Rekomendacje grupy ekspertów w zakresie szczepień przeciw wirusowi RS osób dorosłych

Patofizjologia zakażeń RSV

Syncytialny wirus oddechowy (respiratory syncytial virus – RSV) jest otoczkowym, jednosegmentowym i jednoniciowym RNA wirusem należącym do rodziny Pneumoviridae [1]. Istnieją dwa podtypy RSV: A i B, które mogą współwystępować w danym sezonie epidemicznym i na danym obszarze geograficznym. Uważa się, że zakażenia wywołane przez podtyp A są częstsze i cechują się zwykle cięższym przebiegiem klinicznym [2].
Wirus RS jest przenoszony drogą kropelkową lub kontaktową (z wydzielinami z układu oddechowego osoby zakażonej, może utrzymywać się kilkanaście godzin na przedmiotach i powierzchniach) [3, 4]. Zakażenie wywołane przez RSV łatwo się rozprzestrzenia. Wartość Ro, czyli współczynnika reprodukcji, wynosi 3, co oznacza, że w całkowicie podatnej populacji średnio każda zarażona osoba zaraża trzy inne [5].
Wirus RS jest łatwo transmitowany wśród osób zamieszkujących we wspólnym gospodarstwie domowym, również w okresie bezobjawowym zakażenia (okresie inkubacji) [6]. Osoby zakażone zwykle pozostają zakaźne przez 3–8 dni od pojawienia się objawów choroby, chociaż niemowlęta, osoby starsze i osoby z obniżoną odpornością mogą wydalać wirusa i tym samym stanowić źródło zakażenia przez dłuższy czas [3, 7].
Kluczowe znaczenie dla zakaźności wirusa mają białka powierzchniowe:
• glikoproteina (G) – umożliwia przytwierdzanie się wirusa do komórek nabłonka oddechowego,
• fuzyjne (F) – umożliwia fuzję błon wirusa z błonami komórkowymi komórek gospodarza (powstają wówczas charakterystyczne syncytia).
Po replikacji w nosogardzieli RSV infekuje komórki nabłonka oddechowego, następnie w mechanizmie fuzji komórka zainfekowana–komórka zdrowa lub poprzez aspirację wydzieliny może się przedostawać do pneumocytów typu 1 i 2, powodując objawy infekcji dolnych dróg oddechowych [8].
Zakażenie RSV ogranicza się głównie do nabłonka dróg oddechowych, co skutkuje zlokalizowaną tam odpowiedzią immunologiczną. Obejmuje ona m.in. aktywację monocytów, komórek T oraz neutrofilów, których naciek powoduje stan zapalny, a następnie martwicę komórek nabłonka oddechowego. Prowadzi to do obrzęku i niedrożności dróg oddechowych oraz upośledzenia funkcji rzęsek [8].
Przebycie zakażenia nie chroni przed ponowną infekcją (brak trwałej odporności). Kluczowe w zapobieganiu ciężkiemu przebiegowi infekcji RSV są zarówno mechanizmy odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej. Odporność humoralna odgrywa rolę w zmniejszeniu nasilenia zakażenia. Przeciwciała neutralizujące F i G hamują wnikanie wirusa do komórek gospodarza [9]. Niższa liczba przeciwciał neutralizujących w surowicy krwi osób starszych wiąże się z cięższym przebiegiem zakażeń RSV w tej grupie wiekowej, co przemawia na korzyść stymulacji tego typu odpowiedzi immunologicznej poprzez szczepienie [10]. Swoista odpowiedź komórek T sprzyja eliminacji wirusów, wspomaga odpowiedź humoralną i ma kluczowe znaczenie dla łagodzenia przebiegu choroby [9].
Komórki CD4+ mogą sprzyjać hamowaniu rozprzestrzeniania się wirusów poprzez wspieranie odpowiedzi humoralnej [9], a komórki CD8+ mogą sprzyjać eliminacji wirusa [11]. Odpowiedź immunologiczna z udziałem komórek T zmniejsza się z wiekiem, co jest objawem starzenia się układu immunologicznego (immunosenescencja) [12].

Epidemiologia zakażeń RSV

W przypadku RSV obserwuje się sezonowość występowania zakażeń w zależności od uwarunkowań geograficznych. Na półkuli północnej sezon zakażeń trwa zwykle od jesieni do wiosny, ze szczytem zachorowań w styczniu i lutym [13, 14]. W związku z pandemią COVID-19 oraz stosowanymi wówczas środkami ostrożności (np. noszenie masek twarzowo-nosowych, zachowywanie dystansu społecznego) w ostatnich latach nastąpiło zaburzenie tego schematu i zwiększenie częstości występowania infekcji RSV poza typowym dla danego obszaru sezonem infekcyjnym [15, 16].
Zakażenia RSV są powszechne w każdym wieku, a reinfekcje są częste [17].
Szacuje się, że do 2. roku życia wszystkie dzieci przechodzą zakażenie tym wirusem. Wirus RS jest najczęstszą przyczyną infekcji dolnych dróg oddechowych u dzieci poniżej 1. roku życia, a u dzieci poniżej 5. roku życia często konieczna jest hospitalizacja z powodu znacznego nasilenia objawów chorobowych [17, 18]. Wcześniactwo i młody wiek są niezależnymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu infekcji RSV [17].
Wirus RS odpowiada za ok. 2% zgonów dzieci do 5. roku życia w skali globalnej [19]. W krajach wysoko rozwiniętych zgony te dotyczą głównie wcześ­niaków i dzieci ze współistniejącymi schorzeniami kardiologicznym, pulmonologicznymi lub niedoborami odporności [20].
Dorośli w ciągu życia wielokrotnie przechodzą zakażenie RSV z objawami ograniczonymi zwykle do górnych dróg oddechowych. U osób po 50. roku życia oraz w grupach pacjentów ze schorzeniami przewlekłymi lub z obniżoną odpornością RSV jest częstą i niedoszacowaną przyczyną infekcji dolnych dróg oddechowych. Szacuje się, że wirus ten może być przyczyną 11% infekcji dróg oddechowych u dorosłych [21–23] oraz 2–5% pozaszpitalnych zapaleń płuc i 10–20% zapaleń płuc w domach opieki [24].
Ryzyko powikłań (w tym wydłużonej hospitalizacji) oraz śmiertelność w przypadku infekcji wywołanej RSV są wyższe niż w przebiegu grypy lub porównywalne [25–28]. Szacuje się, że śmiertelność wśród osób powyżej 50. roku życia hospitalizowanych z powodu RSV wynosi 6–8% [24, 29]. Wśród pensjonariuszy domów opieki zakażonych RSV śmiertelność sięga 5% [24].
Dane epidemiologiczne dotyczące zapadalności i śmiertelności z powodu infekcji RSV w Polsce są ograniczone. Dopiero od lutego 2023 r. wprowadzono obowiązek zgłaszania przypadków infekcji RSV potwierdzonych testem PCR lub testem antygenowym [30]. Testy antygenowe wykrywające RSV w postaci testów typu combo (grypa/COVID-19/RSV) od stycznia 2023 r. są świadczeniem gwarantowanym w ramach POZ [31].
Według danych Zakładu Epidemiologii Chorób Zakaźnych i Nadzoru Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego PZH – Państwowego Instytutu Badawczego w okresie od 1 stycznia do 15 sierpnia 2023 r. zapadalność na zakażenia wywołane przez RSV wynosiła 4,18 przypadku/100 000 ludności (w tym u dzieci do lat 2: 120,11/100 000). Niestety, nie są wyodrębnione zachorowania u osób dorosłych i seniorów. Ze względu na krótki okres gromadzenia danych epidemiologicznych w Polsce liczba zachorowań jest znacznie niedoszacowana [32].
Szacuje się, że współczynnik hospitalizacji z powodu infekcji RSV dla pacjentów ≥ 85. roku życia wynosi w Polsce 3,38/1000 osób oraz 2,21/1000 osób dla pacjentów między 75. a 84. rokiem życia. Hospitalizacje osób po 65. roku życia stanowiły 90% wszystkich hospitalizacji z powodu infekcji RSV w populacji dorosłej [33].

Obraz kliniczny zakażenia RSV u dorosłych

U dorosłych infekcje RSV występują wielokrotnie w ciągu życia, przebiegają głównie jako zakażenie górnych dróg oddechowych, 25% infekcji RSV u osób dorosłych przebiega jako zakażenie dolnych dróg oddechowych [23]. Ryzyko zakażenia dolnych dróg oddechowych w przebiegu infekcji RSV (w postaci zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli) zwiększa się z wiekiem oraz w związku z występowaniem niektórych schorzeń przewlekłych (zakażenia RSV zaostrzają przebieg chorób przewlekłych, np. astmy oskrzelowej, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – POChP) czy niedoborów odporności, a także u pensjonariuszy domów opieki [34].
Wirus RS może powodować nadreaktywność oskrzeli również u młodych, pierwotnie zdrowych dorosłych [21].

Powikłania zakażenia RSV u dorosłych

Ryzyko powikłań związanych z infekcją RSV rośnie z wiekiem oraz u osób ze schorzeniami przewlekłymi [22, 25, 26, 34, 35]. Dotyczy to również ryzyka hospitalizacji, które jest wyższe u osób starszych oraz z określonymi chorobami przewlekłymi (np. astmą, POChP, chorobą niedokrwienną serca, cukrzycą, niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek, nowotworami hematologicznymi) [33, 35–37].
Infekcja RSV u hospitalizowanych osób starszych lub obciążonych chorobami przewlekłymi może przyjmować postać ciężkiej i zagrażającej życiu choroby dolnych dróg oddechowych [38–40].
Według dostępnych danych zapalenie płuc rozwija się u 66% pacjentów hospitalizowanych z powodu infekcji RSV, 21% chorych może wymagać wentylacji mechanicznej, a 15–18% leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) [38, 39]. Śmiertelność podczas hospitalizacji szacuje się na poziomie 5–6% (4,6% dla pacjentów w wieku 60–74 lat oraz 6,1% dla pacjentów ≥ 75. roku życia) [40]. Skumulowana śmiertelność w 1., 3., 6. i 12. miesiącu od przyjęcia do szpitala wynosi odpowiednio: 8,6%, 12,3%, 17,2% i 25,8% [38].
Przeprowadzono badanie porównujące przebieg hospitalizacji u pacjentów zakażonych RSV i zakażonych wirusem grypy. Zakażenie RSV było związane z większym odsetkiem wydłużonej hospitalizacji (43,2% vs 31,1%), większym odsetkiem zapaleń płuc (47,4% vs 25,8%), pobytów na OIOM-ie (18,1% vs 14,1) i zwiększoną śmiertelnością w pierwszym roku od hospitalizacji (25,6% vs 18,9%). U pacjentów zakażonych RSV w porównaniu z chorymi na grypę częściej występowały zaostrzenia astmy i POChP (16,9% vs 10,6%) [40].
Pacjenci hospitalizowani w przebiegu zakażenia RSV często są obarczeni chorobami współistniejącymi, zwykle układu sercowo-naczyniowego (45–63%) [41]. Chorzy z zastoinową niewydolnością serca 8 razy częściej wymagali hospitalizacji w przebiegu zakażenia RSV w porównaniu z populacją nieobarczoną tym czynnikiem ryzyka [42].
Hospitalizacje związane z infekcją RSV u osób dorosłych mogą się wiązać z powikłaniami kardiologicznymi, takimi jak zaostrzenie niewydolności serca, ostre zespoły wieńcowe, arytmie [41, 43]. Powikłania w postaci incydentów sercowo-naczyniowych występowały u 14–22% pacjentów hospitalizowanych z powodu zakażenia RSV [41].
Wykazano, że wirusowe zaostrzenia POChP wiążą się z koniecznością dłuższej hospitalizacji, występowaniem bardziej nasilonego stanu zapalnego dróg oddechowych i przyspieszonym spadkiem czynności płuc mierzonej za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (forced expiratory volume in one second – FEV1) w porównaniu z zaostrzeniami o innej etiologii niż infekcyjna [43–45].
Infekcje wirusowe, w tym zakażenia wywołane przez RSV, są istotnym czynnikiem ryzyka zaostrzeń astmy oskrzelowej [46].
Grupy ryzyka ciężkiego przebiegu i powikłań zakażenia RSV w populacji osób dorosłych wymieniono w tabeli 1 [22, 24, 26, 34–37, 41, 42, 47].

Diagnostyka zakażeń RSV

Przebieg zakażenia RSV u dorosłych jest podobny do przebiegu innych infekcji wirusowych występujących sezonowo, dlatego nie można jednoznacznie ustalić etiologii infekcji dróg oddechowych wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego.
Testy PCR i szybkie testy antygenowe umożliwiają identyfikację RSV. Testy antygenowe w kierunku RSV cechują się wysoką/umiarkowaną czułością i swoistością u dzieci i wysoką swoistością u dorosłych. Szybkie testy antygenowe mają niższą czułość niż testy PCR, ale są bardziej dostępne, szczególnie w POZ [44, 48].
Interpretacja wyniku szybkiego testu antygenowego zależy od aktualnej sytuacji epidemiologicznej. Jeśli wiadomo, że transmisja RSV w populacji jest zwiększona, wynik dodatni można z bardzo dużym prawdopodobieństwem uznać za prawdziwie dodatni, ale wynik ujemny nie wyklucza zakażenia.
Pomimo braku leczenia przyczynowego testowanie pacjentów jest istotne ze względów epidemiologicznych oraz diagnostyczno-terapeutycznych. Wykonanie testu pozwala uniknąć niepotrzebnej antybiotykoterapii oraz ustalić przyczynę zaostrzenia astmy lub POChP. Dodatkowo u pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi i niepokojącym przebiegiem infekcji ustalenie czynnika etiologicznego wspomaga podejmowanie decyzji dotyczących trybu i sposobu leczenia.
Każdy pacjent hospitalizowany lub przebywający na oddziale pomocy doraźnej lub szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) z powodu infekcji dolnych dróg oddechowych lub zaostrzenia astmy i POChP powinien mieć przeprowadzoną diagnostykę w kierunku RSV i innych wirusów oddechowych (grypa, SARS-CoV-2). Dotyczy to również pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy mają nasilone objawy infekcji i obciążające schorzenia współistniejące bądź są w starszym wieku.

Profilaktyka zakażenia RSV u osób dorosłych

Jedyną dostępną metodą ochrony czynnej przed zakażeniem RSV u dorosłych jest szczepienie. W 2023 r. w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych zostały zarejestrowane dwie szczepionki przeciw RSV przeznaczone dla osób dorosłych:
• RSVPreF3 OA (GSK) – szczepionka podjednostkowa, rekombinowana, zawierająca glikoproteinę F RSV w konformacji przedfuzyjnej oraz adiuwant AS01E [49–52],
• RSVpreF (Pfizer) – szczepionka podjednostkowa, rekombinowana, zawierająca glikoproteinę F podtypu A i B RSV w konformacji przedfuzyjnej [51, 53–55].
Obie szczepionki przeciw RSV są wskazane do czynnego uodparniania w zapobieganiu chorobom dolnych dróg oddechowych wywołanym przez RSV u osób w wieku 60 lat i starszych [50, 54, 56–58]. Dodatkowo szczepionka RSVpreF ma wskazanie rejestracyjne do biernej ochrony przed chorobami dolnych dróg oddechowych wywoływanymi przez RSV u niemowląt od urodzenia do 6. miesiąca życia po zaszczepieniu matki w okresie ciąży, między 24. a 36. tygodniem ciąży [54, 57].
Od października 2023 r. w Programie Szczepień Ochronnych (PSO) szczepienie przeciw RSV jest szczepieniem zalecanym osobom od 60. roku życia, zgodnie ze wskazaniem lekarza [59].

Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek przeciw RSV w populacji osób dorosłych

W badaniu klinicznym szczepionka RSVPreF3 OA (GSK) charakteryzowała się wysoką skutecznością przeciw szerokiemu spektrum chorób wywołanych przez RSV (typ A i B):
• 82,6% skuteczności w zapobieganiu chorobom dolnych dróg oddechowych wywołanym przez RSV w populacji ≥ 65 lat (w populacji 70–79 lat skuteczność wynosiła 93,8%),
• 94,1% skuteczności w zapobieganiu ciężkim chorobom dolnych dróg oddechowych wywołanym przez RSV u osób ≥ 60. roku życia,
• 94,6% skuteczności w zapobieganiu chorobom dolnych dróg oddechowych wywołanych przez RSV u osób z co najmniej jedną chorobą współistniejącą (POChP, astma, jakakolwiek inna przewlekła choroba układu oddechowego, przewlekła niewydolność serca, cukrzyca, zaawansowana choroba wątroby lub nerek) [60].
W badaniu klinicznym szczepionka RSVPreF (Pfizer) charakteryzowała się wysoką skutecznością w redukcji ryzyka wystąpienia chorób dolnych dróg oddechowych wywołanych przez RSV u osób ≥ 60. roku życia:
• o 66,7% zmniejszone ryzyko wystąpienia powiązanej z RSV infekcji dolnych dróg oddechowych, definiowanej jako obecność co najmniej dwóch objawów, takich jak: kaszel, świszczący oddech, wytwarzanie plwociny, duszność lub przyspieszony oddech,
• o 85,7% zmniejszone ryzyko wystąpienia powiązanej z RSV infekcji dolnych dróg oddechowych, definiowanej jako obecność co najmniej trzech objawów wskazujących na gorszy obraz kliniczny choroby,
• o 62,1% zmniejszone ryzyko wystąpienia ostrej choroby układu oddechowego związanej z wirusem RSV i definiowanej jako obecność co najmniej jednego objawu ostrej choroby układu oddechowego [55].
Szczepionka RSVPreF3 OA (GSK) w badaniach cechowała się dobrym profilem bezpieczeństwa:
• nasilone objawy miejscowe i ogólne występowały u 3,8% osób zaszczepionych vs 0,9% w grupie kontrolnej [zbiorcze ryzyko względne (relative risk – RR) = 4,10; 95% przedział ufności (confidence interval – CI): 1,99–8,45],
• częstość ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych była porównywalna w obu grupach: 4,4% vs 4,3% (zbiorcze RR = 1,02; 95% CI: 0,91–1,15) [52, 58, 60].
Szczepionka RSVPreF (Pfizer) według dostępnych danych wykazuje dobry profil bezpieczeństwa:
• nasilone objawy miejscowe i ogólne występowały u 1,0% osób zaszczepionych vs 0,7% w grupie kontrolnej (zbiorcze RR = 1,43; 95% CI: 0,85–2,39),
• częstość ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych była porównywalna w obu grupach 4,3% vs 4,1% (zbiorcze RR = 1,04; 95% CI: 0,94–1,15) [55, 58, 61].

Zalecenia dotyczące szczepienia osób dorosłych przeciw RSV

1. Szczepienie przeciw RSV zaleca się wszystkim osobom po 60. roku życia. Wiek stanowi istotny czynnik ryzyka ciężkiego przebiegu, hospitalizacji i rozwoju powikłań zakażenia RSV [22, 24, 26, 34, 37].
2. Szczepienie przeciw RSV zaleca się szczególnie osobom z grup ryzyka, które ukończyły 60 lat (tab. 1). Schorzenia współistniejące, szczególnie z obszaru kardio-pulmonologicznego, zwiększają ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia wywołanego przez RSV, hospitalizacji i zgonu.
3. Szczepienie przeciw RSV zaleca się szczególnie pensjonariuszom domów opieki po 60. roku życia. Wirus RS jest przyczyną 10–20% zapaleń płuc w domach opieki, a śmiertelność w przebiegu zakażenia wynosi 5% [24]. 4. Przebyta infekcja RSV nie stanowi przeciwwskazania do szczepienia przeciw RSV.
Zakażenia wywołane przez RSV występują wielokrotnie w ciągu życia. Przebyta infekcja nie zapewnia długotrwałej ochrony. U pacjentów starszych wykazano słabą odpowiedź komórkową i humoralną nawet po przebytej infekcji RSV [10, 12].
Odstęp między przebytą infekcją RSV a szczepieniem nie został określony. W takiej sytuacji zaleca się postępowanie jak w przypadku innych szczepień – szczepienie należy wykonać po ustąpieniu ostrych objawów choroby.
Nie należy odraczać szczepienia, np. do następnego sezonu, ponieważ nie da się oszacować, jaki poziom odporności i na jak długo uzyskał pacjent po przebytej infekcji.

Przeciwwskazania do szczepienia przeciw RSV

Szczepionki przeciw RSV są zarejestrowane do stosowania u osób dorosłych, od 60. roku życia (oraz w przypadku szczepionki RSVPreF u kobiet między 24. a 36. tygodniem ciąży w celu uodpornienia niemowląt do 6. miesiąca życia). Jedynym trwałym przeciwwskazaniem do podania szczepionki przeciw RSV jest nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Podobnie jak w przypadku innych szczepień, u osób z ostrymi objawami infekcyjnymi lub z zaostrzeniem choroby przewlekłej zaleca się odroczenie szczepienia przeciwko RSV do czasu ustąpienia objawów choroby i stabilizacji stanu klinicznego.

Schemat szczepień przeciw RSV

Szczepionki przeciw RSV u dorosłych są zarejestrowane do podawania w schemacie jednodawkowym. Obecnie nie ma wskazań do podawania dawek przypominających szczepionki przeciw RSV. Szczepienie przeciw RSV można wykonać w dowolnym czasie, zaleca się podanie szczepionki przed rozpoczęciem sezonu zachorowań.

Koadministracja szczepionek

Szczepionka RSVPreF3 OA (GSK) może być podawana jednocześnie ze szczepionką przeciw grypie sezonowej (szczepionka czterowalentna, w standardowej dawce, bez adiuwantu, inaktywowana) [56, 62].
Koadministracja z innymi szczepionkami nie została zbadana.
Szczepionka RSVPreF (Pfizer) może być podawana jednocześnie ze szczepionką przeciw grypie sezonowej (szczepionka czterowalentna, w standardowej dawce, z adiuwantem, inaktywowana) [57, 61].
Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego szczepionki RSVPreF (Pfizer) zaleca się minimum 2-tygodniowy odstęp między podaniem tej szczepionki a podaniem bezkomórkowej szczepionki przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi (Tdap) [57].
Koadministracja z innymi szczepionkami nie została zbadana.
Eksperci Doradczego Komitetu ds. Szczepień (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) w swoich zaleceniach dopuszczają możliwość koadministracji szczepionek przeciw RSV z innymi szczepionkami na ogólnie obowiązujących zasadach. Decyzję o koadministracji należy podejmować indywidualnie, opierając się na obrazie klinicznym, tolerancji poprzednich szczepień oraz preferencjach pacjenta [58].

Podsumowanie

Wirus RS jest częstą i niedoszacowaną przyczyną infekcji dolnych dróg oddechowych u osób dorosłych, w tym o ciężkim przebiegu, wymagającym hospitalizacji. Do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu infekcji należą osoby po 60. roku życia, szczególnie obciążone niektórymi chorobami przewlekłymi (np. układu krążenia lub oddechowego) lub zamieszkujące w domach opieki. Szczepienie stanowi jedyną metodę zmniejszenia ryzyka ciężkich zakażeń układu oddechowego wywoływanych przez RSV i jest zalecane wszystkim osobom z grup ryzyka.

Piśmiennictwo