Results and toxicity of chemoradiotherapy in patients with cervical carcinoma

Obecnie powszechnie przyjętym standardem w leczeniu chorych na raka szyjki macicy o zaawansowaniu IB–IVA jest kojarzenie napromieniania z równoczesnym leczeniem systemowym, opartym na cisplatynie (radiochemioterapia). Zastosowanie tej metody terapii pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka szyjki macicy o 30–50%, w porównaniu z samodzielnie stosowaną radioterapią [1–18].
Wyniki radiochemioterapii
Wybrane wyniki radiochemioterapii chorych na raka szyjki macicy, prezentowane w piśmiennictwie od czasu alertu National Cancer Institute (NCI), ogłoszonego w lutym 1999 r. i rekomendującego tę metodę leczenia przedstawiono w tab. 1. [19–38]. Podsumowując dane z piśmiennictwa, stwierdzić należy, że 5-letnie przeżycia po radiochemioterapii wahają się w grupie chorych na raka szyjki macicy: w stopniu zaawansowania IIB – 70–80%, III – 50–60% i IVA – 15–25%. Jednak różny skład populacyjny i kliniczny prezentowanych grup chorych, odmienne wskazania do leczenia skojarzonego, mniej lub więcej odmienne metody napromieniania i leczenia systemowego, wreszcie różne kryteria skuteczności tego leczenia sprawiają, że wyniki radiochemioterapii różnią się niekiedy dość znacznie między poszczególnymi ośrodkami [1–8, 13, 15, 20–35].
Toksyczność radiochemioterapii
Przeważa opinia, że odsetek wczesnych i późnych powikłań jest większy w grupie chorych poddanych radiochemioterapii w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie napromienianiem [3–5, 7, 10, 14, 15, 31, 39]. Kirwan i wsp. opublikowali w 2003 r. analizę wczesnej i późnej toksyczności radiochemioterapii w oparciu o ocenę 19 kontrolowanych badań klinicznych obejmujących grupę 4580 chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy; dane dotyczące toksyczności uzyskano w grupie 1776 chorych [39]. W analizowanych badaniach najczęściej stosowanym systemem oceny powikłań radioterapii był system RTOG/ARMSC (Radiation Therapy Oncology Group/Acute Radiation Morbidity Scoring Criteria – 1987), a powikłań chemioterapii system NCI/CTC (National Cancer Instytut/Common Toxicity Criteria – 1988) oparty na skali WHO (World Health Organization) [40, 41]. Na potrzeby opracowania przyjęto 6-stopniową skalę ciężkości powikłań – 0 – brak powikłań, 1 – łagodne, 2 – umiarkowane, 3 – ciężkie, 4 – grożące kalectwem lub zagrażające życiu, 5 – śmiertelne. Jeśli chodzi o powikłania ostre to wszystkie powikłania I i II stopnia były częstsze w grupie chorych poddanych radiochemioterapii, choć różnice częstości powikłań moczowo-płciowych, żołądkowo-jelitowych i skórnych były bardzo małe. Powikłania III i IV stopnia były znacząco częstsze przy stosowaniu radiochemioterapii; w szczególności dotyczyło to poziomu białych ciałek i płytek krwi. Odsetek ostrych powikłań żołądkowo-jelitowych III i IV stopnia był 2-krotnie wyższy w grupie chorych poddanych radiochemioterapii (80 vs 4,2%). Pozostałe rodzaje powikłań III i IV stopnia (moczowo-płciowe, neurologiczne i skórne) stwierdzono z podobną częstością w obu porównywanych grupach chorych. W opracowaniu Kirwana i wsp. zaprezentowano również późne powikłania po radiochemioterapii i samodzielnej radioterapii, w ośmiu kontrolowanych badaniach klinicznych. W siedmiu z nich nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w częstości późnych powikłań [39]. Jedynie w badaniu Tsenga i wsp. różnice były wyraźne, choć statystycznie nieznamienne; późne powikłania (przewlekłe zapalenie jelita grubego, przewlekłe zapalenie pęcherza, zwężenie jelita, przetoka jelitowa) stwierdzono u 23% chorych po radiochemioterapii i 10% wyłącznie napromienianych [31]. W badaniu Whitneya i wsp. późne powikłania stwierdzono u 16,2% chorych po radiochemioterapii i u 16,5% po samodzielnej radioterapii [1]. W kontrolowanym badaniu klinicznym Èikarica i wsp. również nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w częstości późnych powikłań, pomiędzy chorymi poddanymi radiochemioterapii i samodzielnej radioterapii; procent tych powikłań wynosił odpowiednio G1 – 20% vs 23%, G2 – 30% vs 29%, G3+G4 – 22% vs 14% [30]. Wielu autorów zwraca uwagę na trudności w pełnej realizacji radiochemioterapii z powodu wystąpienia objawów ubocznych, głównie hematologicznych (leukopenii, neutropenii, trombocytopenii) [3, 10, 33, 39, 42–45]. Z drugiej strony wiele doniesień wskazuje na to, że radiochemioterapia, szczególnie z zastosowaniem cisplatyny w dawce 40 mg/m² raz w tygodniu, jest w sumie dobrze tolerowana, a odległe powikłania nie są większe niż przy samodzielnej radioterapii [15, 22, 24, 28–30, 39, 44, 46]. Istnieje jednak nadal wiele wątpliwości. Dotyczą one problemu toksyczności radiochemioterapii z zastosowaniem innych sposobów dawkowania cisplatyny, kojarzenia cisplatyny z innymi lekami, wreszcie kojarzenia chemioterapii z odmiennymi, niestandardowymi metodami napromieniania [20, 25, 29, 33, 34, 47–50].
Piśmiennictwo
1. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler WC Jr, Clarke-Pearson DL, Liao SY. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999; 17: 1339-48. 2. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, Clarke-Pearson DL, Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1144-53. 3. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer: a randomized Radiation Therapy Oncology Group clinical trial. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43. 4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, Walker JL, Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 1154-61. 5. Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18: 1606-13. 6. Wong LC, Ngan HY, Cheung AN, Cheng DK, Ng TY, Choy DT. Chemoradiation and adjuvant chemotherapy in cervical cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2055-60. 7. Pearcey R, Brundage M, Drouin P, et al. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2002; 20: 966-72. 8. Maneo A, Colombo A, Landoni F, Colombo A, Villa A, Mangioni C. Treatment of stage IIIB cervical carcinoma. A comparison between radiotherapy, concurrent chemo-radiotherapy and neoadjuvant chemotherapy. Minerva Ginecol 2005; 57: 141-52. 9. Waggoner SE. Cervical cancer. Lancet 2003; 361: 2217-25. 10. Urbański K, Klimek M, Bieda T, Piwowarczyk S, Urbański J. Leczenie skojarzone chorych na raka szyjki macicy. Współcz Onkol 2006; 10: 280-4. 11. Urbański K, Kornafel J. Ginekologia onkologiczna. Rak szyjki macicy. W: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Onkol Prakt Klin 2007; 3 Supl. C: 226-234. 12. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E, Haugh M, Lhomme C, Guastalla JP. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 1100-8. 13. Roszak A. Badania nad skutecznością radiochemioterapii chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy. Rep Pract Oncol Radiother 2004; 9 (suppl. 1): s131-s200. 14. Lukka H, Hirte H, Fyles A, Thomas G, Fung Kee Fung, Johnston M, and members of the Gynecology Cancer Disease Site Group. Primary treatment for locally advanced cervical cancer concurrent platinum-based chemotherapy and radiation practice guideline report 4-5 Program in evidence – based case. A Cancer Care Ontario program 2004; 1-27. 15. Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01. J Clin Oncol 2004; 22: 872-80. 16. Lukka H, Hirte H, Fyles A, Thomas G, Elit L, Johnston M, Fung MF, Browman G; Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Disease Site Group. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer – a meta-analysis. Clin Radiol (R Coll Radiol) 2002; 14: 203-12. 17. Serkies K, Jassem J. Chemotherapy in the primary treatment of cervical carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 54: 197-208. 18. Chi DS, Perez CA, Lanciano RM, Kawanagh J. Cervical cancer. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach: Medical, Surgical and Radiation Oncology. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (eds.). FA Davis Company, New York 2005-2006; 445-75. 19. National Cancer Institutes Clinical Announcement: Concurrent Chemoradiation for Cervical Cancer. Bethesda, MD, National Cancer Institute 1999. 20. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi S, Lertsanguansinchai P, Kongthanarat Y, Tangkaratt S, Visetsiri E. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 1226-32. 21. Khalil A, Shamseddine A, Geara F, Charafeddine M, Seoud M. Concurrent chemo-radiotherapy for locally advanced cervical cancer: A prospective randomized trial comparing cis-platinum vs paclitaxel. ASCO 2005, abstract No 5163. 22. Nguyen D, de la Rochefordiere A, Chauveinc L, Cosset JM, Clough KB, Beuzeboc P, Mouret-Fourme E, Guyonnet M. Chemioradiothérapie dans les cancers du col utérin localement évolués. Etudes rétrospective de 92 patients traitées á Institut Curie de 1986 á 1998. Cancer/Radiother 2002; 6: 201-8. 23. Ryu HS, Chun M, Chang KH, Chang HJ, Lee JP. Postoperative adjuvant concurrent chemoradiotherapy improves survival rates for high-risk, early stage cervical patients. Gynecol Oncol 2005; 96: 490-5. 24. Zarba J, Gonzalez P, Pedruzzi R, et al. Outcomes of concurrent chemo-radiotherapy (CCRT) in locally advanced cervical cancer (LACC). Results of a retrospective analysis of a single institution. ASCO 2005; abstract N. 5165. 25. Berclaz G, Gerber E, Beer K, Aebi S, Greiner R, Dreher E, Buser K. Long-term follow-up of concurrent radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer: 12-year survival after radiochemotherapy. Int J Oncol 2002; 20: 1313-8. 26. Park TK, Kwon JY, Kim SW, Kim SH, Kim SN, Kim GE. Patterns of treatment failure following radiotherapy with combination chemotherapy for patients with high-risk stage IIB cervical carcinoma. Int J Clin Oncol 2004; 9: 120-4. 27. Lavey RS, Lin PY, Greer BE, et al. Recombinant human erythropoietin as an adjuvant to radiation therapy and cisplatin fer stage IIB-IVA carcinoma of the cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 95: 145-51. 28. King M, McConkey C, Latief TN, Hartley A, Fernando I. Improved survival after concurrent weekly cisplatin and radiotherapy for cervical carcinoma with assessment of acute and late side-effects. Clin Radiol (R Coll Radiol) 2006; 18: 38-45. 29. Shakespeare TP, Lim KHC, Lee KM, Back MF, Mukherjee R, Lu JD. Phase II study of the American Brachytherapy Society guidelines for the use of high–dose rate brachytherapy in the treatment of cervical carcinoma: is 45–50.4 Gy radiochemotherapy plus 31.8 Gy in six fractions high–dose rate brachytherapy tolerable? Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 277-82. 30. Èikarić S, Petrivic-Stupar S, Marjanov I, Rudan L, Èolaković S, Tomašević A, Raković B. Radiotherapy vs. radiotherapy + chemotherapy of advanced cervical cancer (II -IVA): regression of tumor, early and late sequelae, relapses of disease and 3-year survival (the third phase). Arch Oncol 2005; 13 (suppl. 1): 34. 31. Tseng CJ, Chang CT, Lai CH, Soong YK, Hong JH, Tang SG, Hsueh S. A randomized trial of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy in advanced carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1997; 66: 52-8. 32. Singh TT, Singh IY, Sharma DT, Singh NR. Role of chemoradiation in advanced cervical cancer. Indian J Cancer 2003; 40: 101-7. 33. Dubay RA, Rose PG, O’Malley DM, Shalodi AD, Ludin A, Selim MA. Evaluation of concurrent and adjuvant carboplatin with radiation therapy for locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 2004; 94: 121-4. 34. Petera J, Odrázka K, Frgala T, Spacek J. External beam radiotherapy and high-dose brachytherapy combined with cisplatin and paclitaxel in patients with advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2005; 99: 334-8. 35. Hänsgen G, Kuhnt T, Pigorsch S, Strauss H, Dunst J. Adjuvant simultaneous radiochemotherapy after operated uterine cervix carcinoma in high risk situation. Results of a pilot study. Strahlenther Onkol 2002; 178: 71-7. 36. Torres MA, Jhingran A, Thames HD, Levenback CF, Bodurka DC, Ramondetta LM, Eifel PJ. Comparison of treatment tolerance and outcomes in patients with cervical cancer treated with concurrent chemoradiotherapy in a prospective randomized trial or with standard treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 118-25. 37. Liu MT, Hsu JC, Liu WS, et al. Prognostic factors affecting the outcome of early cervical cancer treated with radical hysterectomy and post-operative adjuvant therapy. Eur J Cancer Care (Engl) 2008; 17: 174-81. 38. Kim YS, Shin SS, Nam JH, Kim YT, Kim YM, Kim JH, Choi EK. Prospective randomized comparison of monthly fluorouracil and cisplatin versus weekly cisplatin concurrent with pelvic radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 108: 195-200. 39. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, Tierney J, Collingwood M, Williams CJ. A systemic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer. Radiother Oncol 2003; 68: 217-26. 40. John MJ. Grading of chemoradiation toxicity. In: Chemoradiation: an integrated approach to cancer treatment. John MJ, Flam MS, Legha SS, Phillips TL (eds). Lea & Febiger, Philadelphia 1993; 601-6. 41. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatments. Cancer 1981; 47: 207-14. 42. Abu-Rustum NR, Lee S, Correa A, Massad LS. Compliance with and acute hematologic toxic effects of chemoradiation in indigent women with cervical cancer. Gynecol Oncol 2001; 81: 88-91. 43. Higgins RV, Naumann WR, Hall JB, Haake M. Concurrent carboplatin with pelvic radiation therapy in the primary treatment of cervix cancer. Gynecol Oncol 2003; 89: 499-503. 44. Maduro JH, Pras E, Willemse PH, de Vries EG. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Cancer Treat Rev 2003; 29: 471-88. 45. Vrdoljak E, Hamm W. Current state-of-the art of concomitant chemoradiation in cervical carcinomas. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 475-9. 46. Tan LT, Russell S, Burgess L. Acute toxicity of chemo-radiotherapy for cervical cancer: the Addenbrooke’s experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2004; 16: 255-60. 47. Rao GG, Rogers P, Drake RD, Nguyen P, Coleman RL. Phase I clinical trial of weekly paclitaxel, weekly carboplatin, and concurrent radiotherapy for primary cervical cancer. Gynecol Oncol 2005; 96: 168-72. 48. Vrdoljak E, Prskalo T, Omrcen T, Situm K, Boraska T, Frleta Ilić N, Janković S, Hamm W. Concomitant chemobrachyradiotherapy with ifosfamide and cisplatin followed by consolidation chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix: Results of a phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 824-9. 49. Kodama J, Takemoto M, Seki N, Nakamura K, Hongo A, Moriya S, Kanazawa S, Hiramatsu Y. Phase I study of chemoradiation with nedaplatin and ifosfamide in patients with advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 1312-16. 50. Ackermann S, Beckmann MW, Thiel F, Bogenrieder T. Topotecan in cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 1215-23.
Adres do korespondencji
dr med. Jerzy Jakubowicz Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie ul. Garncarska 11 31-115 Kraków e-mail: z5jakubo@cyf-kr.edu.pl