Regresja zmian skórnych w przebiegu stwardnienia guzowatego u chorej po przeszczepieniu nerki leczonej rapamycyną – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie

Stwardnienie guzowate (ang. tuberous sclerosis complex – TSC, choroba Bourneville’a-Pringle’a, epiloia – epilepsy, low inteligence, angiofibroma) jest rzadką chorobą z grupy fakomatoz, czyli tzw. dysplazji neuroektodermalych, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się zajęciem skóry, układu nerwowego, narządu wzroku oraz narządów wewnętrznych [1, 2]. Rokowanie jest poważne, około 25% chorych umiera przed ukończeniem 10. roku życia, natomiast 75% przed ukończeniem 25. roku życia. Przyczyną zgonów są przede wszystkim powikłania neurologiczne (guzy w ośrodkowym układzie nerwowym, stan padaczkowy), nefrologiczne (niewydolność nerek, rak nerki, ostre powikłania krwotoczne), rzadziej problemy sercowe i płucne [3].

Choroba występuje z częstością 1 : 10 000, a w populacji dziecięcej 1 : 6800. Jako pierwszy opisał ją Recklinghausen w 1862 roku. W 1900 roku Bourneville wraz z Bissardem opisali współistniejące zmiany nerkowe oraz po raz pierwszy użyli nazwy „stwardnienie guzowate”. Z kolei Scherlock zaproponował nazwę „epiloia”, pochodzącą od pierwszych liter objawów osiowych: padaczki, opóźnienia rozwoju umysłowego oraz naczyniakowłókniaków. W 1942 roku Molton zaproponował współczesną nazwę „stwardnienie guzowate” dla zmian organicznych pochodzenia ekto- i mezodermalnego zachodzących w narządach [wg 3].

Dziedziczenie stwardnienia guzowatego jest autosomalne dominujące, jednak większość przypadków (65–75%) to zachorowania sporadyczne lub wynikające z mozaikowatości komórek któregoś z rodziców. Mutacje dotyczą jednego z dwóch genów: TSC1 (9q34) lub TSC2 (16p13.3). W opisywanych rodzinnych przypadkach choroby mutacje TSC1 i TSC2 występują z jednakową częstością, natomiast w sporadycznych przypadkach mutacje w genie TSC2 są stwierdzane w około 70%. U 20% pacjentów z charakterystycznym dla mutacji TSC fenotypem nie identyfikuje się mutacji w genie TSC1 ani w TSC2, co może sugerować rolę innych mechanizmów w etiopatogenezie choroby [4–6]. W genie TSC2 częściej dochodzi do poważniejszych delecji lub mutacji, które odpowiadają za cięższy obraz kliniczny, wcześniejsze pojawianie się pierwszych objawów chorobowych oraz większy stopień zaawansowania zmian narządowych. Powoduje to, że chorzy ci rzadko zakładają rodziny i mają potomstwo, co w naturalny sposób hamuje proces przekazywania zmutowanego genu następnym pokoleniom [7].

Gen TSC1 koduje białko hamartynę, a TSC2 tuberynę, które łączą się w jeden kompleks. Po połączeniu hamują kinazę mTOR pełniącą kluczową rolę w kontroli cyklu komórkowego, transkrypcji, translacji oraz przemianach energetycznych komórki [5, 7]. Mutacje w genach TSC powodują zahamowanie supresyjnej funkcji kompleksu hamartyny i tuberyny, czego konsekwencją jest ciągła aktywacja mTOR. Prowadzi ona do niekontrolowanej migracji, proliferacji i różnicowania uszkodzonych komórek, co z kolei jest przyczyną powstawania malformacji narządów wewnętrznych [5, 8, 9]. Do rozwinięcia nowotworów potrzebne są mutacje obydwu alleli, tzw. utrata heterozygotyczności – wg teorii klasycznej Knudsona. W przypadku rodzinnego występowania choroby najpierw powstaje mutacja, która jest dziedziczona i dotyczy całego organizmu, natomiast druga zachodzi niezależnie, powodując zapoczątkowanie procesu nowotworzenia w różnych tkankach i narządach. W sporadycznych przypadkach obie mutacje zachodzą podczas życia osobniczego [10]. Ekspresja mutacji genów TSC może być różna, nawet wśród chorych członków tej samej rodziny, którzy mogą mieć odmienne objawy choroby [5].

W 1998 roku opracowano obowiązujące do dziś kryteria diagnostyczne służące do rozpoznania stwardnienia guzowatego, w których bierze się pod uwagę 20 objawów. Zostały one podzielone na duże oraz małe, to znaczy mniej specyficzne (tab. I).

Do pewnego rozpoznania stwardnienia guzowatego potrzebne jest występowanie dwóch objawów dużych lub jednego dużego i dwóch małych. Rozpoznanie możliwe to występowanie jednego dużego albo dwóch lub więcej małych objawów, a rozpoznanie prawdopodobne to występowanie jednego dużego i jednego małego objawu.

Cel pracy

Przedstawienie znaczącej regresji zmian skórnych u pacjentki chorej na stwardnienie guzowate leczonej rapamycyną po transplantacji nerki.

Opis przypadku

W styczniu 2010 roku do Poradni Dermatologicznej Pomorskiego Centrum Dermatologicznego w Gdańsku zgłosiła się 49-letnia kobieta z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego. U pacjentki nie stwierdzono obciążenia rodzinnego w kierunku choroby Bourneville’a-Prigle’a. Pierwsze objawy choroby pojawiły się w wieku niemowlęcym i polegały na występowaniu napadów padaczkowych. W 6. roku życia obserwowano dodatkowo odmę mózgową. Chora od tamtego czasu pozostawała pod stałą opieką neurologiczną. Już we wczesnym dzieciństwie pojawiły się u niej pierwsze zmiany skórne w postaci naczyniakowłókniaków w okolicy fałdów nosowo--wargowych oraz brody (ryc. 1.). Z innych zmian skórnych obserwowano dodatkowo duże znamię łącznotkankowe w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, zwane skórą szagrynową, pojedyncze plamy hipopigmentacyjne w kształcie liścia klonu na tułowiu, naczyniakowłókniaki podpaznokciowe dłoni i stóp, zwane inaczej guzkami Koenena, oraz plamy typu „confetti” na skórze strony grzbietowej obu rąk (ryc. 2. A, 3. A).

W badaniu neurologicznym z okresu dzieciństwa rozwój psychomotoryczny pacjentki był określany jako prawidłowy. Kobieta zdobyła wykształcenie zawodowe. Nigdy nie wykonywano u niej testów inteligencji, z tego względu nie można było określić stopnia ewentualnego upośledzenia umysłowego. Biorąc jednak pod uwagę trudności podczas zbierania wywiadu wynikające z zaburzeń pamięci oraz trudnej współpracy z chorą, wysunięto podejrzenie zaburzeń o charakterze poznawczym.

Pacjentka w 1984 roku zaszła w pierwszą ciążę i ponownie wymagała terapii przeciwpadaczkowej. Urodzone dziecko nie miało objawów stwardnienia guzowatego.

W 1988 roku urodziła drugiego syna, u którego już we wczesnym niemowlęctwie występowały napady padaczkowe. Na tym etapie zarówno u dziecka, jak i u matki rozpoznano stwardnienie guzowate. Diagnostyka genetyczna w kierunku mutacji TSC nigdy nie została przeprowadzona.

W 1993 roku zdiagnozowano u chorej obustronne, wieloogniskowe naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek. Ze względu na podejrzenie rozrostu nowotworowego wykonano prawostronną nefrektomię.

W badaniach radiologicznych stwierdzono liczne ogniska w miąższu płuc mogące odpowiadać naczyniakowatości limfatycznej. W badaniu spirometrycznym wykazano mieszane zaburzenia wentylacji o typie obturacyjnym ciężkim oraz restrykcyjnym umiarkowanym.

W 1996 roku w rezonansie magnetycznym (ang. magnetic resonance imaging – MRI) zobrazowano guzki korowe mózgu i móżdżku oraz umiejscowiony podwyściółkowo gwiaździak olbrzymiokomórkowy w prawej półkuli mózgu. Po konsultacji odstąpiono od interwencji neurochirurgicznej. Pacjentka nadal pozostaje pod stałą opieką neurologiczną, otrzymuje gabapentynę w dawce 300 mg dziennie. Od tamtego okresu nie obserwowano napadów padaczkowych.

W styczniu 2005 roku z powodu postępującej niewydolności lewej nerki, objawów uciskowych ze strony guza oraz postępującej anemizacji wykonano u chorej drugą, lewostronną nefrektomię (ryc. 4.). Pacjentka rozpoczęła hemodializę, a następnie w listopadzie 2005 roku przeprowadzono u niej transplantację nerki od zmarłego dawcy. Początkowa immunosupresja obejmowała: przeciwciała antylimfocytowe, metyloprednizolon, takrolimus oraz rapamycynę w związku z rozpoznaniem TSC. Następnie jako leczenie podtrzymujące stosowano: metyloprednizolon 8 mg/dobę, rapamycynę 2 mg/dobę oraz takrolimus w dawce 2 × 7 mg/dobę.

Po 2 latach przyjmowana rapamycyny u pacjentki wykonano kontrolne badania obrazowe pozwalające na ocenę progresji choroby. W tomografii komputerowej (ang. computed tomography – CT) klatki piersiowej opisywano podobną liczbę niewielkich, rozsianych zmian torbielowatych w miąższu płuc. Badania spirometryczne wykazały umiarkowane zaburzenia wentylacji o typie obturacyjnym, zwiększoną całkowitą pojemność płuc (TLC) i objętość rezydualną (RV). W CT mózgu ujawniono niewiele większą liczbę uwapnionych, małych zmian o charakterze hamartoma. Po 5 latach od transplantacji chora jest w dobrym stanie ogólnym. Największą poprawę obserwuje się w obrębie zmian skórnych. Liczba naczyniakowłókniaków na twarzy uległa znacznej redukcji, stały się one bardziej płaskie oraz znacznie przybladły. Znamię łącznotkankowe w postaci skóry szagrynowej zmniejszyło swoją po­wierzchnię oraz stało się bardziej płaskie (ryc. 2. B). Plamy hipopigmentacyjne i plamy typu „confetti” uległy znacznej regresji, stały się mniejsze i mniej intensywne (ryc. 3. B). Guzki Koenena, czyli naczyniakowłókniaki podpaznokciowe, mają stabilny obraz kliniczny.

Podczas wizyty od chorej pobrano krew w celu wykonania badań genetycznych w kierunku mutacji genu TSC.

Omówienie

Zmiany skórne stanowią grupę bardzo częstych objawów stwardnienia guzowatego, występują na­wet u 96% chorych [2, 11]. Mogą być jednym z pierwszych objawów choroby Bourneville’a-Pringle’a. Należy pamiętać, że istnieje możliwość rozpoznania choroby jedynie na ich podstawie. Objawami skórnymi należącymi do dużych kryteriów diagnostycznych są: plamy hipopigmentacyjne, naczyniakowłókniaki, płaskie włókniaki na czole, włókniaki okołopaznokciowe oraz skóra szagrynowa.

Znamiona bezbarwne należą do najczęstszych dermatologicznych manifestacji stwardnienia guzowatego. Występują u około 90–98% pacjentów. Mogą być pierwszymi widocznymi oznakami TSC, bywają wrodzone lub też pojawiają się od urodzenia do 3.–4. roku życia. Zwykle poprzedzają wystąpienie napadów padaczkowych. Stwierdza się je u 89,6% dzieci poniżej 2. roku życia oraz u 100% do 5. roku życia. Nie są jednak objawem patognomicznym stwardnienia guzowatego, ponieważ można je obserwować również u 0,4–4% zdrowych noworodków, częściej u rasy czarnej. Trzeba jednak podkreślić, że u zdrowych niemowląt liczba znamion bezbarwnych nie przekracza z reguły 3 [2, 12–14] i dlatego dużym kryterium rozpoznania TSC są plamy hipopigmentacyjne występujące w liczbie powyżej 3. W badaniach Webba i wsp. wykonanych na dużej liczbie pacjentów wykazano, iż częstość występowania znamion bezbarwnych malała wraz z wiekiem pacjentów – od 100% u chorych poniżej 5. roku życia, do 58% powyżej 30. roku życia [15]. Prawdopodobnie może to być związane z występowaniem przypadków mozaikowatości w grupie osób dorosłych. Plamy hipopigmentacyjne to małe zmiany (< 2 cm), owalne lub o kształcie liścia klonu. Mogą być obecne w każdej lokalizacji, jednak najczęściej występują na tułowiu i kończynach, rzadko obserwuje się je w obrębie skóry owłosionej głowy, gdzie są łatwo zauważalne ze względu na towarzyszące im odbarwienie włosów. Znamiona bezbarwne można lepiej uwidocznić, stosując promieniowanie ultrafioletowe (lampa Wooda). Charakterystyczna dla nich jest zmniejszona ilość melaniny przy prawidłowej liczbie melanocytów [2, 16]. Jeśli u noworodka z napadami padaczkowymi występują jednocześnie znamiona bezbarwne, rozpoznanie stwardnienia guzowatego powinno być poważnie brane pod uwagę [7].

Naczyniakowłókniaki skóry twarzy, często niesłusznie opisywane jako adenoma sebaceum, są objawem patognomicznym stwardnienia guzowatego. Pojawiają się do 4. roku życia, rzadko obserwuje się je u noworodków. Występują u około 74,5–81% pacjentów powyżej 5. roku życia [2, 15]. Typowo są to drobne grudki o gładkiej, lśniącej powierzchni, wielkości 1–10 mm, różowe bądź czerwone, występujące w liczbie od kilku do kilkuset. Na ogół zlokalizowane są symetrycznie na nosie, przyśrodkowych częściach policzków, rzadko na śluzówkach jamy ustnej. Na ogół okolicą wolną od wykwitów jest rynienka podnosowa wargi górnej. Zmiany mogą mieć tendencję do szybkiego powiększania się i rozszerzania w wieku dojrzewania, a ich pojawienie często jest poprzedzone rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Diagnostyka różnicowa naczyniakowłókniaków powinna obejmować trądzik młodzieńczy, nabłoniaki gruczolakowate torbielowe (trichoepitelioma), gruczolaki potowe i zmiany o typie żółtaków. Zaawansowane zmiany mogą być przyczyną izolacji chorego i odrzucenia przez środowisko, zwłaszcza w grupie nastolatków, oraz zaburzeń psychicznych [2, 12–14].

Płaskie włókniaki okolicy czołowej występują u 19–36% chorych na stwardnienie guzowate [2, 17]. Zazwyczaj ich wystąpienie poprzedzone jest zmianą zabarwienia skóry na brązową oraz utratą jej sprężystości. Ich wzrost jest powolny i długotrwały, a z wiekiem uwypuklają się ponad powierzchnię skóry. Włókniaki płaskie to żółtobrązowe bądź różowoczerwone zmiany, które mogą mieć różne wymiary oraz kształt. W odróżnieniu od angiofibroma mają mniejszy komponent naczyniowy. W badaniu histopatologicznym są to naczyniakowłókniaki, jednak bez wyrażonego komponentu naczyniowego. U niektórych pacjentów mogą się pojawić już w okresie noworodkowym jako pierwszy skórny objaw TSC [7, 12].

Włókniaki okołopaznokciowe dłoni i stóp, zwane także guzkami Koenena, zazwyczaj pojawiają się po okresie dojrzewania, częściej u kobiet [7]. Klinicznie maja postać twardych, nieregularnego kształtu guzków, rzadko dających dolegliwości bólowe. Zmiany są dobrze unaczynione i mogą powodować krwawienia. Zazwyczaj lokalizują się na paznokciach stóp, blisko lub pod łożyskiem paznokcia. Jest to ważny objaw diagnostyczny u dorosłych pacjentów, częsty u rodziców chorych dzieci. Guzki Koenena występują nieco częściej u pacjentów z mutacją TSC1 [2, 17].

Skóra szagrynowa ujawnia się zazwyczaj po ukończeniu 3.–4. roku życia dziecka. W swoim badaniu populacyjnym Webb i wsp. wykazali, że jest to objaw występujący u 54% dzieci powyżej 5. roku życia chorujących na stwardnienie guzowate. Skórę szagrynową można opisać jako znamię łącznotkankowe o uwypuklonej, bliznowato wyglądającej powierzchni czasem lekko zaczerwienionej. Zmiana lokalizuje się głównie asymetrycznie na grzbietowej części tułowia, najczęściej w okolicy lędźwiowo- -krzyżowej [2, 12–15].

Naczyniakomięśniakotłuszczaki, czyli angiomyolipoma, pojawiają się zazwyczaj w późniejszym okresie dzieciństwa, po ukończeniu 7.–8. roku życia. Występują głównie na tułowiu i w okolicy lędźwiowej, mogą osiągać średnicę do 10–15 cm. Ich powierzchnia bywa określana jako powierzchnia kostki brukowej [12, 13].

Do objawów małych w kryteriach rozpoznania stwardnienia guzowatego należą znamiona bezbarwne typu „confetti”, które występują u 2,8–20% pacjentów. Obserwuje się je głównie u osób dorosłych na powierzchniach wyprostnych przedramion i podudzi. Mają postać licznych, drobnych plamek hipopigmentacyjnych o średnicy 2–3 mm [2, 7, 12, 13].

Wśród małych objawów wymienia się także zmiany zlokalizowane w jamie ustnej. Obserwuje się je u około 30% pacjentów z chorobą Bouneville’a-Pringle’a. Mogą to być włókniaki w obrębie dziąseł, a także ubytki w szkliwie zębów [2, 12–14].

W ostatnich latach odkrycie genów TSC1 i TSC2 oraz kodowanych przez nie produktów – hamartyny i tuberyny – pozwoliło poznać i rozszerzyć wiedzę na temat etiopatogenezy stwardnienia guzowatego. Kompleks mTOR reguluje progresję cyklu komórkowego w fazie G1, kontroluje mechanizmy translacji, częściowo wpływa na stan fosforylacji regulatorów translacji i cyklu komórkowego oraz zawiaduje transportem aminokwasów licznych linii komórkowych [18]. W przypadku stwardnienia guzowatego mutacje w genach TSC1 i TSC2 prowadzą do zahamowania szlaku mTOR, a przez to powodują niekontrolowaną syntezę białek, wzrost i proliferację komórek, czego konsekwencją jest tworzenie się guzów. W efekcie kompleks tuberyna–hamartyna traci właściwości supresora nowotworzenia.

Tuberyna hamuje białko RHEB poprzez wykazywanie aktywności GTP-azy i katalizowanie przejścia GTP-RHEB w GDP-RHEB. Białko RHEB odgrywa istotną rolę w przechodzeniu komórek z fazy G0 do G1, a zatem m.in. tuberyna na tej drodze reguluje cykl komórkowy. W warunkach klinicznych dezaktywacja białka RHEB powoduje zahamowanie szlaku mTOR, co z kolei wpływa na regulację fosforylacji kinazy białkowej S6K1. W przypadku wystąpienia mutacji i dezaktywacji kompleksu tuberyna–hamartyna następuje aktywacja szlaku mTOR, fosforylacja kinazy S6K1 i inaktywacja czynnika zapoczątkowującego translację 4E (4E-BP1), w wyniku czego czynnik ten jest aktywowany. Kaskada ta umożliwia połączenie się podjednostek rybosomalnych 40S i 60S oraz innych czynników translacyjnych mRNA i rozpoczęcie procesu translacji. Aktywacja szlaku mTOR wiąże się z ważnym zjawiskiem w patogenezie TSC, a mianowicie ze wzrostem ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF). Czynnik ten odgrywa ważną rolę w angiogenezie nowotworów. Zwiększoną ekspresję VEGF wielokrotnie stwierdzano zarówno w guzach u pacjentów chorujących na TSC, jak i w modelach doświadczalnych [2, 19–23].

Niezależnie od kompleksu tuberyna–hamartyna, TSC1 i TSC2 oddziałują także z innymi białkami, takimi jak: ER-alfa, kalmodulina, p27, SMAD, białka 14-3-3 oraz PAM, jednak fizjologiczne powiązanie tych interakcji wciąż pozostaje niejasne [7, 24].

Do tej pory leczenie stwardnienia guzowatego było objawowe, jednak odkrycie znaczenia szlaku mTOR w tworzeniu zmian nowotworowych otworzyło możliwość celowanej terapii tego schorzenia. Najbardziej obiecującym odkryciem jest wpływ sirolimusu (rapamycyny) na szlak mTOR. Związanie sirolimusu z receptorem FK506BP12 powoduje zahamowanie ścieżki mTOR, a przez to zahamowanie rozwoju procesu nowotworzenia, co w rezultacie prowadzi do powstrzymania rozwoju guza. Dodatkowo rapamycyna hamuje angiogenezę guza przez bezpośrednie działanie antyproliferacyjne na komórki śródbłonka [2, 22, 23]. Rapamycyna i jej pochodne, ze względu na swoje działanie immunosupresyjne, znalazły zastosowanie głównie w transplantologii. Działanie antyproliferacyjne na komórki śródbłonka jest wykorzystywane w kardiologii, gdzie rapamycynę stosuje się jako środek zapobiegający restenozom stentów wieńcowych. W kilku badaniach in vitro oraz in vivo na zwierzętach uzyskano również regresję objawów klinicznych w stwardnieniu guzowatym leczonym rapamycyną. Podejmowane są próby terapii immunospuresyjnej rapamycyną po transplantacji nerki u chorych z rozpoznanym stwardnieniem guzowatym [4, 22, 23].

W opisanym przez nas przypadku pacjentki po przeszczepieniu nerki leczonej rapamycyną obserwowano znaczącą poprawę zmian skórnych powstałych w przebiegu TSC. Wyniki te korelują z obserwacjami innych autorów, którzy stwierdzili pozytywny wpływ rapamycyny na regresję zmian klinicznych w przebiegu stwardnienia guzowatego. Największą poprawę w obrębie naczyniakowłókniaków twarzy odnotowywano w 3., 6. i 9. miesiącu terapii sirolimusem. Z kolei nie obserwowano poprawy w plamach w kształcie liścia klonu. Ponadto Hofbauer i wsp. u opisywanego przez nich pacjenta podkreślali wzrost poziomu jakości życia ze względu na dobry efekt kosmetyczny terapii [5, 25].

Z doświadczenia własnego i danych z piśmiennictwa wynika, że zawsze należy rozważyć włączenie rapamycyny jako leku z wyboru w leczeniu stwardnienia guzowatego, zwłaszcza u chorych, którzy mieli przeszczepioną nerkę.

Podsumowanie

Pacjenci ze stwardnieniem guzowatym wymagają opieki wielospecjalistycznej – nefrologicznej, neurologicznej, a także okulistycznej i psychiatrycznej. Istotne jest badanie dermatologiczne, gdyż zmiany skórne są najczęściej występującymi objawami choroby. Wydaje się, że przełomem w leczeniu stwardnienia guzowatego stało się odkrycie genów TSC1 i TSC2 oraz szlaku mTOR, i co się z tym wiąże – możliwość celowanej terapii rapamycyną. W piśmiennictwie pojawiają się także doniesienia o przypadkach leczenia rapamycyną chorych z TSC, którzy nie wymagali przeszczepienia nerek.

Piśmiennictwo

 1. Gomez M.R.: Definition and criteria for diagnosis: natural history of cerebral tuberous sclerosis. [w]: Tuberous sclerosis complex. M.R. Gomez, J.R. Sampson, V.H. Whittermore (red.). Oxford Press, New York, 1999, 3-9.  

2. Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate. [w]: Choroby nerwowo-skórne. R. Michałowicz, S. Jóźwiak (red.). Wydawnictwo Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, 1995, 27-43.  

3. Szczepańska M., Szprynger K., Winiarski G., Głowacki J., Zajęcki W.: Powikłania nefrologiczne w zespole stwardnienia guzowatego. Wiadomości Lekarskie 2007, 60, 9-10.  

4. Domańska-Pakieła D., Kotulska K., Jóźwiak S., Zegadło-Mylik M.A., Polnik D., Cerera A.: Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym – przydatność kliniczna. Współczesne poglądy na patomechanizm powstawania i leczenia. Przegl Dermatol 2007, 94, 689-694.  

5. Tarasewicz A., Dębska-Ślizień A., Konopa J., Zdrojewski Z., Rutkowski B.: Rapamycin as a therapy of choice after renal transplantation in a patient with tuberous sclerosis complex. Transpl Proc 2009, 41, 3677-3682.  

6. Tarasewicz A., Zdrojewski Z., Korejwo G., Rutkowski B.: A case of end-stage of renal failure (ESRF) in a patient with tuberous sclerosis complex. Ann Acad Med Gedan 2005, 35 (Supl. 10), 81-89.  

7. Curatolo P., Bombardieri R., Jóźwiak S.: Tuberous sclerosis. Lancet 2008, 372, 657-668.  

8. Schwartz R.A., Fernandez G., Kotulska K., Jóźwiak S.: Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and managment. J Am Acad Dermatol 2007, 57, 189-202.  

9. Narayanan V.: Tuberous sclerosis complex: genetics to pathogenesis. Pediatr Neurol 2003, 29, 404-409.

10. Sepp T., Yates J.R., Green A.J.: Loss of heterozygosity in tuberous sclerosis hamartomas. J Med Genet 1996, 33, 962-964.

11. Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H.: Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical criteria. J Child Neurol 2000, 15, 652-659.

12. Tsao H.: Neurofibromatosis and tuberous sclerosis. [w]: Dermatology. J.L. Bolognia, J.L. Jorizzo, R. Rapini (red.). Mosby Elsevier, London, 2003, 825-839.

13. Caputo R., Tadini G.: Neurocutaneous syndromes. [w]: Atlas of genodermatoses. R. Caputo, G. Tadini (red.). Informa Healthcare, London, 2005, 171-201.

14. Barun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2003, 787-805.

15. Webb D.W., Clarke A., Fryer A., Osborne J.P.: The cutaneous features of tuberous sclerosis: a population study. Br J Dermatol 1996, 135, 1-5.

16. Jóźwiak S., Schwartz R.A.: Dermatologic and stomatologic manifestations of tuberous sclerosis. [w]: Tuberous sclerosis complex: from basic science to clinical phenotypes. P. Curatolo (red.). International Child Neurology. Mac Keith Press, London, 2003, 136-169.

17. Domańska-Pakieła D.: Ocena obrazu klinicznego stwardnienia guzowatego w zależności od lokalizacji mutacji w obrębie genu TSC1 lub TSC2. Praca doktorska, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa, 2002.

18. Senatorski G., Pączek L.: Budowa i specyfika działania sirolimusa. [w]: Sirolimus. Zastosowanie w medycynie. G. Santorski, L. Pączek (red.). Wydawnictwo Medyczne Górnicki, Wrocław, 2005.

19. Tee A.R., Manning B.D., Roux P.P., Cantley L.C., Blenis J.: Tuberous sclerosis complex gene products, tuberin and hamartin, control mTOR signaling by acting as a GTPase-activating protein complex toward. Herb Curr Biol 2003, 13, 1259-1268.

20. van Slegtenhorst M., Nellist M., Nagelkerken B.: Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum Mol Genet 1998, 7, 1053-1057.

21. Jóźwiak J., Jóźwiak S., Grzela T., Łazarczyk M.: Positive and negative regulation of TSC2 activity and its effects on downstream effectors of the mTOR pathway. Neuromolecular Med 2005, 7, 287-296.

22. Jóźwiak J., Jóźwiak S., Oldak M.: Molecular activity of sirolimus and its possible application in tuberous sclerosis treatment. Med Res Rev 2006, 15, 287-297.

23. Govindarajan B., Brat D., Csete M., Martin W.D., Murad E., Litam K. i inni: Transgenic expression of dominant negative tuberin through a strong constitutive promoter results in a tissue – specific tuberous sclerosis phenotype in the skin and brain. J Biol Chem 2005, 280, 5870-5874.

24. Yates J.R.: Tuberous sclerosis. Eur J Hum Genet 2006, 14, 1065-1073.

25. Hofbauer B.F., Marcollo-Pini A., Corsenca A., Kistler A.D., French L.E, Wuthrich R.P. i inni: The mTOR inhibitor rapamycin significantly improves facial angiofibroma lesions in a patient with tuberous sclerosis. Br J Dermatol 2008, 159, 473.





Otrzymano : 21 II 2011 r.

Zaakceptowano : 8 III 2011 r.