andersen J, Lazarus HM, Fisher H, Greer J, Stadtmauer EA, Loehrer PJ, Trump DL. High-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation in refractory germ cell cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Protocol. J Clin Oncol 1992; 10: 558-63.
20. Rosti G, Albertazzi L, Salvioni R, Pizzocaro G, Cetto GL, Bassetto MA, Marangolo M. High-dose chemotherapy supported with autologous bone marrow transplantation (ABMT) in germ cell tumors: a phase two study. Ann Oncol 1992; 3: 780-1.
21. Siegert W, Beyer J, Strohscheer I, et al. High-dose treatment with carboplatin, etoposide, and ifosfamide followed by autologous stemcell transplantation in relapsed or refractory germ cell cancer: a phase I/II study. The German Testicular Cancer Cooperative Study Group. J Clin Oncol 1994; 12: 1223-31.
22. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol 1996; 14: 2638-45.
23. Broun ER, Nichols CR, Gize G, Cornetta K, Hromas RA, Schacht B, Einhorn LH. Tandem high dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for initial relapse of testicular germ cell cancer. Cancer 1997; 79: 1605-10.
24. Bhatia S, Abonour R, Porcu P, Seshadri R, Nichols CR, Cornetta K, Einhorn LH. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3346-51.
25. Pico JL, Zambon E, Sunderland M, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of high-dose carboplatin in combination with etoposide and cyclophosphamide followed by autologous bone marrow transplantation. Proc Am Soc Clin Oncol 1990; 9: 80.
26. Motzer RJ, Gulati SC, Crown J. A phase I trial of high-dose carboplatin + etoposide + dose escalation of cyclophosphamide with autologous bone marrow rescue in patients with refractory germ cell tumors. Proc Am Ass Cancer Res 1991; 32: 171.
27. Rosti G, Pico JL, Wandt H, et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first – line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT), first results of a prospective randomized trial of European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 714.
28. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16: 1152-9.
29. Szczylik C, Żołnierek J, Leśniewski-Kmak K, Langiewicz P, Sarosiek T, Pawlak WZ. Chemioterapia wysokodawkowa guzów zarodkowych – koniec czy początek drogi? Współcz Onkol 2002; 6: 434-50.
30. Einhorn LH, Williams SD, Chamness A, Brames MJ, Perkins SM, Abonour R. High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med 2007; 357: 340-8.
31. Wood DP Jr, Herr HW, Motzer RJ, Reuter V, Sogani PC, Morse MJ, Bosl GJ. Surgical resection of solitary metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors and elevated serum tumor markers. Cancer 1992; 70: 2354-7.
32. Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, Messemer J, Walsh W, Roth BJ, Einhorn LH. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993; 11: 324-9.
33. Fléchon A, Rivoire M, Biron P, Droz JP. Importance of surgery as salvage treatment after high dose chemotherapy failure in germ cell tumors. J Urol 2001; 165: 1920-6.

Adres do korespondencji dr med. Grzegorz Świątoniowski Klinika Chorób Wewnętrznych Oddział Chemioterapii Onkologicznej 4. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką ul. Weigla 5 50-981 Wrocław tel. +48 71 766 05 07 e-mail: grzegorzs1@gazeta.pl