Retrospective analysis of clinical manifestation in patients with primary cutaneous lymphomas

Wprowadzenie

Pierwotne chłoniaki skóry (ang. cutaneous lymphoma – CL) to złośliwe nowotwory wywodzące się z układu limfoidalnego. Chłoniaki te definiuje się jako pierwotnie skórne, jeśli przez kolejne 6 miesięcy zmiany chorobowe dotyczą tylko powłok skórnych i nie są efektem uogólnienia się innych procesów układowych [1].

Pierwotne chłoniaki skóry stanowią drugą co do częstości grupę pierwotnych chłoniaków pozawęzłowych [2]. Charakteryzują się przewlekłym przebiegiem, a pełne wyleczenie uzyskuje się rzadko. Prawidłowe podejście do ich leczenia wymaga zrozumienia odrębności związanych z odmiennym przebiegiem i rokowaniem w porównaniu z histologicznie podobnymi chłoniakami węzłowymi [3].

Etiologia CL jest nieznana. Nie stwierdzono zależności od uprzemysłowienia, zakażeń wirusowych, narażenia na promieniowanie słoneczne, palenia papierosów, przyjmowania leków czy spożywania alkoholu, natomiast coraz częściej podkreśla się wpływ czynników toksycznych i alergenów działających na układ immunologiczny [4, 5].

Pierwotne chłoniaki skóry należą do chorób interdyscyplinarnych, będących w kręgu zainteresowań lekarzy wielu specjalności: dermatologów, hematologów, patologów klinicznych i onkologów. Duże zainteresowanie tym zagadnieniem powoduje powstawanie wielu klasyfikacji, z których większość jest nieprzydatna dla dermatologów, gdyż nie uwzględnia morfologii zmian skórnych. Precyzyjna klasyfikacja jest niezbędnym elementem doboru prawidłowego leczenia pacjentów z tymi schorzeniami, gdyż poszczególne typy różnią się znacznie pod względem klinicznym i rokowniczym. Obowiązującą obecnie klasyfikacją pierwotnych chłoniaków skóry jest klasyfikacja EORTC-WHO (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – World Health Organisation ), w której wyodrębniono 19 jednostek chorobowych (tab. I) [1]. Opiera się ona na analizie danych klinicznych, histopatologicznych, immuno­histochemicznych, genetycznych i molekularnych. W podziale tym uwzględnia się przebieg o charakterze łagodnym, pośrednim i agresywnym oraz wyodrębnia się także grupę jednostek „tymczasowych”, o rokowaniu nie w pełni sprecyzowanym [6–8].

Wśród pierwotnych chłoniaków skóry największą grupę (70–75%) stanowią rozrosty limfocytów T. Najlepiej poznaną jednostką chorobową jest ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides), stanowiący połowę wszystkich przypadków pierwotnych chłoniaków skóry. Rozpoznanie tej jednostki chorobowej opiera się na ocenie stanu klinicznego, badań histopatologicznych i immunohistochemicznych wycinków skórnych i węzłów chłonnych. W celu oceny rozległości procesu nowotworowego zaleca się wykonanie: morfologii krwi obwodowej, biopsji szpiku, oceny subpopulacji limfocytów krwi obwodowej oraz badania obrazowego klatki piersiowej i jamy brzusznej [7]. Stopień zaawansowania klinicznego ocenia się na podstawie klasyfikacji TNM, wprowadzonej przez Bunna i Lamberga [9]. Znacznie rzadziej występują rozrosty wywodzące się z limfocytów B (stanowią około 20–25%) i z komórek NK (ang. natural killer). Pierwotne chłoniaki skóry z powodu bogatej symptomatologii i często niejednoznacznego obrazu klinicznego stanowią poważny problem diagnostyczny i terapeutyczny [10].

Cel pracy

Celem pracy była retrospektywna analiza danych klinicznych i laboratoryjnych pacjentów leczonych z powodu pierwotnych chłoniaków skóry w Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 1985–2005.

Materiał i metodyka

Materiał badawczy stanowiły dane uzyskane z historii chorób 64 pacjentów (43 mężczyzn i 21 kobiet) leczonych w Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 1985–2005 z ostatecznym rozpoznaniem pierwotnych chłoniaków skóry. Mediana wieku kobiet wynosiła 62 lata, a mężczyzn 58 lat. Analizie poddano dane kliniczne, które obejmowały badanie podmiotowe i przedmiotowe z uwzględnieniem charakteru i lokalizacji zmian skórnych oraz obraz histopatologiczny zmian skórnych. Ponadto u każdego chorego oceniano morfologię krwi, OB, stężenie mocznika, kreatyniny, aminotransferaz wątrobowych, bilirubiny oraz glukozy we krwi.

Wyniki

Na podstawie przeprowadzonej analizy stwierdzono ponad dwukrotnie wyższą częstość hospitalizacji w latach 2000–2005 w porównaniu z latami wcześniejszymi – 1985–1999. Liczby rozpoznanych pierwotnych chłoniaków skóry w analizowanych latach przedstawia rycina 1.

W badanej grupie wykazano, że 25% chorych zostało przyjętych do Kliniki w tym samym roku, w którym wystąpiły pierwsze zmiany chorobowe. Pacjenci hospitalizowani po raz pierwszy po ponad 10 latach trwania zmian skórnych stanowili 8%. Szczegółowe dane przedstawia rycina 2.

Analizując liczbę hospitalizacji poszczególnych pacjentów, stwierdzono, że 20% z nich było hospitalizowanych kilkakrotnie. W tej grupie największą część stanowiły osoby hospitalizowane dwukrotnie i pięciokrotnie.

W 92% przypadków zmiany skórne dotyczyły 2 lub więcej okolic ciała, najczęściej były zlokalizowane na kończynach dolnych (67%) i górnych (53%). Kolejnymi co do częstości lokalizacjami były: tułów (48%), skóra owłosiona głowy (28%) i twarz (22%). W pojedynczych przypadkach zmiany skórne zajmowały również pośladki (6%), podbrzusze (5%) i okolicę dołów pachowych (3%) (ryc. 3.).

Analiza morfologii zmian chorobowych wykazała, że wykwity rumieniowo-złuszczające występowały u 40% pacjentów, a rumieniowe w 24% przypadków. Ponadto u 38% chorych obecne były zmiany naciekowe, u 22% nadżerki, w 18% przebarwienia i odbarwienia, a w 12% grudki. U 10% pacjentów stwierdzono wykwity guzowate, które we wszystkich przypadkach współistniały ze zmianami rumieniowymi (ryc. 4.). Zmiany chorobowe obejmowały także skórę owłosioną głowy, w obrębie której obserwowano najczęściej zmiany rumieniowo--złuszczające (12 pacjentów) oraz przerzedzenie włosów (3 pacjentów). W pojedynczych przypadkach wykazano także żółto-pomarańczowe zabarwienie skóry, dotyczyło to 8% badanych z rozpoznaniem zespołu Sezary’ego.

Wśród objawów podmiotowych dominował świąd skóry, który zgłaszało 60% hospitalizowanych pacjentów i który nasilał się wraz z czasem trwania choroby.

W badanej grupie powiększenie węzłów chłonnych stwierdzono u 35% chorych, z czego 30% stanowili pacjenci hospitalizowani w klinice dwa lub więcej razy. W zdecydowanej większości przypadków węzły chłonne były niebolesne, miękkie, przesuwalne względem podłoża, nie tworzyły pakietów. Najczęściej powiększeniu ulegały grupy węzłów pachwinowych i pachowych, najrzadziej łokciowych i karkowych (ryc. 5.). W wykonanych badaniach histopatologicznych węzłów chłonnych nie wykazano cech chłoniaka.

W przeprowadzonych badaniach laboratoryjnych stwierdzono przyspieszony odczyn Biernackiego w 48% przypadków, obniżony poziom hemoglobiny, zmniejszenie liczby erytrocytów u 38% i trombocytów u 30% badanych.

Przed hospitalizacją w 18 przypadkach wstępnie rozpoznano ziarniniak grzybiasty, w 9 kolejnych przypadkach stwierdzono konieczność obserwacji w kierunku chłoniaka skóry, a u 8 pacjentów rozpoznano erytrodermię idiopatyczną. U pozostałych 29 osób wstępnie rozpoznano zespół Sezary’ego (n = 4), wyprysk (n = 4), łuszczycę (n = 3), poikilodermię (n = 3), przyłuszczycę (n = 3). W pojedynczych przypadkach sugerowano rozpoznanie tocznia rumieniowatego, guzkowego zapalenia tętnic i świerzbiączki guzkowej. Szczegółowy rozkład rozpoznań wstępnych przedstawia rycina 6.

Rozpoznanie ostateczne ustalono na podstawie badania histopatologicznego. W przypadku ziarniniaka grzybiastego w okresie wstępnym obserwowano najczęściej akantozę naskórka i atypowe komórki limfocytarne wykazujące zjawisko epidermotropizmu (66% badanych). W bardziej zaawansowanej postaci tego typu chłoniaka stwierdzono nacieki limfocytarne tworzące mikroropnie (21%). W części przypadków stwierdzono również obecność komórek plazmatycznych i eozynofilów. W najbardziej zaawansowanym stadium ziarniniaka grzybiastego występowały lite nacieki limfocytarne w skórze właściwej (6,75%). Obraz histopatologiczny w zespole Sezary’ego przypominał wstępne stadium ziarniniaka grzybiastego, choć zjawisko epidermotropizmu stwierdzono tylko w 3 przypadkach.

Ostatecznie rozpoznano u 60 pacjentów ziarniniak grzybiasty, a u 4 potwierdzono zespół Sezary’ego. Należy jednak podkreślić, że w 9 przypadkach rozpoznanie lymphoma w badaniu histopatologicznym ustalone zostało dopiero w kolejnych biopsjach, w których początkowo rozpoznawano wyprysk, łuszczycę lub niespecyficzne zmiany zapalane.

Rozpoznanie wstępne i końcowe było zgodne we wszystkich przypadkach zespołu Sezary’ego, natomiast w ziarniniaku grzybiastym tylko u 30% pacjentów.

Omówienie

W badanej grupie pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem pierwotnego chłoniaka skóry przeważali mężczyźni (2 : 1), dominację płci męskiej podkreślają także inni autorzy [7, 11, 12]. Stosunek płci męskiej do żeńskiej w tej grupie chorych ocenia się na 1,6 : 1 [5].

Średni wiek pacjentów w chwili rozpoznania wynosił 60 lat, a obserwacje te zgodne są z danymi z piśmiennictwa. Roszkiewicz i wsp. [13] wykazali, że średni wiek chorych z chłoniakami skóry wynosił 55–60 lat, a w materiale Lü i wsp. [14] średni wiek wynosił 50,5 roku. Podkreśla się, że pierwotne chłoniaki skóry występują częściej u osób dorosłych i tylko sporadycznie w wieku dziecięcym [15].

Jedynie w części przypadków rozsianych wykwitów chorobowych dążących do erytrodemii rozpoznanie wstępne obejmowało pierwotne chłoniaki skóry. Najczęstsza wstępna diagnoza w badanej grupie to łuszczyca i zmiany wypryskowe. Obserwacja ta wydaje się zgodna z wynikami badań ostatnich lat, w których wykazano, że najczęstszą przyczyną erytrodemii są dermatozy przewlekłe, w tym łuszczyca i choroby alergiczne [16–20]. W analizie własnej istotny odsetek (12,5%) stanowili chorzy, u których początkowo rozpoznano erytrodermię idiopatyczną. Według danych z piśmiennictwa w takich przypadkach u około 5–10% chorych ostatecznie zdiagnozowano pierwotne skórne chłoniaki z komórek T [11]. Właściwe rozpoznanie wymaga jednak w niektórych przypadkach kilkakrotnego wykonywania biopsji skóry. Dotyczy to zwłaszcza osób, u których w badaniu histopatologicznym stwierdza się cechy wyprysku lub łuszczycy, a stosowane leczenie nie daje spodziewanych efektów i dominującym objawem podmiotowym jest upor­czywy świąd [2].

W przebiegu ziarniniaka grzybiastego z reguły obserwuje się progresję zmian od okresu wstępnego, poprzez naciekowy, aż do guzowatego [1], aczkolwiek w niektórych przypadkach różnorodne wykwity chorobowe mogą wystąpić jednocześnie, co również obserwowano w badaniu własnym [21].

W analizowanej grupie chorych z mycosis fungoides zmiany skórne najczęściej lokalizowały się w obrębie kończyn dolnych (67% pacjentów) oraz górnych (53%). Kolejną co do częstości lokalizacją był tułów (48%). Obserwacje własne nie są zgodne z danymi z piśmiennictwa, ponieważ w przeprowadzonych do tej pory badaniach najczęstszym umiejscowieniem wykwitów chorobowych był tułów [22]. Według danych z piśmiennictwa zmiany mają skłonność do występowania również na pośladkach, brzuchu i w okolicy pachowej [22].

W badaniu własnym zmiany skórne najczęściej miały charakter rumieniowo-złuszczający (40%) i naciekowy (38%). Zmiany rumieniowo-złuszczające dominowały również w obrębie skóry owłosionej głowy, co także potwierdzają dane z piśmiennictwa [1, 6]. Istnieje zgodność poglądów, że najczęstszym objawem podmiotowym zgłaszanym przez chorych jest uporczywy świąd skóry. W analizowanej grupie chorych obserwowano także to zjawisko, bowiem świąd występował u 60% pacjentów i nasilał się wraz z progresją choroby [1].

W badanej grupie u 35% pacjentów występowało powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. W przeważającej liczbie dotyczyło ono węzłów chłonnych okolicy pachwinowej (40%) i pachowej (32%). Odsetek ten wydaje się wysoki w porównaniu z danymi z piśmiennictwa. Van Doorn i wsp. [23] stwierdzili występowanie limfadenopatii jedynie u 5,8% pacjentów, a badane węzły nie wykazywały cech histopatologicznych chłoniaka. Rozbieżności te mogą wynikać z jednej strony z braku analizy histopatologicznej węzłów chłonnych u części chorych w pracy własnej, a z drugiej z odmiennego czasu trwania choroby w porównywanych danych z literatury.

Analiza badań laboratoryjnych wykazała u 48% chorych zwiększenie oraz zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (38%) i obniżenie stężenia hemoglobiny (32%), co potwierdzają również inni autorzy [6].

Uzyskane wyniki wskazują, że w większości przypadków pierwotnych chłoniaków skóry rozpoznanie wstępne sprawiało problemy, które w przypadku ziarniniaka grzybiastego dotyczyły większości pacjentów. Zależności tej nie obserwowano w zespole Sezary’ego, co najprawdopodobniej wynika z bardziej charakterystycznych objawów chorobowych, a także być może małej liczby przypadków. Ze względu na poważne rokowanie istotne jest wczesne rozpoznanie choroby i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wysoki odsetek mylnych rozpoznań wstępnych wskazuje na konieczność niekiedy nawet wielokrotnej weryfikacji histopatologicznej, zwłaszcza w przypadku przewlekłych zmian o charakterze zapalnym, opornych na zastosowane leczenie, a zlokalizowanych głównie w obrębie kończyn u osób w starszym wieku.



Praca finansowana z funduszy prac statutowych UM w Łodzi nr 503-11-52-1.

Piśmiennictwo

 1. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.  

2. Willemze R.: Primary cutaneous lymphomas. Curr Opin Oncol 2000, 12, 419-425.  

3. Gniadecki R.: Zasady leczenia pierwotnych chłoniaków skóry. Onkol Prakt Klin 2009, 5, 103-108.  

4. Morales M.M., Putcha V., Evans H.S., Olsen J., Llopis A., Moller H.: Survival of mycosis fungoides in patients in the Southeast of England. Dermatology 2005, 211, 325-329.  

5. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.: Pierwotne chłoniaki skóry. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008.  

6. Wąsik F., Wąsik A.: Pierwotne chłoniaki skóry. Współczes­na klasyfikacja. Leczenie. Medipress Dermatol 1998, 3, 3-11.  

7. Berthelot C., Rivera A., Duvic M.: Skin directed therapy for mycosis fungoides: a review. J Drugs Dermatol 2008, 7, 655-666.  

8. Willemze R., Meijer C.: EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: the best guide to good clinical management. Am J Dermatopathol 1999, 21, 265-273.  

9. Bunn P.A., Lamberg S.I.: Report of the committee on staging and classification of cutaneous T-cell lymphomas. Cancer Treat Rep 1979, 63, 725-728.

10. Batycka-Baran A., Reich A., Jankowska-Konsur A., Maj J.: Nowe trendy w leczeniu ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sezary'ego. Post Dermatol Alergol 2009, 26, 41-55.

11. Sokołowska-Wojdyło M., Michajłowski I., Trzeciak M.: Erytrodermia: analiza kliniczna i etiologiczna u 90 chorych. Dermatol Klin 2008, 10, 191-193.

12. Liao J.B., Chuang S.S., Chen H.C., Tseng H.H., Wang J.S., Hsieh P.P.: Clinicopathologic analysis of cutaneous lymphoma in Taiwan: a high frequency of extranodal natural killer/t-cell lymphoma, nasal type, with an extremely poor prognosis. Arch Pathol Lab Med 2010, 134, 996-1002.

13. Roszkiewicz J., Roszkiewicz A., Wojdyło M. Placek W., Jasiel-Walikowska E.: Cutaneous T-cell lymphoma at a young age. Cutis 2001, 67, 197-200.

14. Lü Z., Shi Y.K., Zhou L.Q., Qin Y., Dong M., Yang J.L. i inni: Primary subcutaneous panniculitis-like T-cell cutaneous lymphoma: clinical presentation, treatment and prognosis. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2010, 32, 350-353.

15. Fung M.A., Murphy M.J., Hoss D.M., Grant-Kels J.M.: Practical evaluation and management of cutaneous lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 46, 325-357.

16. Sehgal V.N., Srivastava G., Sardana K.: Erythroderma/ exfoliative dermatitis: a synopsis. Int J Dermatol 2004, 43, 39-47.

17. Rym B.M., Mourad M., Bechir Z., Dalenda E., Faika C., Iadh A.M. i inni: Erythroderma in adults: a report of 80 cases. Int J Dermatol 2005, 44, 731-735.

18. Pal S., Haroon T.S.: Erythroderma: a clinico-etiologic study of 90 cases. Int J Dermatol 1998, 37, 104-107.

19. Vasconcellos C., Domingues P.P., Aoki V., Miyake R.K., Sauaia N., Martins J.E.: Erythroderma: analysis of 247 cases. Rev Saude Publica 1995, 29, 177-182.

20. Akhyani M., Ghodsi Z.S., Toosi S., Dabbaghian H.: Erythroderma: a clinical study of 97 cases. BMC Dermatol 2005, 5, 5.

21. Sokołowska-Wojdyło M., Lech-Marańda E., Placek W., Meder J., Zaucha J.M., Walewski J.: Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry. Rekomendacje Sekcji Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG). Przegl Dermatol 2010, 97, 225-242.

22. Maleki Z., Azmi F.: Mycosis fungoides of the true vocal cord: a case report and review of the literature. Arch Iran Med 2010, 13, 429-431.

23. van Doorn R., Van Haselen C.W., van Voorst Vader P.C., Geerts M.L., Heule F., de Rie M. i inni: Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol 2000, 136, 504-510.





Otrzymano: 30 XI 2010 r.

Zaakceptowano: 17 I 2011 r.