Rekomendacje postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w kaszlu u dzieci dla lekarzy POZ

1. Definicja i patomechanizm

Kaszel to mimowolny odruch lub wywołany świadomie wytężony manewr wydechowy polegający na nagłym wydaleniu powietrza z dolnych dróg oddechowych, którego celem jest usunięcie zalegającej wydzieliny lub ciała obcego. Można go określić jako trójfazowy akt motoryczny, rozpoczynający się wdechem (faza wdechowa), z następczym wzmożonym wysiłkiem wydechowym przy zamkniętej nagłośni (faza sprężania), po czym następuje gwałtowny wyrzut powietrza z dróg oddechowych (faza wyrzutowa) [1].
Odruch kaszlowy jest jednym z podstawowych fizjologicznych mechanizmów ułatwiających oczyszczanie dróg oddechowych. Powstaje w odpowiedzi na drażnienie receptorów zlokalizowanych w gardle, krtani oraz oskrzelach. W powstawaniu odruchu biorą udział włókna nerwu błędnego, a także nerwu trójdzielnego, językowo-gardłowego i krtaniowego górnego. Impulsy motoryczne są doprowadzone do efektorów za pośrednictwem nerwu krtaniowego wstecznego oraz nerwów rdzeniowych [2, 3].

2. Klasyfikacja kaszlu

Istnieje kilka podziałów pozwalających scharakteryzować kaszel. W praktyce najbardziej przydatny jest podział według czasu utrzymywania się objawu, który pozwala na wstępne zróżnicowanie potencjalnych przyczyn dolegliwości.
Kryterium czasu trwania pozwala wyróżnić [4]:
• kaszel ostry – trwający do 3 tygodni,
• kaszel przewlekły – nie ma jednoznacznie zdefiniowanych ram czasowych pozwalających sklasyfikować kaszel jako przewlekły, opublikowane definicje określają dolną granicę czasu trwania kaszlu przewlekłego na 3–12 tygodni [5].
Ponadto niektóre klasyfikacje uwzględniają kaszel podostry, trwający 3–8 tygodni (najczęściej kaszel poinfekcyjny).
Najczęstsze przyczyny ostrego i przewlekłego kaszlu u dzieci przedstawiono w tabeli 1.
Ze względu na charakter wyróżniamy:
• kaszel suchy,
• kaszel produktywny (mokry).
Podział ten jest szczególnie ważny z uwagi na dobór odpowiedniego leczenia.

3. Diagnostyka

3.1. Diagnostyka kaszlu ostrego

• Badanie podmiotowe [5–9]
Szczegółowo zebrany wywiad pozwala w wielu przypadkach na ustalenie przyczyny ostrego kaszlu, a w sytuacjach wymagających poszerzenia diagnostyki pomaga ograniczyć liczbę niezbędnych badań diagnostycznych.
Dane z wywiadu pomocne w diagnostyce przyczyn ostrego kaszlu u dzieci:
» Wiek dziecka
Grupą wiekową, której należy poświęcić szczególną uwagę, są noworodki i niemowlęta do 3. miesiąca życia. Najmłodsze dzieci z kaszlem zawsze wymagają konsultacji lekarskiej. W diagnostyce różnicowej kaszlu u dzieci w okresie noworodkowym należy koniecznie uwzględnić wady wrodzone (m.in. przetoki tchawiczo-oskrzelowe, rozszczep podniebienia). W kolejnych tygodniach życia można się spodziewać pierwszych objawów refluksu żołądkowo-przełykowego. Wśród infekcyjnych przyczyn kaszlu duże znaczenie mają swoiste dla tego wieku patogeny, tj. Chlamydia trachomatis.
» Okoliczności pojawienia się kaszlu
- Ostre objawy infekcyjne u osób mających bliski kontakt z dzieckiem mogą przemawiać za tym, iż przyczyną kaszlu jest zakażenie wirusowe. Spośród patogenów bakteryjnych należy brać pod uwagę bakterie atypowe, pałeczki krztuśca lub parakrztuśca. Mało prawdopodobne jest natomiast zakażenie bakteriami typowymi.
- Wystąpienie kaszlu po narażeniu na alergeny, zimne powietrze, wysiłek fizyczny sugeruje rozpoznanie astmy.
- Epizod nagłego kaszlu i krztuszenia może wskazywać na aspirację ciała obcego, a kaszel w trakcie lub po posiłku na aspirację pokarmu.
- Kaszel poprzedzony ostrym bólem w klatce piersiowej wymaga diagnostyki w kierunku odmy opłucnej.
» Charakterystyka kaszlu
- Kaszel suchy jest typowy dla takich przyczyn, jak astma, początkowa faza infekcji, ciało obce, odma.
- Kaszel produktywny jest charakterystyczny dla zakażeń układu oddechowego. Jeśli dziecko odkrztusza wydzielinę, pomocne jest ustalenie, czy ma ona charakter ropny (zakażenie) i czy zawiera domieszkę krwi (zakażenie, gruźlica, krwawienie pęcherzykowe).
- Szczególne rodzaje kaszlu:
• kaszel szczekający – ostre zapalenie krtani,
• uporczywe napady kaszlu z charakterystycznym „pianiem”, często prowadzące do wymiotów – krztusiec.
» Pora roku i dnia, w których występuje kaszel
- Sezonowości objawów można się spodziewać w przypadku astmy.
- Kaszel występujący lub nasilający się w pozycji leżącej (w nocy) sugeruje zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych lub refluks żołądkowo-przełykowy.
- Kaszel dominujący nad ranem może sugerować astmę.
» Reakcja na podawane leki
- Poprawa po lekach rozszerzających oskrzela i próbie leczenia glikokortykosteroidami sugeruje astmę.
» Obecność objawów dodatkowych
- Objawy infekcji górnych dróg oddechowych, tj. katar, ból gardła, oraz wysypki skórne mogą wystąpić w przebiegu zakażeń wirusowych.
- Objawy atopowego zapalenia skóry i alergicznego nieżytu nosa często towarzyszą astmie oskrzelowej.
- Objawy ze strony innych narządów, m.in. zapalenie stawów, objawy neurologiczne, zaburzenia hematologiczne, mogą towarzyszyć kaszlowi w przebiegu zakażenia Mycoplasma pneumoniae.

• Badanie przedmiotowe [5–9]

Elementy badania przedmiotowego, na które należy zwrócić szczególną uwagę u dziecka z ostrym kaszlem:
» stan ogólny dziecka,
» obecność gorączki,
» przedmiotowe wykładniki duszności i stopień jej nasilenia (liczba oddechów/minutę, objawy uruchomienia dodatkowych mięśni oddechowych, tachykardia),
» obecność świstu słyszalnego podczas oddychania, który może wskazywać na astmę, ciało obce lub wadę wrodzoną układu oddechowego,
» odgłos opukowy – odgłos nadmiernie jawny jest typowy dla aspiracji ciała obcego, rozdęcia z innych przyczyn, odmy, niektórych wad układu oddechowego, natomiast odgłos stłumiony – dla zapalenia płuc, niektórych wad układu oddechowego, niedodmy wywołanej ciałem obcym lub innymi przyczynami oraz płynu w jamie opłucnej,
» dodatkowe zjawiska osłuchowe – trzeszczenia mogą wskazywać na zapalenie płuc, zapalenie oskrzelików, choroby śródmiąższowe płuc, świsty – na astmę, ciało obce, wady wrodzone, furczenia zaś – na zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych, np. w przebiegu zapalenia oskrzeli,
» objawy ze strony innych narządów i układów towarzyszące ostremu kaszlowi (wysypki skórne – infekcje wirusowe, objawy alergicznego nieżytu nosa – astma).
• Badania diagnostyczne [5–9]
U większości dzieci z ostrym kaszlem badania dodatkowe nie są wymagane, gdyż najczęstszą przyczyną ostrego kaszlu są wirusowe infekcje układu oddechowego. Rola badań dodatkowych jest ograniczona do wybranych sytuacji klinicznych (tab. 2).

3.2. Diagnostyka kaszlu przewlekłego

• Badanie podmiotowe [5–11]
Dane z wywiadu pomocne w diagnostyce przyczyn przewlekłego kaszlu u dzieci:
» Wiek dziecka
Przewlekły kaszel rozpoczynający się w okresie noworodkowym i wczesnoniemowlęcym wymaga wykluczenia takich przyczyn, jak: wady wrodzone, w tym wady sprzyjające aspiracji (przetoka tchawiczo-przełykowa, rozszczep podniebienia), mukowiscydoza, zespół nieruchomych rzęsek, zakażenia układu oddechowego typowe dla tej grupy wiekowej. W każdym przypadku przewlekłego kaszlu u noworodków i niemowląt w pierwszych miesiącach życia konieczne jest przeprowadzenie pogłębionej diagnostyki jego przyczyn.
» Wywiad rodzinny
- Dla astmy typowe jest rodzinne występowanie chorób alergicznych.
- Ze względu na sposób dziedziczenia wywiad rodzinny jest bardzo istotny w przypadku mukowiscydozy.
- Zgony w okresie noworodkowym z powodu niewyjaśnionej niewydolności oddychania zdarzają się w rodzinach obciążonych zaburzeniami metabolizmu surfaktantu.
- Przetrwałe tachypnoë niemowląt także częściej występuje rodzinnie.
» Utrata lub brak przyrostu masy ciała
- Szereg przewlekłych schorzeń płuc przebiega z zaburzeniami przyrostu lub utratą masy ciała. W przypadku ciężkich postaci śródmiąższowych chorób płuc wpływ na to ma duży wydatek energetyczny związany m.in. z przyspieszonym oddychaniem.
- U pacjentów z mukowiscydozą utrata lub brak przyrostu masy ciała są związane z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki i przewlekłymi zakażeniami.
» Pora roku i dnia, w których występuje i nasila się kaszel
- Sezonowość objawów związana z narażeniem na alergeny jest typowa dla astmy.
- Kaszel w pozycji leżącej jest typowy dla zespołu kaszlu z górnych dróg oddechowych oraz refluksu żołądkowo-przełykowego.
- Kaszel nasilający się nad ranem jest typowy dla astmy.
- Kaszel produktywny występujący rano, po przebudzeniu jest charakterystyczny dla rozstrzeni oskrzeli i PBZO.
- Ustąpienie kaszlu w czasie snu u dziecka kaszlącego w czasie czuwania może wskazywać na kaszel nawykowy, psychogenny.
» Okoliczności, które towarzyszyły wystąpieniu kaszlu
- Kaszel, którego pojawienie pozostaje w związku czasowym z ostrą infekcją, może być spowodowany poinfekcyjną nadreaktywnością oskrzeli.
- Kaszel w trakcie lub po jedzeniu wskazuje na możliwość aspiracji (przetoka tchawiczo-przełykowa, refluks żołądkowo-przełykowy).
- Kaszel po przyjęciu pozycji leżącej jest typowy dla refluksu żołądkowo-przełykowego.
- Wystąpienie kaszlu po narażeniu na alergeny stwierdza się w astmie i zapaleniu płuc z nadwrażliwości.
- Należy zebrać bardzo dokładny wywiad dotyczący kontaktów przewlekle kaszlących dzieci z chorymi na gruźlicę płuc.
» Charakterystyka kaszlu
- Suchy kaszel jest typowy dla astmy i śródmiąższowych chorób płuc.
- Kaszel produktywny jest typowy dla przewlekającego się bakteryjnego zapalenia oskrzeli, mukowiscydozy, zespołu nieruchomych rzęsek, rozstrzeni oskrzeli.
- Charakterystyczne rodzaje kaszlu przewlekłego to m.in.: kaszel opisywany jako metaliczny – w przypadku tracheo- lub bronchomalacji, kaszel dudniący, nasilający się przy zwróceniu uwagi na dziecko – wskazuje na kaszel nawykowy, psychogenny.
» Wygląd odkrztuszanej plwociny
- Ropny charakter sugeruje tło infekcyjne.
- Domieszka krwi może świadczyć o zakażeniu, także gruźliczym, krwawieniu pęcherzykowym, nowotworach, niektórych wadach rozwojowych.
- Odkrztuszanie materiału stanowiącego odlew drzewa oskrzelowego jest typowe dla plastycznego zapalenia oskrzeli.
» Objawy towarzyszące przewlekłemu kaszlowi (ze strony układu oddechowego i/lub objawy ogólnoustrojowe)
- Dekstrokardia i objawy ze strony górnych dróg oddechowych wskazują na zespół nieruchomych rzęsek.
- Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki sugeruje mukowiscydozę.
- Niewydolność nerek wskazuje na zapalenie naczyń z krwawieniem pęcherzykowym.
- Choroby tkanki łącznej towarzyszą różnym postaciom chorób śródmiąższowych płuc.
» Występowanie objawów refluksu krtaniowo-gardłowego (wg punktowej skali RSI) [12]
- Chrypka lub inne problemy głosowe
- Chrząkanie
- Uczucie nadmiaru śluzu lub spływ śluzu do gardła
- Trudności z połykaniem pokarmów, płynów lub tabletek
- Kaszel po jedzeniu lub po położeniu się
- Duszność
- Kaszel dokuczliwy, irytujący
- Uczucie przeszkody w gardle, uczucie „ściśniętego gardła”
- Zgaga, ból w klatce piersiowej, niestrawność, uczucie kwasu w gardle
W celu uzyskania oceny punktowej pacjenta w ww. skali należy każdy z wymienionych objawów ocenić w skali punktowej 0–5, gdzie 0 oznacza, że problem nie występuje, a 5, że jest bardzo nasilony.
» Wywiad w kierunku chorób predysponujących do wystąpienia przewlekłego kaszlu
Występowaniu przewlekłego kaszlu sprzyjają m.in. choroby przebiegające z obniżonym napięciem mięśniowym czy niedobory odporności.
» Ocena reakcji na podawane leki
Poprawa po lekach rozszerzających oskrzela i próbie leczenia glikokortykosteroidami sugeruje astmę, natomiast po antybiotykach – tło infekcyjne przewlekłego kaszlu.
» Przyjmowanie leków mogących wywoływać kaszel
Wprawdzie problem ten występuje znacznie rzadziej niż u osób dorosłych, ale przyjmowanie leków z grupy inhibitorów konwertujących angiotensynę należy rozważać jako przyczynę przewlekłego kaszlu także u dzieci.
» Informacje na temat biernego i czynnego palenia papierosów oraz narażenia na inne zanieczyszczenia powietrza
• Badanie przedmiotowe [5–11]
Podobnie jak w przypadku ostrego kaszlu, także u dzieci z kaszlem przewlekłym należy ocenić stan ogólny, obecność objawów dodatkowych, m.in. stanów podgorączkowych i gorączki, duszności i stopnia jej nasilenia (liczba oddechów/minutę, objawy uruchomienia dodatkowych mięśni oddechowych, tachykardia), oraz przeprowadzić wnikliwe badanie przedmiotowe klatki piersiowej. Konieczne jest także zwrócenie uwagi na inne elementy badania przedmiotowego, które mogą okazać się pomocne w ustaleniu przyczyn przewlekłego kaszlu lub wskazywać na stopień zaawansowania choroby.
» Brak przyrostu lub utrata masy ciała Jest to istotny objaw wskazujący na ciężkość procesu chorobowego.
» Deformacje klatki piersiowej
Mogą mieć charakter wrodzony i sprzyjać występowaniu chorób przebiegających z przewlekłym kaszlem, tj. zakażeń układu oddechowego, rozstrzeni oskrzeli, lub pojawić się w czasie trwania przewlekłej choroby układu oddechowego. Przykładem może być klatka piersiowa beczkowata, typowa dla schorzeń przebiegających z pułapką powietrzną, tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, czy klatka piersiowa kurza spotykana wśród dzieci ze śródmiąższowymi chorobami płuc wieku niemowlęcego, szczególnie w przypadku mutacji genu ABCA3.
» Palce pałeczkowate
Są konsekwencją przewlekłego niedotlenienia i wskazują na długotrwały proces chorobowy (mukowiscydoza, rozległe rozstrzenie oskrzeli, choroby śródmiąższowe płuc).
» Dekstrokardia
Jest wskazaniem do diagnostyki w kierunku zespołu nieruchomych rzęsek.
» Objawy chorób alergicznych
Objawy chorób alergicznych, tj. zmiany skórne o typie atopowego zapalenia skóry czy objawy alergicznego nieżytu nosa (obrzęk błony śluzowej nosa, poprzeczna bruzda u nasady nosa będąca konsekwencją pocierania nosa), zwiększają prawdopodobieństwo astmy jako przyczyny przewlekłego kaszlu.
» Obniżone napięcie mięśniowe
Obniżone napięcie mięśniowe w takich chorobach, jak zespół Downa czy choroby nerwowo-mięśniowe, wpływa na zmniejszenie skuteczności oczyszczania dróg oddechowych i sprzyja nawracającym i przewlekłym infekcjom układu oddechowego, a także aspiracji pokarmu do dróg oddechowych.
» Objawy ze strony górnych dróg oddechowych oraz uszu
Należy pamiętać, że przyczyną przewlekłego kaszlu może być np. ciało obce lub inne zmiany patologiczne w przewodzie słuchowym. Spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła sugeruje rozpoznanie jednej z częstszych przyczyn przewlekłego kaszlu u dzieci, jakim jest zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych.
• Badania diagnostyczne [5–11]
Najważniejsze badania wykorzystywane w diagnostyce przewlekłego kaszlu przedstawiono w tabeli 3.
Należy pamiętać, że u części dzieci z przewlekłym kaszlem jego przyczynę stanowi więcej niż jedno schorzenie. Dlatego stwierdzenie jednej przyczyny kaszlu (zwłaszcza w przypadku nieskuteczności leczenia ukierunkowanego na zwalczanie tej przyczyny) nie zwalnia z obowiązku diagnostyki w kierunku innych chorób mogących powodować przewlekły kaszel.

3.3. Czerwone flagi w diagnostyce kaszlu [13]

Charakter kaszlu:
• nagły początek z epizodem zakrztuszenia, podejrzenie aspiracji ciała obcego,
• nasilanie się objawów,
• kaszel u noworodka,
• mokry kaszel utrzymujący się ponad 3–4 tygodnie.
Objawy współistniejące:
• krwioplucie, zły stan zdrowia, utrata masy ciała, nocne poty,
• zaburzenia rozwoju,
• nawracające zapalenia płuc,
• duszność,
• problemy z połykaniem związane z deformacjami twarzoczaszki lub chorobami nerwowo-mięśniowymi.

4. Leczenie

4.1. Leczenie kaszlu suchego

Wskazania do stosowania leków przeciwkaszlowych są bardzo ograniczone i dotyczą wyłącznie suchego, uporczywego kaszlu. Przy znacznym nasileniu suchego, nieproduktywnego kaszlu w przebiegu infekcji dróg oddechowych skuteczność znanych substancji o potencjalnym działaniu przeciwkaszlowym jest umiarkowana.

Interwencje niefarmakologiczne

W łagodzeniu kaszlu, oprócz unikania czynników drażniących, pomocne są inhalacje solą fizjologiczną (mogą łagodzić podrażnienie krtani). Zmniejszenie nasilenia kaszlu można uzyskać także, stosując olejki eteryczne. Wtarcie wazeliny z dodatkiem olejków eterycznych w skórę klatki piersiowej na 30 min przed snem zmniejszało (w porównaniu z zastosowaniem samej wazeliny lub brakiem interwencji) nasilenie nocnego kaszlu w przebiegu ostrej infekcji układu oddechowego [14].
W niektórych badaniach leki przeciwkaszlowe nie miały przewagi nad placebo w postaci słodkiego syropu w zmniejszaniu nasilenia, częstości nocnego kaszlu i poprawie jakości snu u dzieci. Słodkie syropy niezawierające substancji farmakologicznie czynnych są bezpieczne, łagodzą podrażnienie śluzówki gardła i zmniejszają nasilenie kaszlu, zwłaszcza nocnego.
Miód podawany wieczorem wpływał na zmniejszenie nocnego kaszlu w przebiegu ostrej infekcji i lepszą jakość snu w stopniu większym niż placebo, brak interwencji lub difenhydramina. Efekt przeciwkaszlowy był porównywalny do dekstrometorfanu [15]. Miodu nie należy jednak podawać niemowlętom z uwagi na ryzyko botulizmu. Należy również unikać przedłużonego stosowania miodu ze względu na zagrożenie zdrowia jamy ustnej i uzębienia.

Leczenie farmakologiczne

Leki przeciwkaszlowe dzielimy na substancje o działaniu obwodowym oraz ośrodkowym [16–18].
1) Leki o działaniu obwodowym
Obwodowo działające leki przeciwkaszlowe dostępne na rynku polskim to pochodne dropropizyny.
• Lewodropropizyna – wykazuje aktywność przeciwkaszlową w mechanizmie hamowania czynności i wydzielania neuropeptydów z włókien C, będących składową łuku odruchowego kaszlu [19, 20]. Jest lewoskrętnym enancjomerem dropropizyny, do której ma zbliżone działanie, wykazuje jednak mniej działań niepożądanych [21]. Hamuje również skurcz oskrzeli wywołany histaminą, serotoniną i bradykininą. Skuteczność lewodropropizyny została dowiedziona w badaniach klinicznych z randomizacją [21, 22], niedawno opublikowanym dużym badaniu obserwacyjnym [23] i metaanalizie [24]. Lek ten ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa. Główne działanie niepożądane to senność, występująca u ok. 5% stosujących go dzieci [21, 25], rzadziej odczyny skórne, zdarzenia żołądkowo-jelitowe i anafilaksja [26]. Ogólna liczba działań niepożądanych jest zdecydowanie mniejsza niż przy stosowaniu leków o działaniu centralnym [21–23]. Przeciwwskazania do jej stosowania u dzieci obejmują zespół zaburzeń ruchomości rzęsek. W Polsce lewodropropizyna jest zarejestrowana do stosowania po ukończeniu 2. roku życia [26].
2) Leki o działaniu ośrodkowym
Ośrodkowo działające leki przeciwkaszlowe mają niską skuteczność u dzieci i obarczone są większym ryzykiem działań niepożądanych niż leki działające obwodowo.
a) Nieopioidowe
• Butamirat – oprócz działania ośrodkowego wykazuje niewielkie działanie rozkurczające oskrzela. Objawy niepożądane występują rzadko (0,5–1%) i obejmują senność, nudności, wymioty, biegunki i wysypki skórne. Lek w postaci kropli można stosować u dzieci już po 2. miesiącu życia [27].
• Dekstrometorfan – mechanizm działania polega na hamowaniu receptorów NMDA (dla N-metylo-D-asparaginianu) aktywujących kanały wapniowe [28]. Siła działania przeciwkaszlowego jest nieco większa od kodeiny, jest też lepiej tolerowany przez pacjentów. Nie hamuje ośrodka oddechowego i wykazuje nieco mniejszy potencjał uzależniający [29]. W przypadku przedawkowania, niekiedy celowego, uwydatnia się ośrodkowe działanie leku. W pracy polskich autorów, gdzie średnia przyjmowana dawka wynosiła 539,25 mg (przy maksymalnej dobowej dawce dla osoby dorosłej nieprzekraczającej 120 mg), najczęściej zgłaszanymi objawami przedawkowania były iluzje wzrokowe (73,4%), uczucie przyspieszenia lub spowolnienia czasu (41,9%), uczucie opuszczenia własnego ciała (35,5%) i euforia (33,1%) [30]. W Polsce lek ten jest zarejestrowany do stosowania od 6. roku życia [31].
b) Opioidowe
• Kodeina – jest prolekiem aktywowanym przez znajdujący się w wątrobie układ enzymatyczny CYP2D6 do morfiny [32]. Działa na receptory opioidowe w ośrodku kaszlu w rdzeniu przedłużonym. Podobnie jak morfina, podczas dłuższego stosowania może powodować uporczywe zaparcia i uzależnienie. Około 3% populacji Europy bardzo szybko metabolizuje kodeinę do morfiny, dzięki czemu po zastosowaniu pojedynczej dawki ilość morfiny w organizmie w krótkim czasie osiąga duże stężenia, mogące powodować skutki uboczne [33]. Przy przedawkowaniu może także powodować depresję ośrodka oddechowego, zwłaszcza u małych dzieci. Podobnie jak dekstrometorfan bywa używana jako substancja odurzająca [34]. Zarejestrowana jest do stosowania powyżej 12. roku życia [35].

4.2. Leczenie kaszlu produktywnego

Zaleganie wydzieliny jest skutkiem stymulacji wydzielania mucyn przez mediatory zapalenia oraz dysfunkcji nabłonka rzęskowego. Leki mukoaktywne ułatwiają usunięcie nadmiaru wydzieliny i/lub normalizują wydzielanie śluzu w drogach oddechowych. Ze względu na mechanizm działania wyróżnia się:
• leki sekretolityczne (wykrztuśne) – ułatwiają usunięcie wydzieliny wskutek zwiększenia jej nawodnienia i objętości oraz zmniejszenia lepkości lub na drodze odruchowej (podrażnienie nerwu błędnego),
• mukoregulatory – normalizują wydzielanie śluzu, przywracając prawidłowy skład i ilość wydzieliny,
• leki mukolityczne – zmniejszają lepkość wydzieliny. Klasyczne mukolityki rozbijają mostki dwusiarczkowe sieciujące glikoproteiny śluzu za pomocą grupy sulfhydrylowej – wolnej (acetylocysteina, karbocysteina, mesna) lub zblokowanej (erdosteina),
• leki mukokinetyczne – pobudzają transport śluzowo-rzęskowy, wywierając wpływ na pracę rzęsek.
Taki podział ma charakter umowny, gdyż niektóre leki wykazują jednocześnie kilka mechanizmów działania.

4.2.1. Leki sekretolityczne (wykrztuśne)

Leki wykrztuśne ułatwiają usunięcie wydzieliny wskutek zwiększenia jej nawodnienia i objętości oraz zmniejszenia lepkości. Takie działanie wykazuje również sól hipertoniczna. Na drodze odruchowej (nerw X) wydzielanie zwiększają środki drażniące błonę śluzową żołądka: olejki eteryczne, związki kreozotu, gwajafenezyna, emetyny, saponiny, kwas benzoesowy. Korzeń wymiotnicy (Radix ipecacuanhae) zawierający alkaloid emetynę często powoduje nudności i wymioty. Mieszanki wyciągów roślinnych w postaci nalewki, z uwagi na zawartość alkoholu, nie powinny być podawane małym dzieciom.
• Inhalacje soli hipertonicznej (3–7%) działają osmotycznie, „ściągając” wodę do światła dróg oddechowych, co zmniejsza lepkość plwociny i ułatwia ruch rzęsek. U części chorych nasilają kaszel, co do pewnego stopnia ułatwia ewakuację uwodnionej wydzieliny. Korzystny efekt obserwuje się w ciągu kilku minut po inhalacji. U chorych na astmę mogą wyzwalać skurcz oskrzeli, w związku z czym wskazane jest podanie leku rozszerzającego oskrzela przed inhalacją soli. Sól hipertoniczna może być podawana przez dowolny typ inhalatora.
• Gwajafenezyna jest lekiem wykrztuśnym, eterową pochodną gwajakolu. Postulowane działanie tego związku ma obejmować zwiększenie objętości wydzieliny oskrzelowej oraz zmniejszenie jej lepkości, ponadto substancja ma wykazywać efekt przeciwkaszlowy. Dostępne w piśmiennictwie dane nie pozwalają jednak jednoznacznie określić wpływu tego leku na kaszel [36–39]. Lek jest zarejestrowany dla pacjentów powyżej 6. roku życia w chorobach dróg oddechowych przebiegających z produkcją lepkiego śluzu.

4.2.2. Mukoregulatory (leki normalizujące wydzielanie śluzu)

Najsilniejsze działanie mukoregulujące ma karbo­cysteina. Wykazują je także leki z innych grup, np. makrolidy i glikokortykosteroidy, które działają pośrednio – hamując zapalenie w drogach oddechowych, w pewnym stopniu zmniejszają też wydzielanie śluzu. Leki antycholinergiczne zmniejszają objętość wydzieliny poprzez zahamowanie receptorów muskarynowych M3 komórek podśluzówkowych.
• Karbocysteina jest pochodną L-cysteiny. Wykazuje inny mechanizm działania niż pozostałe leki o zbliżonej budowie – zwiększa ilość sialomucyn w wydzielinie dróg oddechowych, dzięki czemu zmienia właściwości reologiczne śluzu [40]. Dodatkowo wykazuje aktywność anty­oksydacyjną i przeciwzapalną [41, 42], a także działa synergistycznie z antybiotykami, zwiększając ich stężenie w treści oskrzelowej [43]. Zmniejsza również adhezję niektórych bakterii do nabłonka dróg oddechowych [44, 45]. Wykazuje korzystny wpływ na przebieg wysiękowego zapalenia ucha środkowego, znacznie zmniejszając ryzyko interwencji chirurgicznej [46]. Karbocysteina jest zarejestrowana dla pacjentów po 2. roku życia. Wśród wskazań rejestracyjnych znajdują się choroby układu oddechowego przebiegające z wytwarzaniem gęstej wydzieliny, a także zapalenie ucha środkowego.

4.2.3. Leki mukolityczne

Klasyczne mukolityki rozbijają mostki dwusiarczkowe sieciujące glikoproteiny śluzu za pomocą grupy sulfhydrylowej – wolnej (acetylocysteina, karbocysteina, mesna) lub zblokowanej (erdosteina).
• Erdosteina jest prolekiem, a aktywacja do formy aktywnej zachodzi w środowisku zasadowym, dzięki czemu ograniczone jest niekorzystne działanie na warstwę śluzu w żołądku podczas pasażu leku przez przewód pokarmowy. Jak wykazały badania przeprowadzane w grupach dorosłych chorych na przewlekłe zapalenie oskrzeli, aktywny metabolit erdosteiny poprawia właściwości reologiczne plwociny, a także nasila klirens śluzowo-rzęskowy [47, 48]. W efekcie czas trwania kaszlu ulega skróceniu, a plwocina szybciej się upłynnia i jest odkrztuszana bardziej efektywnie [47, 49, 50]. Korzystne działanie leku potwierdzono również w badaniach obejmujących pacjentów pediatrycznych chorujących na ostre infekcje dolnych dróg oddechowych [51, 52]. Aktywny metabolit erdosteiny za pośrednictwem grup tiolowych wpływa także na strukturę fimbrii bateryjnych, zmniejszając adhezję drobnoustrojów do komórek śluzówki i tym samym chroniąc przed rozwojem infekcji bakteryjnej [53]. Erdosteina wykazuje aktywność antyoksydacyjną oraz przeciwzapalną. Działanie takie zaobserwowano w badaniach in vitro [54]. Potwierdzono również istnienie tego mechanizmu u palaczy oraz chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc [55, 56]. Ponadto erdosteina ma działanie mukoregulujące oraz poprawiające transport rzęskowy [57–62]. Wykazano również przewagę jednoczesnego stosowania antybiotyku i erdosteiny w leczeniu infekcji dróg oddechowych u dzieci nad stosowaniem wyłącznie antybiotykoterapii [51, 52]. Wykazano, że erdosteina zwiększa stężenie antybiotyku w plwocinie [63]. W badaniach nad przydatnością leku w terapii infekcji górnych dróg oddechowych u dzieci nie udowodniono jego istotnego wpływu na przebieg tych infekcji [64].
Wskazania rejestracyjne erdosteiny obejmują infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych przebiegające z nieprawidłowym wydzielaniem śluzu oraz z zaburzeniami transportu śluzowo-rzęskowego. Lek jest dopuszczony do stosowania u pacjentów powyżej 2. roku życia.
• N-acetylocysteina zmniejsza lepkość oraz gęstość wydzieliny dróg oddechowych dzięki redukcji wiązań dwusiarczkowych w polipeptydach śluzu [65, 66]. Jednocześnie, poprawiając klirens śluzowo-rzęskowy, wpływa na zmniejszenie produkcji śluzu stymulowanej przez zakażenie bakteryjne [67]. Korzystny wpływ w tym zakresie wykazano zarówno podczas przewlekłej terapii [68], jak i w stosowaniu krótkotrwałym, podczas ostrych infekcji układu oddechowego [69]. Wśród dodatkowych mechanizmów działania należy również wspomnieć o obniżaniu przez ten lek zdolności bakterii (S. pneumoniae, H. influenzae) do adhezji do komórek nabłonka gardłowego [70]. W związku z obecnością grup tiolowych, N-acetylocysteina wykazuje aktywność antyoksydacyjną [71, 72]. Szeroki zakres efektów działania N-acetylocysteiny pozwala odnieść znaczące korzyści w leczeniu chorych na przewlekłe zapalenie oskrzeli – zmniejszenie nasilenia objawów i ułatwienie odkrztuszania upłynnionej wydzieliny [73], jak również zmniejszenie częstości zaostrzeń [74]. Przewlekła terapia pozwala uzyskać korzyści w zakresie czynności płuc: zaobserwowano poprawę FEV1 i PEFR oraz zmniejszenie uczucia duszności [73]. Ponadto jest stosowana jako antidotum w zatruciu paracetamolem [75]. Lek jest dopuszczony do stosowania u pacjentów po 2. roku życia. Wskazania rejestracyjne obejmują choroby dróg oddechowych przebiegające z produkcją dużej ilości wydzieliny śluzowej i śluzowo-ropnej. Wśród wskazań znajduje się również leczenie niewydolności oddychania w przypadku długotrwałej wentylacji mechanicznej, terapia zapalenia zatok i wysiękowego zapalenia ucha środkowego.
• Leki mukolityczne peptydowe rozbijają gęsto spolimeryzowane cząstki DNA. Przykładem takiego mukolityku jest dornaza alfa, stosowana w leczeniu mukowiscydozy.

4.2.4. Leki mukokinetyczne

Leki o działaniu mukokinetycznym pobudzają transport śluzowo-rzęskowy i zmniejszają przyleganie śluzu. Oprócz leków wymienionych poniżej, działaniem tym charakteryzują się również β2-mimetyki, które poprzez efekt rozszerzający oskrzela ułatwiają ewakuację wydzieliny, głównie w czasie kaszlu.
• Bromheksyna wykazuje aktywność mukolityczną i wykrztuśną. Mechanizm działania polega na depolimeryzacji łańcuchów mukopolisacharydowych, co prowadzi do zwiększenia objętości wydzieliny oraz zmniejszenia jej lepkości, w efekcie umożliwiając bardziej efektywne odkrztuszanie [76, 77]. Zaobserwowano korzystny wpływ leku na przebieg ostrego zapalenia zatok przynosowych u dzieci – stosowanie bromheksyny przyspiesza upłynnienie zalegającej wydzieliny, ułatwiając jej skuteczne usuwanie i skracając czas utrzymywania się objawów [78]. Stosowanie bromheksyny łącznie z antybiotykiem ma korzystny wpływ na przebieg choroby w porównaniu z samą antybiotykoterapią – stwierdzono szybsze ustępowanie objawów infekcji dolnych dróg oddechowych oraz większy odsetek wyleczeń podczas stosowania leczenia skojarzonego [79]. Istotną właściwością leku jest zwiększanie stężenia antybiotyków w wydzielinie oskrzelowej [80]. Nasilone wydzielanie śluzu obserwowane po podaniu leku wymaga jednak dodatkowych działań – ćwiczeń oddechowych lub, zwłaszcza u małych dzieci, drenażu oskrzeli w celu skutecznej ewakuacji zalegającej treści. Wśród wskazań rejestracyjnych bromheksyny znajdują się ostre i przewlekłe choroby oskrzeli i płuc przebiegające z nadprodukcją śluzu. Lek jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów po 1. miesiącu życia (niektóre preparaty mają wyższy wiek rejestracji, m.in. w związku z dodatkiem alkoholu).
• Ambroksol jest metabolitem bromheksyny o silniejszym i dłuższym działaniu od substancji macierzystej. Wykazuje właściwości nie tylko mukokinetyczne, lecz także mukolityczne. Zmniejsza lepkość śluzu, poprawia transport śluzowo-rzęskowy, zmniejsza odczyn zapalny w drogach oddechowych oraz wpływa na skrócenie czasu trwania kaszlu [81–84]. Wykazano poza tym, że zwiększa stężenie antybiotyków w treści oskrzelowej [85–87]. Zaobserwowano również pozytywny wpływ tego leku w terapii wysiękowego zapalenia ucha środkowego – redukcję niedosłuchu, a także zauważalną poprawę w badaniu otoskopowym i rynoskopii [88]. Ambroksol wykazuje też inne właściwości: zwiększa produkcję surfaktantu, postuluje się ponadto efekt przeciwbólowy i znieczulający pastylek zawierających ten lek stosowanych w ostrym zapaleniu gardła [89].
Zaletą preparatu jest niski wiek rejestracyjny – lek jest dopuszczony do stosowania już u dzieci od 1. roku życia. Wskazania obejmują ostre i przewlekłe choroby dróg oddechowych przebiegające z odkrztuszaniem wydzieliny.
Leków mukoaktywnych nie należy podawać osobom ze zmniejszoną zdolnością odkrztuszania lub ze znacznym zwężeniem dróg oddechowych. Kontrowersyjne jest łączenie mukolityków i mukokinetyków z lekami przeciwkaszlowymi, bez względu na zalecany reżim czasowy – „na dzień”, „na noc”. Biorąc pod uwagę czas półtrwania ww. leków, nierzadko okazuje się, że maksymalne stężenie mukolityków występuje w momencie przyjmowania leku przeciwkaszlowego. Zastosowanie leków przeciwkaszlowych u dzieci z niektórymi chorobami neurologicznymi może uniemożliwiać odkrztuszanie rozrzedzonej wydzieliny. Skuteczność mukolityków i mukokinetyków zmniejszają również sole wapnia [90].
Podając leki mukolityczne i wykrztuśne, należy pamiętać o prawidłowym dawkowaniu, odpowiednim nawodnieniu pacjenta oraz rozważyć adekwatnie dobrane techniki fizjoterapii.
W leczeniu ostrego kaszlu towarzyszącego infekcji leki rozszerzające oskrzela nie są wskazane, z wyjątkiem dzieci z podejrzeniem lub rozpoznaniem astmy.

4.3. Miejsce wybranych leków w terapii kaszlu

Glikokortykosteroidy wziewne

W amerykańskich wytycznych z 2006 r. dla dzieci z izolowanym suchym kaszlem poinfekcyjnym (po uprzednim wykluczeniu innej jego przyczyny) sugerowano krótkotrwałe podawanie wziewnych glikokortykosteroidów (200–800 μg/24 godz.) – przez 2–4 tygodni (do 12 tygodni). Za szczególne uzasadnienie przyjmowano obniżenie jakości życia chorego (lub rodziców). Ocena po zakończeniu terapii ułatwia różnicowanie z astmą (w przypadku której obserwuje się nawrót dolegliwości po przerwaniu leczenia). Najnowsza metaanaliza z 2013 r. [91] nie potwierdziła przydatności wziewnych glikokortykosteroidów w łagodzeniu kaszlu poinfekcyjnego, ale była oparta tylko na 2 średniej jakości pracach, uwzględniających 98 dzieci.

Leki przeciwhistaminowe i α-adrenomimetyki o działaniu ogólnoustrojowym

Połączenie leku przeciwhistaminowego I generacji z pseudoefedryną według wytycznych EPOS 2012 jest skuteczne w zwalczaniu suchego kaszlu w przebiegu ostrego zapalenia zatok przynosowych u dzieci powyżej 6. roku życia [92].

4.4. Leki roślinne w leczeniu kaszlu u dzieci

Aktualnie dostępnych jest wiele preparatów zawierających substancje roślinne, znajdujących zastosowanie w leczeniu kaszlu i innych objawów infekcji układu oddechowego. Preparaty te są sprzedawane jako leki, a także jako suplementy diety. W ich skład mogą wchodzić wyciągi z pojedynczych roślin, ale częściej zawierają połączone ekstrakty z różnych roślin, a niekiedy także syntetyczne substancje czynne. Chociaż preparaty te są bardzo powszechnie stosowane, to warto podkreślić, że wartość naukowa licznych publikacji mających na celu wykazanie ich skuteczności jest ograniczona. Tylko pojedyncze badania nie budzą wątpliwości metodycznych i były przeprowadzone z zachowaniem wysokich standardów, tzn. zastosowaniem kontroli placebo, randomizacji i metody podwójnie ślepej próby [93]. Poniżej przedstawiono dane dotyczące kilku wybranych preparatów roślinnych stosowanych w leczeniu kaszlu u dzieci.
• Wyciąg z liści bluszczu pospolitego (Hedera helix) jest zalecany jako lek pomocniczy w leczeniu kaszlu w przebiegu infekcji układu oddechowego. Wśród wielu substancji czynnych zawartych w wyciągu z liści bluszczu najważniejszą rolę odgrywa hederyna mająca m.in. działanie sekretolityczne i rozszerzające oskrzela. Efekty kliniczne tego preparatu były przedmiotem szeregu badań klinicznych przeprowadzonych zarówno wśród dzieci, jak i dorosłych. W 2011 r. opublikowano systematyczny przegląd piśmiennictwa, którego celem była ocena skuteczności preparatów zawierających wyciąg z bluszczu pospolitego w leczeniu schorzeń górnych dróg oddechowych [94]. Zidentyfikowano 10 publikacji, z których tylko w jednej uwzględniono grupę kontrolą. W pracy tej wykazano, że zastosowanie wyciągu z liści bluszczu pospolitego w połączeniu z tymiankiem skutkowało istotnym zmniejszeniem nasilenia oraz długości trwania kaszlu w porównaniu z placebo. Należy zaznaczyć, że badanie było przeprowadzone w grupie osób dorosłych [95]. Wnioski z pozostałych publikacji budzą liczne wątpliwości, m.in. dlatego, że skuteczność badanych preparatów nie była porównywana z placebo ani żadną inną substancją.
• Wyciąg z korzenia pelargonii afrykańskiej (Pelargonium sidoides) to preparat o potencjalnym działaniu immunomodulującym, antybakteryjnym i zmniejszającym przyleganie bakterii oraz wirusów do nabłonka dróg oddechowych [96]. W objawowym leczeniu infekcji układu oddechowego wykorzystywane są także właściwości mukoaktywne tego preparatu. Wyniki 10 badań z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których wyciągi z pelargonii porównane były z placebo lub innymi substancjami leczniczymi, były podstawą przeglądu systematycznego bazy Cochrane [96]. Trzy badania zostały przeprowadzone wśród dzieci. Uczestniczyło w nich 819 chorych z ostrym zapaleniem oskrzeli, a pierwszorzędowym punktem końcowym była długość trwania objawów, takich jak kaszel suchy i wilgotny oraz nadprodukcja wydzieliny. Na podstawie analizy badań wysunięto wniosek, że wyciąg z korzenia pelargonii afrykańskiej może być skuteczny w zmniejszaniu nasilenia objawów ostrego zapalenia oskrzeli, jednak autorzy przeglądu podkreślają niską jakość dostępnych badań [97].
• Jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea) wykorzystywana jest przede wszystkim w celu zapobiegania, ale także zmniejszania nasilenia objawów zakażeń układu oddechowego. Większość badań oceniających skuteczność tych preparatów dotyczyła różnych objawów przeziębienia i nie była skupiona na leczeniu kaszlu. Opublikowany w 2014 r. systematyczny przegląd piśmiennictwa bazy Cochrane nie wykazał skuteczności wyciągu z jeżówki w leczeniu przeziębienia, a jego wpływ na zapobieganie tym schorzeniom uznano za wątpliwy [98].
• Tymianek pospolity (Thymus vulgaris) wchodzi w skład różnych złożonych preparatów ziołowych wykorzystywanych w objawowym leczeniu schorzeń układu oddechowego. Przypisuje się mu m.in. działanie antybakteryjne, mukoaktywne i rozkurczające. Efektywność połączenia wyciągu z tymianku oraz bluszczu w łagodzeniu kaszlu wykazano w publikacji przytoczonej powyżej [95]. Istotne statystycznie skrócenie długości trwania kaszlu po zastosowaniu wyciągu z tymianku w połączeniu z pierwiosnkiem wykazał Kemmerich [99]. Oba cytowane badania przeprowadzono z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, ale uczestnikami były osoby dorosłe.
• Porost islandzki (Lichen islandicus) jest zalecany jako środek łagodzący objawy suchego kaszlu, bólu gardła i chrypy. Nie ma jednak badań, które w sposób wiarygodny wykazywałyby skuteczność kliniczną preparatów zawierających wyciąg z tej rośliny.

4.5. Bezpieczeństwo i ośrodkowe działania niepożądane leków przeciwkaszlowych

Wobec masowej dostępności wielu leków na kaszel bez recepty (over-the-counter drug – OTC) osobnej uwagi wymaga problem ośrodkowych działań niepożądanych oraz ryzyka nadużywania leków przeciwkaszlowych lub preparatów stosowanych tradycyjnie jako przeciwkaszlowe [100–102].
Jako typowe leki przeciwkaszlowe działające w mechanizmie ośrodkowym stosowane są od lat leki opioidowe penetrujące barierę krew–mózg, w tym kodeina oraz – zdecydowanie rzadziej – morfina. Sama kodeina jako substancja jest praktycznie pozbawiona aktywności opioidowej. U osób z wydajnym mechanizmem metabolicznym zależnym od izoenzymu 2D6 cytochromu P-450 kodeina jest metabolizowana w wątrobie do morfiny. U tych osób można się spodziewać po podaniu kodeiny działań niepożądanych typowych dla opioidów, m.in.: senności, pogorszenia sprawności psychoruchowej, zwężenia źrenic, działania euforyzującego, zaparć, a po przedawkowaniu także depresji ośrodka oddechowego. Do działań niepożądanych opioidów, które mogą wystąpić po podaniu większych dawek kodeiny, należą też pokrzywka i świąd. Szczególnie wrażliwe na działanie kodeiny są noworodki i niemowlęta ze względu na niedojrzałość mechanizmów eliminacji kodeiny oraz jej metabolitów [101–103]. Kodeina jest popularnym składnikiem leków przeciwkaszlowych dostępnych bez recepty i zajmuje, niestety, wysoką pozycję wśród substancji wykorzystywanych przez osoby nieletnie niezgodnie z przeznaczeniem – często w mieszankach z innymi lekami, w tym z dekstrometorfanem i preparatami przeciwhistaminowymi I generacji [101, 104, 105].
Do leków działających ośrodkowo w mechanizmie nieopioidowym należy dekstrometorfan, związek o złożonym mechanizmie działania przeciwkaszlowego, jednak z niewielkim lub żadnym udziałem receptorów opioidowych [106, 107]. Dekstrome­torfan jest m.in. antagonistą receptorów glutaminianergicznych NMDA, które odpowiadają za przełączanie sygnału z włókien czuciowych nerwu błędnego (przewodzących doznania sensoryczne z dróg oddechowych) w ośrodku kaszlu zlokalizowanym w rdzeniu przedłużonym [106]. Receptory NMDA biorą udział w wielu innych procesach fizjologicznych w mózgowiu, w tym w procesach percepcji, powstawaniu śladów pamięciowych oraz w regulacji emocji i nastroju [108]. Blokowanie receptorów NMDA może wywoływać szereg działań niepożądanych ze strony układu nerwowego – od pogorszenia sprawności psychoruchowej, nadmiernego uspokojenia i zaburzeń pamięci po napady lęku, dezorientacji i objawy psychotyczne [104, 105, 108]. Podobnie jak kodeina, dekstrometorfan jest wykorzystywany jako substancja psychoaktywna przez osoby nieletnie, również w połączeniu z innymi lekami lub substancjami o działaniu narkotycznym [101, 105].
Również leki przeciwhistaminowe I generacji mogą wywoływać szereg działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym senność, pogorszenie sprawności psychoruchowej czy zaburzenia pamięci. W dużych dawkach starsze leki przeciwhistaminowe mogą indukować zaburzenia świadomości i halucynacje, związane – jak się wydaje – nie tyle z blokowaniem receptorów H1, ile z efektami cholinolitycznymi, czyli blokowaniem ośrodkowych, cholinergicznych receptorów muskarynowych [109, 110].
Stosowanie lub zalecanie leków przeciwkaszlowych o działaniu ośrodkowym powinno być związane ze świadomością ryzyka działań niepożądanych, różniących się od tych występujących po lekach o obwodowym mechanizmie działania. Praktyka leczenia kaszlu za pomocą leków wywołujących efekty ośrodkowe powinna zawierać indywidualną ocenę sytuacji pacjenta, z uwzględnieniem takich czynników, jak: wiek, rodzaj wykonywanej pracy (np. konieczność jazdy samochodem, obsługa maszyn) czy indywidualne ryzyko nadużywania substancji psychoaktywnych. W przypadku jakichkolwiek sygnałów o kontakcie pacjenta z substancjami narkotycznymi należy ze zdwojoną ostrożnością zalecać leki zawierające dekstrometorfan lub kodeinę.
Leki zawierające dekstrometorfan lub kodeinę nie powinny być dostępne dla nieletnich pacjentów w apteczkach domowych, co wymaga elementarnej edukacji adresowanej do rodziców i opiekunów [104, 105].

4.6. Leczenie kaszlu u dzieci poniżej 2. roku życia

Łagodzenie kaszlu wywołanego ostrymi zakażeniami układu oddechowego stanowi szczególny problem u dzieci do 2. roku życia. Wynika to przede wszystkim z niedostatku badań klinicznych oraz braku leków objawowych, które posiadałyby rejestrację dla najmłodszych dzieci, a także obaw o możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych [111].
Postępowanie w przypadku kaszlu w przebiegu ostrej infekcji układu oddechowego u dzieci do 2. roku życia:
• Należy wyjaśnić opiekunom dziecka, że większość infekcji układu oddechowego u dzieci wywoływanych jest przez wirusy, ma charakter samoograniczający się i nie wymaga leczenia, oraz podkreślić, że kaszel jest typowym objawem zakażeń układu oddechowego, ma charakter odruchu obronnego i ułatwia oczyszczanie dróg oddechowych z powstającej tam wydzieliny. Nie powinien być zatem rygorystycznie zwalczany.
• Choremu dziecku trzeba zapewnić zwiększoną podaż płynów.
• Należy zadbać o drożność nosa dziecka. Zapewni to możliwość oddychania drogą fizjologiczną i ograniczy spływanie wydzieliny do dróg oddechowych, co prowokuje do kaszlu. W tym celu można zastosować roztwory chlorku sodowego w stężeniu fizjologicznym lub hipertoniczne (krople, spray), a następnie za pomocą aspiratora usuwać rozrzedzoną wydzielinę.
• Ważnym elementem postępowania jest odpowiednie nawilżenie błon śluzowych układu oddechowego poprzez zastosowanie nawilżaczy powietrza w pomieszczeniu, w którym przebywa dziecko i/lub nebulizacji z soli fizjologicznej.
• Dzieciom w 2. roku życia w celu zmniejszenia nasilenia kaszlu w nocy można podać przed snem 2,5 ml miodu [112]. Należy pamiętać, że miodu nie powinny spożywać dzieci w 1. roku życia z uwagi na możliwość wystąpienia botulizmu niemowlęcego. Formy przetrwalnikowe Clostridium botulinum mogą znajdować się w miodzie, a niedojrzała flora jelitowa niemowląt nie stanowi dostatecznej ochrony przed tymi bakteriami [15].
• Dzieciom poniżej 2. roku życia nie należy podawać leków objawowych stosowanych w zakażeniach układu oddechowego, tzw. leków OTC, do których zalicza się m.in. leki przeciwkaszlowe, mukoaktywne, przeciwhistaminowe, ze względu na brak udowodnionego działania w tej grupie wiekowej oraz duże ryzyko wystąpienia poważnych objawów niepożądanych [113, 114].
• U dzieci gorączkujących należy zastosować leki obniżające temperaturę (Acetaminophen, ibuprofen) [115].
Podsumowanie – rekomendacje leczenia kaszlu u dzieci
1. Ze względu na małą skuteczność oraz możliwość wystąpienia poważnych objawów niepożądanych leki przeciwkaszlowe mają ograniczone zastosowanie w łagodzeniu suchego kaszlu u dzieci. W tej grupie wiekowej, ze względu na znacznie większe bezpieczeństwo terapii, preferowane są leki o działaniu obwodowym (lewodropropizyna).
2. Stosowanie preparatów przeciwkaszlowych zawierających kodeinę, dekstrometorfan lub leków przeciwhistaminowych I generacji powinno być związane z rozważeniem ryzyka działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.
3. W przypadku jakichkolwiek sygnałów o kontakcie pacjenta z substancjami narkotycznymi należy ze zdwojoną ostrożnością zalecać leki zawierające dekstrometorfan lub kodeinę.
4. Zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych jest wskazaniem do stosowania leków mukoaktywnych, w tym o działaniu sekretolitycznym, mukoregulującym, mukolitycznym i mukokinetycznym. W tej grupie leków szczególnie korzystne działanie mogą mieć preparaty o wielokierunkowym zakresie aktywności.
5. Leki roślinne ze względu na brak jednoznacznie udowodnionej skuteczności działania mają ograniczone zastosowanie w leczeniu kaszlu u dzieci.
6. U dzieci poniżej 2. roku życia w celu łagodzenia objawów infekcji układu oddechowego nie zaleca się stosowania leków przeciwkaszlowych, mukoaktywnych, przeciwhistaminowych (i innych tzw. OTC) ze względu na brak udowodnionego działania w tej grupie wiekowej oraz duże ryzyko wystąpienia poważnych objawów niepożądanych. Odpowiednie nawodnienie dziecka, zachowanie drożności nosa, nawilżenie śluzówek oraz leczenie przeciwgorączkowe są podstawą działania objawowego.

Piśmiennictwo

1. Cantar A, Shields M, Cardinale F i wsp. Cough. ERS Handbook. Paediatric respiratory medicine. Eur Res Soc 2013; 2: 44-49.
2. Weinberger S, Lipson DA. Kaszel. Harrison. Pulmonologia i stany nagłe. Wydawnictwo Czelej 2013; 3: 15-22.
3. Chang AB, Landau LI, Van Asperen PP i wsp. Cough in children: definitions and clinical evaluation. Thoracic Society of Australia and New Zealand. Med J Aust 2006; 184: 398-403.
4. De Blasio F, Virchow JC, Polverino M i wsp. Cough management: a practical approach. Cough 2011; 7: 7.
5. Birring SS, Kavanagh J, Lai K, Chang AB. Adult and pediatric cough guidelines. Ready for overhaul? Pulm Pharmacol Ther 2015; 35: 137-114.
6. Shields MD, Bush A, Everard ML i wsp. British Thoracic Society Cough Guideline Group. BTS guidelines: Recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax 2008; 63 Suppl 3: iii1-iii15.
7. Pasterkamp H. The history and physical examination. W: Kending and Chernik’s Disorders of the respiratory tract in children. Elsevier Saunders, Philadelphia 2012; 110-130.
8. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC i wsp. American College of Chest Physicians (ACCP) diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129 (1 Suppl): 1S-23.
9. Massie J. Cough in children. When does it matter? Pediatr Respir Rev 2006; 7: 9-14.
10. McGarvey L. Cough: Which investigations are most useful in the diagnosis of chronic cough? Thorax 2004; 59: 342-346.
11. Selvadurai H. Investigation and management of suppurative cough in pre-school children. Pediatr Respir Rev 2006; 7: 15-20.
12. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI). J Voice 2002; 16: 274-277.
13. http://contemporarypediatrics.modernmedicine.com/contemporary-pediatrics/news/chronic-cough-watch-red-flags?page=full (dostęp 13.11.2016)
14. Paul IM, Beiler JS, King TS i wsp. Vapor rub, petrolatum, and no treatment for children with nocturnal cough and cold symptoms. Pediatrics 2010; 126: 1092-1099.
15. Oduwole O, Meremikwu MM, Oyo-Ita A, Udoh EE. Honey for acute cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2014; (12): CD007094.
16. Rygalski M, Zawisza E. Leczenie kaszlu infekcyjnego. Lek w Polsce 2015; 8: 46-50.
17. Titti G, Lizzio A, Termini C i wsp. A controlled multicenter pediatric study in the treatment of acute respiratory tract diseases with the aid of a new specific compound, erdosteine (IPSE, Italian Pediatric Study Erdosteine). Int J Clin Pharmacol Therap 2000; 38: 402-407.
18. Kostowski W, Herman Z. Farmakologia – podstawy farmakoterapii. PZWL, Warszawa 2008; 44: 694-707.
19. Lavezzo A, Melillo G, Clavenna G, Omini C. Periipheral site of action of levo-dropropizine in experimental-induced cough: role of sensory neuropeptides. Pulm Pharmacol 1992; 5: 143-147.
20. Melillo G, Malandrino S, Rossoni G i wsp. General pharmacology of the new antitussive levodropropizine. Arzneim Forsch/Drug Res 1998; 38: 1144-1150.
21. Banderali G, Riva E, Fiocchi A. Efficacy and tolerability of levodropropizine and dropropizine in children with non-productive cough. J Int Med Res 1995; 23: 175-183.
22. Kim DS, Sohn MH, Jang GC. Levodropropizine in children with bronchitis. Diagn Treatment 2002; 22: 1029-1034.
23. De Blasio F, Dicpinigaitis PV, Rubin BK. An observational study on cough in children: epidemiology, impact on quality ofsleep and treatment outcome. Cough 2012; 23: 1.
24. Zanasi A, Lanata L, Fontana G. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidisc Respir Med 2015; 10: 19.
25. Fiocchi A, Zuccotti GV, Vignati B. Evaluation of the treatment with levodropropizine of respiratory diseases in children. Pediatr Med Chir 1989; 11: 519-522.
26. Dropropizyna – charakterystyka produktu leczniczego.
27. Mikó P. The use and safety of butamirate containing drops, syrup and depot tablets in Hungar. Orv Hetil 2005; 146: 609-612.
28. Holtzman SG. Discriminative stimulus effects of dextromethorphan in the rat. Psychopharmacology 1994; 116: 249-254.
29. Matthys H, Bleicher B, Bleicher U. Dextromethorphan and codeine: objective assessment of antitussive activity in patients with chronic cough. J Int Med Res 1983; 11: 92-100.
30. Zajac M, Andrzejczyk A, Kuich A i wsp. Recreational usage of dextromethorphan – analysis based on internet users experiences. Przegl Lek 2013; 70: 525-527.
31. Dekstrometorfan – charakterystyka produktu leczniczego.
32. Vora A, Nadkar MY. Codeine: A relook at the old antitussive. J Assoc Physicians India 2015; 63: 82-85.
33. Stingl JC, Rotthauwe J. Codeine – restrictions on use for children and teenagers. Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1093-1095.
34. Agnich LE, Stogner JM, Miller BL, Marcum CD. Purple drank prevalence and characteristics of misusers of codeine cough syrup mixtures. Addict Behav 2013; 38: 2445-2449.
35. Kodeina – charakterystyka produktu leczniczego.
36. O’Connell OJ. Is extended-release guaifenesin no better than a placebo? Respir Care 2014; 59: 788-789.
37. Hirsch SR, Viernes PF, Kory RC. The expectorant effect of glyceryl guaiacolate in patients with chronic bronchitis. A controlled in vitro and in vivo study. Chest 1973; 63: 9-14.
38. Hoffer-Schaefer A, Rozycki HJ, Yopp MA i wsp. Guaifenesin has no effect on sputum volume or sputum properties in adolescents and adults with acute respiratory tract infections. Respir Care 2014; 59: 631-636.
39. Seagrave J, Albrecht HH, Hill DB i wsp. Effects of guaifenesin, N-acetylcysteine, and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human tracheal-bronchial cells. Respir Res 2012; 13: 98.
40. Braga PC, Allegra L, Rampoldi C i wsp. Long-lasting effects on rheology and clearance of bronchial mucus after short-term administration of high doses of carbocysteine-lysine to patients with chronic bronchitis. Respiration 1990; 57: 353-358.
41. Carpagnano GE, Resta O, Foschino-Barbaro MP i wsp. Exhaled interleukine-6 and 8-isoprostane in chronic obstructive pulmonary disease: effect of carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMC-Lys). Eur J Pharmacol 2004; 505: 169-175.
42. Rahman I, MacNee W. Antioxidant pharmacological therapies for COPD. Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 256-265.
43. Braga PC, Scaglione F, Scarpazza G i wsp. Comparison between penetration of amoxicillin combined with carbocysteine and amoxicillin alone in pathological bronchial secretions and pulmonary tissue. Int J Clin Pharmacol Res 1985; 5: 331-340.
44. Zheng CH, Ahmed K, Rikitomi N i wsp. The effects of S-carboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol 1999; 43: 107-113.
45. Cakan G, Turkoz M, Turan T i wsp. S-carboxymethylcysteine inhibits the attachment of Streptococcus pneumoniae to human pharyngeal epithelial cells. Microb Pathog 2003; 34: 261-265.
46. Pignataro O, Pignataro LD, Gallus G i wsp. Otitis media with effusion and S-carboxymethylcysteine and/or its lysine salt: a critical overview. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1996; 35: 231-241.
47. Busin S, Clerici R, Nitti F. Erdosteine: evaluation of mucorheological and immunosecretory parameters in patients with bronchial phlogistic pathology. Med Praxis 1991; 12: 197-205.
48. Olivieri D, Del Donno M, Casalini A i wsp. Activity of erdosteine on mucociliary transport in patients affected by chronic bronchitis. Respiration 1991; 58: 91-94.
49. Bisetti A, Mancini C. Mucolytic activity of erdosteine: double blind clinical trial vs placebo. Arch Medicina Interna 1995; 47: 89-97.
50. Cazzola M, Floriani I, Page CP. The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchitis: a meta-analysis of individual patient data. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 135-144.
51. Balli F, Bergamini B, Calistru P i wsp. Clinical effects of erdosteine in the treatment of acute respiratory tract diseases in children. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45: 16-22.
52. Bechara KJ, Vergara AT, Higuera ZG i wsp. Amoxicilina/erdosteina en el tratamiento de bronquitis. Estudio pediátrico controlado. Rev Mex Pueric Ped 1999; 6: 245-250.
53. Braga PC, Dal Sasso M, Sala MT i wsp. Effects of erdosteine and its metabolites on bacterial adhesiveness. Arzneimittelforschung 1999; 49: 344-350.
54. Hosoe H, Kaise T, Ohmori K. Effects on the reactive oxygen species of erdosteine and its metabolite in vitro. Arzneimittelforschung 2002; 52: 435-440.
55. Dal Negro RW, Visconti M, Micheletto C i wsp. Changes in blood ROS, e-NO, and some pro-inflammatory mediators in bronchial secretions following erdosteine or placebo: a controlled study in current smokers with mild COPD. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 304-308.
56. Dal Negro RW, Visconti M, Turco P. Efficacy of erdosteine 900 versus 600 mg/day in reducing oxidative stress in patients with COPD exacerbations: results of a double blind, placebo-controlled trial. Pulm Pharmacol Ther 2015; 33: 47-51.
57. Moretti M. Pharmacology and clinical efficacy of erdosteine in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med 2007; 1: 307-316.
58. Busin S. Erdosteine: evaluation of mucorheological and immunosecretory parameters in patients with bronchial phlogistic pathology. Med Praxis 1991; 12: 197-205.
59. Olivieri D, Del Donno M, Casalini A i wsp. Activity of erdosteine on mucociliary transport in patients affected by chronić bronchitis. Respiration 1991; 58: 91-94.
60. Scuri R, Gianetti P, Paesano A. Effect of erdosteine and its metabolites on tracheobronchial mucus production and transport. Drug Exp Clin Res 1988; 14: 693-698.
61. Ghiringhelli G, Mancini C. Cross-over study on efficacy and tolerability of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchial disease in stable hypersecretive phase: controlled doubleblind study vs. placebo. Arch Med Int 1995; 67: 113-120.
62. Hotzinger H. Erdosteine or placebo combined with co-trimoxazole in the treatment of hypersecretive infectious bronchitis: a double blind clinical trial. Med Praxis 1991; 12: 171-181.
63. Ricevuti G, Mazzone A, Uccelli E i wsp. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxycillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 1988; 43: 585-590.
64. Unuvar E, Tamay Z, Yildiz I i wsp. Effectiveness of erdosteine, a second generation mucolytic agent, in children with acute rhinosinusitis: a randomized, placebo controlled, double-blinded clinical study. Acta Paediatr 2010; 99: 585-589.
65. Livingstone CR, Andrews MA, Jenkins SM i wsp. Model systems for the evaluation of mucolytic drugs: acetylcysteine and S-carboxymethylcysteine. J Pharm Pharmacol 1990; 42: 73-78.
66. Sheffner AL, Medler EM, Jacobs LW i wsp. The in vitro reduction in viscosity of human tracheobronchial secretions by acetylcysteine. Am Rev Respir Dis 1964; 90: 721-729.
67. Adler KB, Hendley DD, Davis GS. Bacteria associated with obstructive pulmonary disease elaborate extracellular products that stimulate mucin secretion by explants of guinea pig airways. Am J Pathol 1986; 125: 501-514.
68. Todisco T, Polidori R, Rossi F i wsp. Effect of N-acetylcysteine in subjects with slow pulmonary mucociliary clearance. Eur J Respir Dis 1985; 66 (Suppl. 139): 136-141.
69. Olivieri D, Marsico SA, Del Donno M. Improvement of mucociliary transport in smokers by mucolytics. Eur J Respir Dis 1985; 66 (Suppl. 139): 142-145.
70. Riise GC, Qvarfordt I, Larsson S i wsp. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro. Respiration 2000; 67: 552-558.
71. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM i wsp. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989; 6: 593-597.
72. Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir Med 1998; 92: 609-623.
73. Aylward M, Maddock J, Dewland P. Clinical evaluation of acetylcysteine in the treatment of patients with chronic obstructive bronchitis: a balanced double-blind trial with placebo control. Eur J Respir Dis Suppl 1980; 111: 81-89.
74. Boman G, Bäcker U, Larsson S i wsp. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. Eur J Respir Dis 1983; 64: 405-415.
75. Rumack BH, Peterson RG. Acetaminophen overdose: incidence, diagnosis, and management in 416 patients. Pediatrics 1978; 62 (5 Pt 2 Suppl): 898-903.
76. Hamilton WF, Palmer KN, Gent M. Expectorant action of bromhexine in chronic obstructive bronchitis. Br Med J 1970; 3: 260-261.
77. Owsiński J, Ciężarek M, Kamińska M i wsp. Flegamina – polski odpowiednik Bisolvonu. Wyniki badań klinicznych. Pol Tyg Lek 1980; 35: 449-451.
78. Tarantino V, Stura M, Marenco G i wsp. Advantages of treatment with bromexine in acute infant sinus inflammation. Randomised double blind study vs placebo. Minerva Pediatr 1988; 40: 649-652.
79. Roa CC Jr, Dantes RB. Clinical effectiveness of a combination of bromhexine and amoxicillin in lower respiratory tract infection. A randomized controlled trial. Arzneimittelforschung 1995; 45: 267-272.
80. Bergogne-Bérézin E, Berthelot G, Kafé HP i wsp. Influence of a fluidifying agent (bromhexine) on the penetration of antibiotics into respiratory secretions. Int J Clin Pharmacol Res 1985; 5: 341-344.
81. Houtmeyers E, Gosselink R, Gayan-Ramirez G i wsp. Effects of drugs on mucus clearance. Eur Respir J 1999; 14: 452-467.
82. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4: 1119-1129.
83. Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C i wsp. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Arzneimittelforschung 1987; 37: 969-971.
84. Germouty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Clinical trial in 120 patients at two different doses. Respiration 1987; 51: 37-41.
85. Gené R, Poderoso JJ, Corazza C i wsp. Influence of ambroxol on amoxicillin levels in bronchoalveolar lavage fluid. Arzneimittelforschung 1987; 37: 967-968.
86. Spatola J, Poderoso JJ, Wiemeyer JC i wsp. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin. Arzneimittelforschung 1987; 37: 965-966.
87. Wiemeyer JC. Influence of ambroxol on the bronchopulmonary level of antibiotics. Arzneimittelforschung 1981; 31: 974-976.
88. Passàli D, Zavattini G. Multicenter study on the treatment of secretory otitis media with ambroxol. Importance of a surface-tension-lowering substance. Respiration 1987; 51 Suppl 1: 52-59.
89. Chenot JF, Weber P, Friede T. Efficacy of ambroxol lozenges for pharyngitis: a meta-analysis. BMC Fam Pract 2014; 15: 45.
90. Woroń J, Korbut R. Niepożądane działania leków w pediatrii – jak zminimalizować ryzyko. Galicyjska Gazeta Lekarska 2008; 6: 38-43.
91. Anderson-James S, Marchant JM, Acworth JP i wsp. Inhaled corticosteroids for subacute cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2013; (2): CD008888.
92. Fokkens W, Lund V, Mullol J i wsp. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol 2012; 50 (Suppl 23): 1-136.
93. Wagner L, Cramer H, Klose P i wsp. Herbal medicine for cough: a systematic review and meta-analysis. Forsch Komplementmed 2015; 22: 359-368.
94. Holzinger F, Chenot JF. Systematic review of clinical trials assessing the effectiveness of ivy leaf (hedera helix) for acute upper respiratory tract infections. Evid Based Complement Alternat Med 2011; 2011: 382789.
95. Kemmerich B, Eberhardt R, Stammer H. Efficacy and tolerability of a fluid extract combination of thyme herb and ivy leaves and matched placebo in adults suffering from acute bronchitis with productive cough: a prospective, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Arzneimittel-Forschung 2006; 56: 652-660.
96. Kolodziej H, Kayser O, Radtke OA i wsp. Pharmacological profile of extracts of Pelargonium sidoides and their constituents. Phytomed 2003; 10 Suppl. 4: 18-24.
97. Timmer A, Günther J, Motschall E i wsp. Pelargonium sidoides extract for treating acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2013; (10): CD006323.
98. Karsch-Völk M, Barrett B, Kiefer D i wsp. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2014; (2): CD000530.
99. Kemmerich B. Evaluation of efficacy and tolerability of a fixed combination of dry extracts of thyme herb and primrose root in adults suffering from acute bronchitis with productive cough. A prospective, double-blind, placebo-controlled multicentre clinical trial. Arzneimittelforschung 2007; 57: 607-615.
100. Ford JA. Misuse of over-the-counter cough or cold medications among adolescents: prevalence and correlates in a national sample. J Adolesc Health 2009; 44: 505-507.
101. Burns JM, Boyer EW. Antitussives and substance abuse. Subst Abuse Rehabil 2013; 4: 75-82.
102. Gardiner SJ, Chang AB, Marchant JM, Petsky HL. Codeine versus placebo for chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2016; 7: CD011914.
103. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Use of codeine and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics 1997; 99: 918-920.
104. Levine DA. “Pharming”: the abuse of prescription and over-the-counter drugs in teens. Curr Opin Pediatr 2007; 19: 270-274.
105. Lessenger JE, Feinberg SD. Abuse of prescription and over-the-counter medications. J Am Board Fam Med 2008; 21: 45-54.
106. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS i wsp. Antitussive drugs – past, present, and future. Pharmacol Rev 2014; 66: 468-512.
107. Taylor CP, Traynelis SF, Siffert J i wsp. Pharmacology of dextromethorphan: relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther 2016; 164: 170-182.
108. Serafini G, Gonda X, Rihmer Z i wsp. NMDA receptor antagonists for depression: critical considerations. Ann Clin Psychiatry 2015; 27: 213-220.
109. Oppenheimer JJ, Casale TB. Next generation antihistamines: therapeutic rationale, accomplishments and advances. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 807-817.
110. Orzechowski RF, Currie DS, Valancius CA. Comparative anticholinergic activities of 10 histamine H1 receptor antagonists in two functional models. Eur J Pharmacol 2005; 506: 257-264.
111. Srinivasan A, Budnitz D, Shehab N i wsp. Infant deaths associated with cough and cold medications – two states, 2005. JAMA 2007; 297: 800-801.
112. Cohen HA, Rozen J, Kristal H i wsp. Effect of honey on nocturnal cough and sleep quality: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pediatrics 2012; 130: 465-471.
113. US Food and Drug Administration. Public Health Advisory: FDA recommends that over-the-counter (OTC) cough and cold products not be used for Infants and children under 2 years of age. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm051137.
114. American Academy of Pediatrics. Withdrawal of cold medicines: addressing parent concerns. Available at: http://www.aap.org/en-us/professional-resources/practice-support/Pages/ Withdrawal-of-Cold-Medicines -Addressing-Parent-Concerns.
115. Sullivan JE, Farrar HC; Section On Clinical Pharmacology And Therapeutics; Committee on Drugs. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics 2011; 127: 580-587.