Review article
The role of endothelium in pharmacotherapy of diabetic angiopathies

Postępy w farmakoterapii angiopatii cukrzycowych są związane z pogłębiającym się zrozumieniem zaburzeń w ochronnej roli śródbłonka podczas uszkodzenia ściany naczyniowej w przebiegu miażdżycy [1], cukrzycy [2] lub zespołu metabolicznego [3, 4]. Cukrzycowe mikroangiopatie (retinopatia, nefropatia, neuropatia i kardiomiopatia) przeplatają się z makroangiopatiami tętnic wieńcowych, mózgowych lub naczyń kończyn. Te zwykło się wiązać z przyspieszonym rozwojem miażdżycy u chorych z niewyrównaną cukrzycą [5]. Wszystkie angiopatie mają w tle przełamanie naturalnej obrony śródbłonka naczyniowego przez wolne rodniki tlenowe (ROS – reactive oxygen species), nadtlenki lipidów (LOO–), nadtlenoazotyn (ONOO–) lub inne NOx. Ci niskocząsteczkowi, nietrwali, lecz zajadli agresorzy powstają w toku odczynu zapalnego ściany naczyniowej. W cukrzycy ten odczyn jest zwykle zapoczątkowany przez reakcję krążących we krwi AGE (końcowe produkty glikacji, advanced glycation end-products) ze swymi tkankowymi receptorami (RAGE – advanced glycation end-products receptor) rozmieszczonymi w ścianie naczyń [6], czemu towarzyszy uwalnianie wolnych rodników i prozapalnych cytokin z neutrofili i makrofagów, a to zamyka circulus vitiosus przyczyn i skutków angiopatii. Zatrucie ROS, LOO– i ONOO– skutkuje niedoborem głównych obrońców integralności śródbłonka w mikrokrążeniu i makrokrążeniu, tj. prostacykliny (PGI₂) oraz wolnego rodnika tlenku azotu (NO). Pomocniczą rolę w stosunku do tych obrońców pełnią śródbłonkowe kwasy epoksyeikozatrienowe (EETs), tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA), bradykinina (Bk), tlenek węgla (CO) [7] oraz biliwerdyna, a także enzym BVR (biliverdine reductase) redukujący biliwerdynę do bilirubiny (potężnego przeciwutleniacza). Niezwykle ciekawy jest fakt, że to białko enzymatyczne (BVR) działa niezależnie od swojej funkcji enzymatycznej w łańcuchu HO-1, również jako ważny aktywator podzespołów receptora insulinowego [8]. Ten fakt przydaje specjalnego znaczenia poszukiwaniom farmakologicznych aktywatorów śródbłonkowej drogi homeooksygenazowej (HO-1), generującej CO i biliwerdynę, która indukuje BVR. Farmakologiczne poszukiwania aktywatora tej niezwykłej ścieżki metabolicznej w śródbłonku kuszą obietnicą znalezienia skutecznej broni przeciw angiopatiom cukrzycowym, głównie wobec podwójnej roli, jaką odgrywa BVR.

My jednak zajmiemy się dość nikłym farmakologicznym arsenałem tych śródbłonkowych leków, które...


View full text...