Review paper
Drug-induced cutaneous vasculitis

Zapalenia naczyń krwionośnych skóry stanowią heterogenną grupę chorób o różnej przyczynie, których wspólną cechą jest zajęcie ściany naczyniowej przez naciek zapalny, prowadzące do uszkodzenia otaczających tkanek. Choroby te dotyczą głównie małych naczyń skóry, a częstość ich występowania wynosi 15,4–29,7 przypadków na milion osób populacji ogólnej [1]. Polekowe zapalenie naczyń stanowi ok. 10–20% przypadków zapalenia małych naczyń skóry i dotyczy włośniczek oraz pozawłośniczkowych żyłek powierzchownego splotu naczyniowego [1–5]. Ostatnie lata dostarczają coraz to nowych danych dotyczących zjawisk patofizjologicznych i mechanizmów patogenetycznych uczestniczących w różnych typach zapaleń naczyń. Pomogą one prawdopodobnie stworzyć nową klasyfikację zapaleń naczyń, która uwzględniałaby zarówno cechy histologiczne, immunohistochemiczne, jak i obraz kliniczny, pierwotny lub wtórny charakter tych chorób oraz obecność objawów układowych. Dotychczasowe próby klasyfikacji, z których najbardziej znane to zaproponowana przez American College of Rheumatology w 1990 r. oraz konsensus z Chapel Hill z 1994 r., uważane są za niewystarczające i nieadekwatne [6–8]. Biorą bowiem za podstawę głównie jedno wybrane kryterium (wielkość zajętych naczyń, czynniki etiologiczne, obraz histologiczny), nie uwzględniają ponadto wyników badań ostatnich lat o udziale różnych mediatorów zapalnych i immunologicznych w procesach chorobowych zachodzących w zapaleniach naczyń. Polekowe zapalenie naczyń skóry (ang. drug-induced cutaneous vasculitis – DCV) jest chorobą zapalną, w której ustalonym czynnikiem przyczynowym okazuje się swoisty lek, gdy inne postacie tej choroby zostały wykluczone [9]. Polekowe zapalenie naczyń skóry może rozwinąć się po ekspozycji na liczne, powszechnie stosowane leki należące do różnych grup chemicznych i farmakologicznych. Wśród leków wywołujących najczęściej wymienia się antybiotyki (zwłaszcza cefalosporyny, penicyliny, chinolony, wankomycynę), niesteroidowe leki przeciwzapalne (zwłaszcza kwas acetylosa- licylowy, ibuprofen, naproksen), β-blokery, omeprazol, cymetydynę, sulfonamidy, leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyczne, przeciwdrgawkowe i antypsychotyczne [2, 4, 5, 10–15]. Jako czynniki przyczynowe opisywano ponadto również leki cytotoksyczne, immunosupresyjne i immunomodulujące, w tym metotreksat, azatioprynę, sirolimus, a także różne ematopoetyczne czynniki wzrostu, interferon a oraz leki hamujące wirus HIV (zidowudyna) [2, 10, 12, 16]. Nowym zjawiskiem jest występowanie polekowego zapalenia naczyń skóry po lekach biologicznych oraz onkologicznych nowej generacji. U 6 pacjentów leczonych bortezomibem (inhibitor 26S proteasomu) z powodu różnych nowotworów hematologicznych obserwowano DCV [9]. Co szczególnie ciekawe, autorzy stwierdzili silny związek między zapaleniem naczyń wywołanym przez bortezomib a dobrą kliniczną odpowiedzią na leczenie u chorych z chłoniakami typu non-Hodgkin lymphoma [9]. Sugerowali, że wystąpienie zapalenia naczyń może być swoistym czynnikiem prognostycznym przepowiadającym dobry wynik terapii bortezomibem i dlatego podawanie tego leku tym chorym powinno być kontynuowane [9]. Także Min i wsp. opisywali występowanie DCV po kolejnych cyklach leczenia bortezomibem z powodu szpiczaka mnogiego [17]. Obserwowali oni u pacjenta paradoksalny efekt po podaniu tego preparatu, w postaci znacznego wzrostu surowiczego stężenia czynnika martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF-α), interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP), co mogło wpłynąć na wywołanie zapalenia naczyń [17]. Ostatnio wśród leków biologicznych wskazuje się również na etanercept jako możliwy lek przyczynowy DCV [16, 18]. Szczególnie ciekawe doniesienie dotyczy osoby z chorobą Leśniowskiego- -Crohna, u której wystąpiło to powikłanie, a zmiany skórne znacznie pogorszyły się po zmianie etanerceptu na infliksymab [18].
Patogeneza polekowego zapalenia naczyń
Powstanie krążących kompleksów immunologicznych złożonych z przeciwciał IgG lub IgM i zewnątrzpochodnych antygenów lekowych zapoczątkowuje kaskadę zjawisk zapalnych i immunologicznych, prowadzących do rozwoju zmian klinicznych, obserwowanych na skórze w polekowym zapaleniu naczyń [1, 9, 10, 12]. Potwierdzono obecność dużych stężeń krążących kompleksów immunologicznych u pacjentów i wykazano, że korelują one z uszkodzeniem naczyń [10]. Kompleksy te odkładają się w pozawłośniczkowych żyłkach i włośniczkach, powodując aktywację układu dopełniacza z następną akumulacją leukocytów wielojądrzastych i uwalnianiem wazoaktywnych mediatorów oraz enzymów proteolitycznych, co prowadzi do uszkodzenia ściany naczyniowej [1, 9, 12]. Patogenne są zwłaszcza kompleksy zawierające IgG ze względu na ich dużą zdolność wiązania antygenu i aktywacji dopełniacza [19]. W pierwszej fazie zapalenia najważniejszą rolę odgrywają anafilotoksyny C5a i C3a, które przyciągają neutrofile i monocyty/makrofagi do ściany naczyniowej [10, 19]. Stwierdzono także akumulację komórek tucznych, z których uwalniana miejscowo histamina powoduje obkurczenie komórek śródbłonka i ułatwia odkładanie się kompleksów immunologicznych w ścianie naczyń [1, 20, 21]. Neutrofile, fagocytując kompleksy immunologiczne, uwalniają enzymy proteolityczne (kolagenazę, elastazę, mieloperoksydazę) oraz znaczne liczby wolnych rodników tlenowych, bezpośrednio niszczących śródbłonek naczyń i otaczające tkanki [16, 19, 20]. Skutkiem uszkodzenia ściany naczyń są mikrozakrzepy, wysięk surowicy i włóknika oraz wynaczynienie erytrocytów, a także powstanie okołonaczyniowego nacieku zapalnego [3, 10, 21]. Odpowiedź zapalna wiąże się również z pobudzeniem proliferacji fibroblastów, co prowadzi do zmniejszenia światła naczyń krwionośnych i niedokrwienia otaczających tkanek [19, 22]. W późniejszym stadium procesu chorobowego skład nacieku komórkowego zaczyna się zmieniać. Charakterystyczny staje się coraz większy udział aktywowanych limfocytów T, co prowadzi w końcu do odwrócenia typu nacieku z neutrofilowego w jednojądrzasty, głównie limfocytowy [3, 19, 23]. Przez cały przebieg procesu chorobowego obserwuje się udział wielu mediatorów zapalnych, uwalnianych przez różne komórki uczestniczące w zapaleniu i powodujących dalsze pobudzanie i amplifikację odpowiedzi zapalnej i immunologicznej. Cząsteczki adhezyjne odgrywają zasadniczą rolę w interakcji między śródbłonkiem naczyń i leukocytami. W znacznym stopniu regulują one naciekanie ścian naczyń przez komórki zapalne i ich dalsze uszkodzenie [20–22]. Wykazano udział cząsteczki adhezyjnej ICAM-1, E-selektyny i P-selektyny w powstawaniu nacieku neutrofilowego, obrzęku ściany naczyniowej i wybroczyn [1, 20]. Obserwowano zwiększoną ekspresję tych cząsteczek pod wpływem składowych dopełniacza (C1q) i cytokin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ) produkowanych przez aktywowane limfocyty i makrofagi w przebiegu zapalenia naczyń [1, 20]. Zwiększone stężenia IL-1, IL-6, IL-8 oraz TNF-α stwierdza się ponadto we krwi obwodowej chorych [21]. Stymulowane przez cytokiny komórki śródbłonka produkują kolejne cytokiny, a na ich powierzchni dochodzi do dalszej ekspresji cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 i ELAM-1, ułatwiających przyleganie neutrofili do śródbłonka, a następnie ich migracji do otaczających tkanek [19]. Zarówno TNF-α, jak i IL-1 mogą pobudzać śródbłonek do uruchomienia układu krzepnięcia i zmniejszać aktywność fibrynolityczną [21]. W początkowym okresie rozwoju zapalenia naczyń skóry następuje miejscowa aktywacja układu fibrynolizy z powodu uwalniania przez komórki śródbłonka tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) do krwi i tkanek [19]. Źródłem aktywatorów plazminogenu są również napływające leukocyty wielojądrzaste, przy dodatkowym udziale histaminy, trombiny, IL-1, IFN-γ oraz substancji P [19]. W późniejszej fazie zapalenia dochodzi do zmniejszenia uwalniania t-PA przez komórki śródbłonka i znacznego zwiększenia stężenia inhibitorów aktywatora plazminogenu [19]. Zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej prowadzi do odkładania się złogów włóknika i powstawania ogniska martwicy włóknikowatej [19, 21]. Upośledzenie fibrynolizy spowodowane zmniejszeniem uwalniania aktywatorów plazminogenu i zahamowaniem jego przekształcania w plazminę jest prawdopodobnie związane z uszkodzeniem śródbłonka pod wpływem TNF-γ i IL-1, enzymów proteolitycznych oraz wolnych rodników tlenowych, uwalnianych z leukocytów wielojądrzastych [19, 21]. Ostatnio zwrócono uwagę na możliwy udział płytek krwi w zapaleniu naczyń. Wiadomo, że uszkodzenie śródbłonka prowadzi zwykle do aktywacji układu krzepnięcia, powstawania agregatów płytkowych i mikrozakrzepów w naczyniach [23]. Aktywowane płytki są zdolne do wydzielania wielu mediatorów zapalnych, które ułatwiają początkowe odkładanie się kompleksów immunologicznych w naczyniach i indukują uwalnianie reaktywnych form tlenu przez neutrofile, zwiększając uszkodzenie tkanek [23]. Co więcej, aktywowane płytki pobudzają także ekspresję ICAM-1, IL-6 i MCP-1 (ang. monocyte chemoattractant protein-1) na komórkach endotelialnych, co może zwiększać dalszą rekrutację komórek zapalnych do miejsca uszkodzenia [23]. Uwagę badaczy zwrócił także możliwy udział neuropeptydów, biorąc pod uwagę ich lokalizację w skórze właściwej wokół naczyń krwionośnych, a także obecność receptorów dla neuropeptydów na komórkach śródbłonkowych [19]. Wiadomo, że neuropeptydy wpływają na wydzielanie cytokin przez te komórki i ekspresję cząsteczek adhezyjnych na ich powierzchni [19]. Niektóre z nich, zwłaszcza substancja P, neurokinina i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), wywierają działanie rozszerzające naczynia, a ponadto pośrednio pobudzają chemotaksję neutrofili przez indukujący wpływ na IL-8 [19]. Wiadomo, że neuropeptydy biorą udział w kontroli procesu fibrynolizy, regulacji aktywności komórek tucznych i makrofagów, co wskazuje na ich prawdopodobną rolę w patogenezie zapalenia naczyń skóry [19]. Ciekawym aspektem patogenezy DCV jest możliwa obecność przeciwneutrofilowych przeciwciał cytoplazmatycznych (ANCA). Przeciwciała te występują w różnych zapaleniach naczyń, dotyczących głównie małych i średnich naczyń, często w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej [1]. Uważa się, że na ogół w DCV przeciwciała te nie występują [1–3, 16]. Jednak ostatnio okazało się, że w niektórych przypadkach tej choroby, zwłaszcza przebiegających z objawami układowymi, przeciwciała ANCA (zarówno p-ANCA, jak i c-ANCA) mogą być obecne [16, 20]. Przeciwciała c-ANCA stwierdzane były w przebiegu DCV wywołanego przez hydralazynę, propylotiouracyl lub minocyklinę [1].
Obraz histologiczny
Zmiany histologiczne (ryc. 1.) rozwijają się dynamicznie, a obserwowany obraz mikroskopowy w znacznym stopniu zależy od czasu pobrania biopsji skóry [1, 3, 19], dlatego nie wszystkie cechy histologiczne mogą być obecne w poszczególnym etapie rozwoju procesu zapalnego [21]. Uważa się, że najbardziej diagnostyczna jest biopsja pobrana w czasie 18–24 godz., najpóźniej do 48 godz. od początku zmian chorobowych [1, 3, 19]. W pierwszej fazie stwierdza się naciekanie ścian pozawłośniczkowych żyłek i włośniczek przez leukocyty wielojądrzaste, a także tworzenie nacieku okołonaczyniowego [3, 11]. Widoczne są także fragmenty rozpadłych jąder komórkowych (leukocytoklazja), tworzące pył jądrowy [13, 21]. Komórki śródbłonka są obrzęknięte, a ściany naczyń stają się pogrubiałe z powodu rozwoju martwicy włóknikowatej, która często rozciąga się do otaczającej tkanki łącznej okołonaczyniowej [13, 21]. Skóra właściwa jest w różnym stopniu obrzęknięta z wynaczynieniem erytrocytów [3, 13, 21, 23]. Niekiedy podnaskórkowy obrzęk skóry właściwej bywa tak nasilony, że tworzą się wykwity pęcherzykowo-pęcherzowe [10, 21]. W rzadkich przypadkach mogą powstawać podnaskórkowe mikroropnie, przypominające dermatitis herpetiformis [10, 21]. Po upływie 48 godz. skład nacieku zapalnego zaczyna się zmieniać. Obserwuje się coraz większy udział komórek jednojądrzastych – zarówno limfocytów T, jak i makrofagów – następnie dominację limfocytów T [3, 22, 23]. Niektóre dane podają, że ewolucja od nacieku neutrofilowego do jednojądrzastego wiąże się głównie ze zmianą liczby neutrofili [7, 22]. Limfocyty T mogą być obecne od początku, a ich liczba nie zmienia się istotnie. Stają się dominującymi komórkami w nacieku okołonaczyniowym z powodu zmniejszania się liczby neutrofili w starszych wykwitach [22]. Eozynofilię w skórze właściwej uznaje się za wiarygodny wskaźnik polekowego pochodzenia zapalenia małych naczyń [1, 13, 16]. Stwierdza się ją zwłaszcza w dłużej trwających zmianach [21]. W cofających się wykwitach jest zwykle obecny tylko niewielki naciek okołonaczyniowy z limfocytów i nielicznych eozynofili [21]. Weedon i Strutton za uderzającą cechę cofających się zmian uważają nadmiar komórek w skórze właściwej ze zwiększoną liczbą fibroblastów i makrofagów, dający obraz busy dermis [21]. Bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne (ang. direct immunofluorescence – DIF) pozwala rozpoznać zapalenie małych naczyń skóry, lecz nie jest charakterystyczne dla polekowego zapalenia naczyń. Obraz DIF różni się w zależności od czasu trwania zmian skórnych [21]. Immunoglobuliny rozpoznaje się u ok. 80% pacjentów [10]. We wczesnych wykwitach (<24 godz.) odnotowuje się fibrynogen, składową C3 dopełniacza i IgM w ścianach naczyń skóry właściwej, w rozwiniętych zmianach chorobowych – fibrynogen i IgG, natomiast w późnych wykwitach przeważają głównie złogi fibrynogenu z niewielką liczbą składowej C3 [10, 21]. Charakter złogów w badaniu immunofluorescencyjnym, chociaż nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie kliniczne rodzaju zapalenia małych naczyń, to może być pomocny w różnicowaniu, np. przewaga IgA w złogach w ścianie naczyń może sugerować plamicę Henocha-Schoenleina, natomiast przewaga IgM – zapalenie naczyń skóry w przebiegu krioglobulinemii [1]. Nie stwierdza się zależności między nasileniem zmian histologicznych a przebiegiem klinicznym (w tym obecnością objawów układowych) [10, 13].
Obraz kliniczny polekowego zapalenia naczyń skóry
Manifestacja kliniczna DCV może być podobna jak idiopatycznych zapaleń małych naczyń skóry. Nasilenie choroby mieści się w szerokich granicach, od obecności wykwitów ograniczonych do skóry i łagodnego przebiegu do układowej choroby przebiegającej z zajęciem narządów wewnętrznych [1, 2, 9]. Zmiany skórne mają charakter polimorficzny, pojawiają się 1–3 tyg. od rozpoczęcia przyjmowania leku [3, 15, 22]. Najbardziej charakterystyczne dla całej grupy zapaleń małych naczyń skóry są wyczuwalne palpacyjnie wybroczyny (ang. palpable purpura) (ryc. 2.) [3, 14, 19, 22]. Pojawiają się one w początkowym okresie choroby i po krótkim czasie towarzyszą im wykwity pokrzywkowe, pęcherzykowo-pęcherzowe, krostkowe oraz wtórne zmiany nadżerkowo-wrzodziejące i martwicze [1, 2, 10, 19, 21]. Zmianom tym może towarzyszyć obrzęk tkanki podskórnej oraz siateczkowate rozszerzenie naczyń (łac. livedo reticularis) [10, 16, 19]. Wykwity skórne często powodują objawy subiektywne o różnym nasileniu, takie jak ból, pieczenie i świąd [3, 10]. Cofają się zwykle po 3–4 tyg., pozostawiając przebarwienia i złogi hemosyderynowe w skórze właściwej [1, 3, 16, 20]. Najczęściej zajęte są kończyny dolne, co ma związek z czynnikami hemodynamicznymi, zwłaszcza zwiększonym ciśnieniem żylnym, a także zmniejszoną aktywnością fibrynolityczną w kończynach dolnych [21]. Zmiany chorobowe mogą ponadto zajmować pośladki, stopy, ramiona, a w ciężkich przypadkach również twarz i tułów [10, 21]. Obecność wykwitów na skórze pleców i pośladków jest znamienna, zwłaszcza dla chorych leżących [10]. W przebiegu DCV rzadko dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych. Objawy pozaskórne dotyczą do 20% pacjentów [21]. Najczęściej są to bóle mięśni i stawów o niewielkim nasileniu [9, 19, 21]. Możliwe są także objawy żołądkowo-jelitowe, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, podwyższona temperatura ciała, zajęcie opłucnej i płuc, osierdzia oraz nerek, a także manifestacje neurologiczne [1, 19, 21]. Diagnostyka DCV nie jest łatwa, ponieważ reakcja nie ma swoistych cech klinicznych i laboratoryjnych pozwalających na odróżnienie od innych zapaleń małych naczyń [8, 9]. Podobnie jak w przypadku wszystkich polekowych reakcji niepożądanych, najważniejsze są dane pochodzące z wywiadu chorobowego, wskazujące na przyjmowanie leków oraz występowanie dolegliwości i chorób w okresie poprzedzającym wystąpienie zmian skórnych. Często zidentyfikowanie wywołującego je leku jest trudne, ponieważ pacjenci przyjmują jednocześnie kilka preparatów. Brak obecnie zestawu badań laboratoryjnych swoistych dla DCV, chociaż eozynofilia obwodowa sugeruje możliwość polekowego charakteru choroby [9, 21]. Stwierdzono ponadto, że eozynofilia utrzymująca się we krwi obwodowej występuje znacznie częściej u osób z objawami układowymi DCV [9]. Uważa się, że zakres badań laboratoryjnych powinien zależeć od obrazu klinicznego, ciężkości choroby i wielkości zajętych naczyń [1]. Ze względu na możliwe zmiany układowe zaleca się zwłaszcza monitorowanie funkcji nerek, obrazu krwi obwodowej i parametrów układu krzepnięcia [3, 10, 16]. Postępowanie w polekowym zapaleniu naczyń skóry Zaleca się przede wszystkim zaprzestanie przyjmowania domniemanego leku przyczynowego oraz unikanie reekspozycji [1, 2, 9, 16]. Dalsza strategia leczenia zależy od oceny nasilenia objawów klinicznych, ewentualnego współistnienia objawów pozaskórnych oraz ich rozległości i nasilenia [1]. W zmianach chorobowych ograniczonych do skóry podaje się leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy w postaci ogólnej i miejscowej, chociaż nie ma dowodów na ich udział w poprawie stanu klinicznego [1, 16, 24]. W leczeniu bardziej nasilonych zmian pomocny może być także dapson [20, 24]. Zalecana jest elewacja kończyn dolnych [1]. W utrzymujących się uporczywie lub nawracających ciężkich zmianach, a zwłaszcza w przypadku obecności objawów układowych, stosuje się leczenie immunomodulujące i immunosupresyjne, takie jak ogólne kortykosteroidy, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetilu, talidomid i immunoglobuliny dożylne [1, 5, 16, 20, 24]. W zapaleniach naczyń skóry o ciężkim przebiegu, niezwiązanych z lekami, podejmowano próby leczenia inhibitorami TNF-α, chociaż opisywano niepowodzenia po przyjmowaniu etanerceptu w ziarniniaku Wegenera [1]. Ostatnio jako alternatywne leczenie stosowano również rituksymab w zapaleniach naczyń związanych z obecnością przeciwciał przeciwneutrofilowych ANCA i krioglobulin [1, 20]. Uwzględniając patogenezę zapalenia naczyń, dyskusje dotyczące przyszłych terapii wskazują na potrzebę opracowania metod celowanego leczenia ukierunkowanego na hamowanie poszczególnych etapów rozwoju zmian chorobowych, takich jak chemotaksja neutrofilów, aktywacja neutrofilów i komórek śródbłonka naczyń czy adhezja neutrofilów [1]. Taką rolę mogłyby odgrywać inhibitory składowych dopełniacza, IL-8 lub cząsteczek adhezyjnych [1]. Piśmiennictwo 1. Grzeszkiewicz TM, Fiorentini DF. Update on cutaneous vasculitis. Semin Cutan Med Surg 2006; 25: 221-5. 2. Crowson AN, Mihm MC Jr, Magro CM. Cutaneous vasculitis: a review. J Cutan Pathol 2003; 30: 161-73. 3. Russell JP, Gibson LE. Primary cutaneous small vessel vasculitis: approach to diagnosis and treatment. Int J Dermatol 2006; 45: 3-13. 4. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Reakcje na leki. W: Dermatologia. Tom I. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002; 383-405. 5. García-Porrúa C, González-Gay MA, López-Lázaro L. Drug associated cutaneous vasculitis in adults in northwestern Spain. J Rheumatol 1999; 26: 1942-4. 6. Hunder GG, Arend WP, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for classification of vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1122-8. 7. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-92. 8. Jennette JC, Falk RJ. Classification of primary vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 10-6. 9. Gerecitano J, Goy A, Wright J, et al. Drug-induced cutaneous vasculitis in patients with non-Hodgin lymphoma treated with the novel proteasome inhibitor bortezomib: a possible surrogate marker of response? Br J Haematol 2006; 134: 391-8. 10. McKee Ph, Colonje E, Granter S. Vascular diseases. In: Pathology of the Skin. McKee Ph, Colonje E, Granter S (eds). Elsevier 2006; 709-16. 11. Tai YJ, Chong AH, Williams RA, et al. Retrospective analysis of adult patients with cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Australas J Dermatol 2006; 47: 92-6. 12. Friedmann PS, Lee MS, Friedmann AC, Barnetson RS. Mechanisms in cutaneous drug hypersensitivity reactions. Clin Exp Allergy 2003; 33: 861-72. 13. Bahrami S, Malone JC, Webb KG, Callen JP. Tissue eosinophilia as an indicator of drug-induced cutaneous small-vessel vasculitis. Arch Dermatol 2005; 142: 155-61. 14. Al-Mutairi N. Spectrum of cutaneous vasculitis in adult patients from the Farwaniya Region of Kuwait. Med Princ Pract 2008; 17: 43-8. 15. Pavlović MD, Dragojević Simić V, Zolotarevski L, et al. Cutaneous vasculitis induced by carvedilol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 1004-5. 16. Barham KL, Jorizzo JL, Grattan B, Cox NH. Vasculitis and neutrophilic vascular reactions. In: Rook’s Textbook of Dermatology. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths CH (eds). Blackwell Science 2004; 1-49. 17. Min CK, Lee S, Kim YJ, et al. Cutaneous leucoclastic vasculitis (LV) following bortezomib therapy in a myeloma patient; association with pro-inflammatory cytokines. Eur J Haematol 2006; 76: 265-8. 18. Srivastava MD, Alexander F, Tuthill RJ. Immunology of cutaneous vasculitis associated with both etanercept and infliximab. Scand J Immunol 2005; 61: 329-36. 19. Szczerkowska-Dobosz A, Roszkiewicz J, Lange M i wsp. Patogeneza zapalenia małych naczyń krwionośnych skóry. Post Dermatol Alergol 2005; 22: 244-9. 20. Carlton A, Caveliere LF, Grant-Kels JM. Cutaneous vasculitis: diagnosis and management. Clinics Dermatol 2006; 24: 414-29. 21. Weedon D, Strutton G. Acute vasculitis. In: Skin Pathology. Weedon D, Strutton G (eds). Churchil Livingstone, London 2002; 8-10, 230-3, 582-3. 22. Bielsa I, Carrascosa JM, Hausmann G, Ferrándiz C. An immunohistopathologic study in cutaneous necrotizing vasculitis. J Clin Pathol 2000; 27: 130-5. 23. Meijer-Jorna LB, Mekkes JR, van der Wal AC. Platelet involvement in cutaneous small vessel vasculitis. J Cutan Pathol 2002; 29: 176-80. 24. Piette W. Therapy of leucocytoclastic (necrotizing) cutaneous vasculitis. Dermatol Ther 2001; 14: 95-101.