Review paper
Hypermobility syndrome and rheumatic diseases

Wstęp
Nadmierną ruchomość stawów (NRS) stwierdza się wówczas, gdy zakres ruchów w stawach obwodowych i/lub kręgosłupa przekracza wartości prawidłowe. O objawie tym wspominał już Hipokrates, który zaobserwował go u jeźdźców konnych z plemienia Scytów [1]. W ostatniej dekadzie XIX w. i na początku XX w. pojawiły się opisy wielu zespołów związanych z NRS – szczególnie zespołu Ehlersa i Danlosa i zespołu Marfana. W latach 60. ubiegłego stulecia wykazano, że w patogenezie tych chorób odgrywają rolę zmiany w obrębie tkanki łącznej, będące wynikiem defektów genetycznych. Wywołujące je mutacje genów mogą dotyczyć jednego z typów kolagenu (obecnie rozróżnia się 20 typów), innych białek i proteoglikanów, a także enzymów uczestniczących w ich syntezie. Zmiany – ilościowe lub strukturalne – następują nie tylko w elementach układu ruchu (kości, ścięgna, więzadła, krążki międzykręgowe), ale również w obrębie zrębu łącznotkankowego wielu narządów – głównie wzroku, zastawek serca, ścian naczyń krwionośnych i tkanki płucnej [2–4].
Zasady określania nadmiernej
ruchomości stawów Jako podstawę do oceny NRS przyjęto skalę Beightona obejmującą wyniki pomiarów ruchomości wybranych stawów [5, 6]. Zgodnie z nią o NRS świadczy możliwość wykonania przeprostu w stawach kolanowych i łokciowych przekraczającego 10°, biernego przyciągnięcia kciuka do przedramienia (ryc. 1.), biernego odgięcia palców rąk w stronę grzbietową równolegle do przedramienia, położenia rąk płasko na podłodze podczas skłonu do przodu oraz wykonania zgięcia grzbietowego stóp powyżej 20° w stosunku do kąta prostego. Punktacja przyjęta w interpretacji skali Beightona podawana jest w piśmiennictwie w kilku wersjach.
W jednej z nich stwierdzenie przynajmniej trzech objawów pozwala na rozpoznanie NRS (tab. I). Inna – najczęściej stosowana – została ujęta w punktach, z których spełnienie przynajmniej 4 (na 9 możliwych) świadczy o NRS (tab. II).

Łagodny zespół nadmiernej ruchomości stawów
Łagodny zespół NRS można rozpoznać wówczas, gdy oprócz NRS nie stwierdza się objawów świadczących o zmianach w tkance łącznej ze strony innych układów i narządów [7–9]. Tej definicji przeczą jednak częściowo uznane obecnie za podstawę właściwego rozpoznania, „zmodyfikowane kryteria z Brighton – 1998” (tab. III) [10, 11]. W kryteriach tych ujęto bowiem także objawy ze strony skóry, narządu wzroku, naczyń, możliwość występowania przepuklin i wypadania macicy lub odbytnicy. Łagodny zespół NRS można rozpoznać, gdy spełnione są obydwa większe kryteria albo jedno większe i 2 mniejsze, a także – 4 mniejsze. Wystarczające do rozpoznania są także spełnione tylko 2 kryteria mniejsze, jeżeli badany jest krewnym pierwszego stopnia osoby ze stwierdzonym zespołem NRS.
Nadmierna ruchomość stawów rozpoczyna się w młodym wieku i jej nasilenie stopniowo się zmniejsza, natomiast spowodowane przez nią objawy mogą się utrzymywać i narastać.
Najczęstsze objawy łagodnego zespołu NRS to uszkodzenia wynikające z działania urazów mechanicznych i przeciążenia układu ruchu. Pojawiają się dolegliwości bólowe ze strony stawów, a także mięśni. Łatwo dochodzi do uszkodzenia ścięgien (np. stożka ścięgnistego w obrębie barku), niestabilności stawów, prowadzącej do powstania płaskostopia, podwichnięć – szczególnie w obrębie stawów barkowych, śródręczno-paliczkowych (często I), skroniowych, zwichnięcia rzepek, złamań kości. U niektórych chorych obserwuje się stany zapalne ścięgien, pochewek ścięgnistych i stawów, które mają charakter nawracający, ale mogą przejść w stan przewlekły. Częste są dyskopatie powodujące bóle w obrębie kręgosłupa. Wcześnie dochodzi także do zmian zwyrodnieniowych w stawach oraz do osteoporozy [11–15].
Nadmierną ruchomość stawów obserwuje się u ok. 10% „zdrowych” osób, szczególnie u przedstawicieli rasy żółtej, częściej u kobiet niż u mężczyzn [16–18]. Objaw ten skłania często do wyboru zawodu, w którym można go wykorzystać. Dotyczy to np. akrobatów, tancerzy baletowych i muzyków grających na różnych instrumentach (skrzypce, fortepian) [19, 20]. Nadmierna ruchomość stawów jest jednym z głównych objawów zespołów uwarunkowanych mutacjami niektórych typów kolagenu. Najlepiej poznane dotychczas choroby układu ruchu zależne od tych mutacji to wrodzona łamliwość kości, zespół Ehlersa i Danlosa, zespół Marfana, wczesna osteoporoza, chondrodysplazja, pierwotna choroba zwyrodnieniowa stawów, dysplazje nasad kostnych, dyskopatie (tab. IV).

Zespół Ehlersa i Danlosa
Zespół albo – wg niektórych autorów – zespoły Ehlersa i Danlosa to grupa chorób, spowodowanych defektami kolagenu i zaburzeniami metabolicznymi w obrębie tkanki łącznej. Zmiany dotyczą głównie stawów, skóry i ścian naczyń krwionośnych.
Za objawy tego zespołu odpowiedzialne są defekty w budowie kolagenu – najczęściej typu I (stanowiącego 69–90% suchej masy skóry, więzadeł i zdemineralizowanej kości), typu III (składnika ścian naczyń krwionośnych, skóry, więzadeł, ścian jelit i macicy), rzadziej typu V, a także innych elementów budowy tkanki łącznej lub związanych z nią enzymów. W postaci, w której dominuje kifoskolioza, wykazano niedobór hydrolazy lizylowej – enzymu niezbędnego do tworzenia wiązań krzyżowych hydroksylizyny w kolagenie, której kofaktorem jest kwas askorbinowy.
Częstość występowania poszczególnych postaci zespołu Ehlersa i Danlosa jest różna. Najczęstsza jest postać „klasyczna”, której chorobowość wynosi 1:20 000. Postać „naczyniowa”, stanowiąca największe zagrożenie dla chorych, występuje znacznie rzadziej (1:100 000 urodzeń) [3, 4, 6, 21].
Obecnie wyróżnia się 6 głównych postaci tego zespołu oraz wiele jego odmian jeszcze niesklasyfikowanych (tab. V). Każda z tych postaci ma nieco inne objawy, różnią się one także przebiegiem i rokowaniem [3, 4].
W związku z możliwością wielu mutacji genów, odpowiedzialnych za defekty tkanki łącznej, objawy poszczególnych postaci mogą się na siebie nakładać. Duże znaczenie do rozpoznania zespołu ma wywiad rodzinny.
Określenie „klasycznej” postaci zespołu Ehlersa i Danlosa obejmuje zespół objawów zaliczanych dawniej do I i II typu zespołu. Choroba spowodowana jest defektem kolagenu typu I i II, typ dziedziczenia określono jako autosomalny dominujący. Objawia się ona uogólnioną, nadmierną ruchomością stawów, ze skłonnością do ich podwichnięć. Objawy te pojawiają się już u noworodków, dotyczą zarówno stawów obwodowych – szczególnie barkowych, kolanowych i skroniowo-żuchwowych – jak i kręgosłupa. Częsta jest jednoczesna skolioza i płaskostopie. Bóle mięśniowo-stawowe towarzyszące powyższym zmianom są często błędnie uznawane za objawy fibromialgii. Obserwuje się również występowanie nawracających wysięków w stawach, rzadziej wylewy krwi do jam stawowych. Często tworzą się żylaki w kończynach dolnych.
Skóra w tej postaci zespołu jest cienka, atroficzna („bibułka do papierosów”), widoczne bywają przebarwienia – szczególnie w okolicy czoła, pod brodą i na kończynach. W obrębie skóry tworzą się czasem guzki. Uszkodzenia skóry goją się bardzo wolno. Nadmierna rozciągliwość tkanek objawia się także możliwością dotknięcia językiem koniuszka nosa (objaw Gorlina).
U chorych z „klasyczną” postacią zespołu dochodzi czasem do objawów ze strony układu oddechowego – odmy samoistnej, opłucnowej lub śródpiersiowej oraz powstawania pęcherzy podopłucnowych. Występują także zmiany w obrębie zastawek serca – wypadanie płatków zastawki dwudzielnej lub niedomykalność zastawki trójdzielnej, a także poszerzenie pnia aorty. Nadmierna ruchomość stawów powoduje często objawy neuropatii obwodowej.
U kobiet z tą postacią zespołu Ehlersa i Danlosa w okresie ciąży istnieje zagrożenie pęknięcia macicy i dochodzi wówczas do przedwczesnych porodów, a u dzieci tych kobiet już w okresie noworodkowym stwierdza się zwiększoną ruchomość stawów.
Postać, w której dominuje nadmierna ruchomość stawów, odpowiada III typowi zespołu Ehlersa i Danlosa wg określenia stosowanego poprzednio. Defekt kolagenu w jej etiopatogenezie nie został jeszcze ściśle określony, typ dziedziczenia jest autosomalny i dominujący. Wśród objawów najbardziej zaznaczona jest zwiększona ruchomość stawów. Zmiany w obrębie skóry są słabiej wyrażone niż w postaci „klasycznej” zespołu. Częste są zwichnięcia stawów wymagające zabiegów operacyjnych. Może dochodzić do poszerzenia aorty. Podobnie jak w poprzedniej postaci ciąża wiąże się z dużym ryzykiem.
Postać naczyniowa, dawniej określana jako IV typ zespołu Ehlersa i Danlosa, jest związana głównie z nieprawidłową budową kolagenu III. W przeciwieństwie do dwóch poprzednio opisanych, u chorych z postacią naczyniową nie obserwuje się zwiększonej ruchomości stawów, z wyjątkiem stawów palców. Skóra jest przeważnie cienka i „przeświecająca”, łatwo tworzą się krwawe wylewy, nawet po niewielkich urazach. Chorzy mają zwykle charakterystyczny wygląd – szczupłą twarz, wypukłe oczy, zanik tkanki tłuszczowej w obrębie kończyn. Częste są przykurcze w stawach obwodowych.
Postać naczyniowa wiąże się ze stałym zagrożeniem życia z powodu możliwości pęknięcia ścian dużych naczyń – aorty, tętnic biodrowych, tętnicy śledzionowej, tętnic wątrobowych i nerkowych. Często powstają tętniaki – szczególnie w obrębie aorty brzusznej i tętnic mózgowych. Dochodzi także do powstawania odmy samoistnej z krwawieniem do jamy opłucnej oraz do wypadania płatków zastawki dwudzielnej. Istnieje ponadto ryzyko pęknięcia ściany jelit. Dodatkowe zagrożenia związane są z ciążą – łatwo dochodzi do pęknięcia ściany macicy, częste są przedwczesne porody.
W razie wskazań do wykonania badań arteriograficznych u chorych z zespołem Ehlersa i Danlosa należy pamiętać o zagrażającym pęknięciu ścian naczyń. W związku ze znaczną „kruchością” tkanek i ścian naczyń niezwykle trudne jest wykonywanie u nich wszelkich zabiegów chirurgicznych.
Postać z objawami kifoskoliozy (dawniej typ VI) spowodowana jest niedoborem enzymu – hydrolazy lizylowej. Choroba wykazuje autosomalny recesywny typ dziedziczenia. Oprócz kifoskoliozy u chorych obserwuje się zwiększoną ruchomość i powtarzające się zwichnięcia stawów. Skóra jest przeświecająca, miękka, nadmiernie rozciągliwa (ryc. 2a. i 2b.), w jej obrębie łatwo tworzą się wylewy krwawe. Częste są również zmiany w obrębie gałek ocznych, stwierdza się zmniejszoną wielkość rogówki, twardówka jest bardzo podatna na urazy. Obserwuje się krótkowzroczność, zaćmę, odwarstwienie siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty wzroku. Często widoczna jest arachnodaktylia i zniekształcenie klatki piersiowej („wąskie ramiona”). Przy znacznie nasilonej kifoskoliozie może dochodzić do niewydolności oddechowej i niewydolności serca. Jednym z częstych objawów są krwawienia z przewodu pokarmowego.
Postać z wiotkością stawów (arthrochalasia) (dawniej typ VII A i B) związana jest z defektem dotyczącym kolagenu typu I. Choroba jest dziedziczona zgodnie z typem autosomalnym dominującym. Cechy kliniczne to znaczna, uogólniona, nadmierna ruchomość stawów i ich częste zwichnięcia. Szczególnie często dochodzi do zwichnięcia w stawach biodrowych, w wielu przypadkach jest to wrodzone obustronne podwichnięcie. Obserwuje się równocześnie zwiększoną rozciągliwość skóry i łatwe powstawanie wylewów krwawych. Często osłabiona jest siła mięśniowa. Charakterystyczna są niski wzrost i okrągły zarys twarzy, niedorozwój żuchwy, u niektórych chorych obserwuje się niebieskie zabarwienie twardówek. Objawom może towarzyszyć hirsutyzm. Opisywana postać wiąże się także z powstawaniem przepuklin, głównie pępkowych. W przebiegu ciąży może dojść do przedwczesnego pęknięcia błon płodowych. Znaczna „kruchość” tkanek utrudnia wykonywanie zabiegów operacyjnych.
Postać ze zmniejszoną elastycznością skóry (dermatoparaxis) (dawniej typ VII C) związana jest z niedoborem enzymu N-propeptydazy, która rozszczepia prokolagen typu I. Typ dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Oprócz utraty elastyczności skóry, a także powięzi, obserwuje się skłonność do powstawania wylewów krwawych, częstym objawem jest tworzenie się przepuklin. W okresie ciąży istnieje zagrożenie przedwczesnym pękaniem błon płodowych.
Niesklasyfikowane obecnie postacie zespołu, określane dawniej jako typ V, VII, IX, X i XI, dotychczas nie są wystarczająco zdefiniowane.
Leczenie zespołu Ehlersa i Danlosa może być wyłącznie objawowe. Wyjątek stanowi postać z przewagą kifoskoliozy, w której defekt enzymatyczny można częściowo wyrównywać podawaniem kwasu askorbinowego. W pozostałych postaciach stosuje się leki przeciwzapalne, przeciwbólowe, zabiegi ortopedyczne, zabiegi chirurgiczne ratujące życie. Specjalnego podejścia wymagają kobiety w okresie ciąży, która wiąże się z wieloma zagrożeniami.

Zespół Marfana
Zespół Marfana to zespół objawów dotyczących układu ruchu, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku. Jego patogeneza jest związana z defektem genu dla fibryliny 1, typ dziedziczenia autosomalny dominujący. U 25% chorych stwierdza się mutacje sporadyczne [22].
Zespół opisano w 1896 r., a jego podłoże genetyczne sprecyzowano częściowo w latach 70. ubiegłego stulecia [22]. Jak większość chorób tkanki łącznej uwarunkowanych genetycznie, jest on nadal przedmiotem badań. Ostatnio uzyskano nowe dane dotyczące patogenezy zespołu Marfana. Okazało się mianowicie, że mikrofibryle fibryliny 1 uczestniczą w regulacji dostępności pozakomórkowej transformującego czynnika wzrostu (TGFb). Nieprawidłowe przekazywanie sygnałów związanych z działaniem TGFb miałoby odgrywać główną rolę w patogenezie choroby [23]. Zespół Marfana występuje z częstością 1:25 000 ogólnej populacji [24].
Chorzy mają przeważnie typową sylwetkę, którą cechuje wysoki wzrost, zapadnięta lub łódkowata klatka piersiowa, często z równoczesnym zniesieniem kifozy i skoliozą, szczupłe kończyny, zwiększona długość kończyn dolnych, cienka warstwa tkanki podskórnej, wydłużona twarz. U części chorych stwierdza się „gotyckie” podniebienie. Bardzo częste objawy to nadmierna ruchomość stawów i arachnodaktylia (palce „pająkowate”) (90% chorych). Często obserwuje się także nadmierną rozciągliwość skóry. U ok. 60% chorych w badaniu osłuchowym stwierdza się zmiany w obrębie zastawek serca (głównie mitralnej i aortalnej), w badaniu echokardiograficznym są one wykrywane w ponad 80% przypadków. Częste jest poszerzenie aorty wstępującej. Objawy ze strony narządu wzroku to podwichnięcie soczewek (u ponad 50% chorych), częsta jest krótkowzroczność. W obrębie układu oddechowego może dochodzić do odmy samoistnej a także do powstawania torbieli w tkance płucnej.
Rozpoznanie zespołu Marfana ustala się na podstawie spełnienia trzech podstawowych kryteriów – podwichnięcia soczewek, rozszerzenia aorty, skoliozy i/lub zniekształcenia klatki piersiowej – lub dwóch z tych kryteriów, jeżeli w rodzinie chorego rozpoznano pewny zespół Marfana [10, 22, 24]. W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę wiele innych chorób, związanych z mutacją genów dla fibryliny i kolagenu
Rokowanie jest niekorzystne u chorych z objawami ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których średnia życia nie przekracza 40 lat. Poszerzenie aorty stanowi szczególne zagrożenie u kobiet w ciąży. Leczenie musi być wielospecjalistyczne, konieczne jest monitorowanie zmian występujących w obrębie serca i aorty – często skuteczne są β-blokery, czasem konieczna jest interwencja kardiologiczna [25].

Komentarz
Wykazanie nadmiernej ruchomości stawów wymaga różnicowania – czy mamy do czynienia z jej postacią „łagodną”, czy z zespołem objawów dotyczących innych układów i narządów. W każdej z tych postaci należy się spodziewać dolegliwości bólowych ze strony układu ruchu, powtarzających się zwichnięć stawów i objawów zapalnych w ich obrębie, a także pojawienia się wczesnych zmian zwyrodnieniowych i osteoporozy.
W przypadkach, w których objawy mogą przemawiać za rozpoznaniem zespołu Ehlersa i Danlosa, należy dążyć do określenia postaci zespołu. Podejrzenie postaci naczyniowej wymaga diagnostyki dotyczącej układu sercowo-naczyniowego. We wszystkich postaciach zachodzi ryzyko powikłań w okresie ciąży, należy także zachowywać szczególną ostrożność przy wykonywaniu zabiegów chirurgicznych z uwagi na „kruchość” tkanek. W postaci kifoskoliotycznej wskazane jest stosowanie kwasu askorbinowego (500 mg/dobę). Zespół Ehlersa i Danlosa wymaga odpowiedniego postępowania zabezpieczającego stawy i wzmacniającego układ mięśniowy od wczesnego dzieciństwa – konieczna jest edukacja rodziców chorych dzieci, a później dorosłych chorych.
W przypadkach zespołu Marfana istotne jest monitorowanie zmian w obrębie zastawek serca i aorty, niektórzy chorzy powinni przewlekle otrzymywać leki z grupy β-blokerów. Często konieczne jest wykonywanie zabiegów operacyjnych.
Diagnostyka różnicowa omówionych zespołów jest często bardzo trudna. Poszczególne postacie zespołu Ehlersa i Danlosa mogą się ze sobą łączyć, niektóre ich objawy spostrzega się także w przypadkach zespołu Marfana. W różnicowaniu należy wziąć także pod uwagę inne rzadsze choroby związane z defektami elementów tkanki łącznej uwarunkowanymi genetycznie.
W każdym przypadku nadmiernej ruchomości stawów należy dbać o ich ochronę przed ostrymi i przewlekłymi urazami, wzmacniać siłę mięśni, a także prowadzić profilaktykę przeciw osteoporozie.
Dolegliwości bólowe spowodowane nadmierną ruchomością stawów – jeżeli nie przeprowadzi się odpowiedniej oceny układu ruchu – nieraz przez wiele lat są traktowane jako „nerwica”. U takich osób dochodzi często do stanów depresyjnych.

Piśmiennictwo
1. Grahame R. Joint hypermobility and the performing musician. New Engl J Med 1993; 7: 1079-1082.
2. Myllyharju J, Kivirikko KI. Collagens and collagen-related diseases. Ann Med 2001; 33: 7-21.
3. Pyeritz RE. Heritable disorders of connective tissue. In: Primer on the rheumatic diseases. Klippel JH (ed.). 12th ed. Arthritis Foundation, Atlanta 2001; 483-492.
4. Shapiro JR, Rowe D, Sponseller P. Heritable disorders of structural proteins. In: Kelley’s Text-book of Rheumatology. Harris D Jr, Budd RC, Firestein GS, et al. (eds). 7th ed. Elsevier Saunders, Philadelphia 2005; 1547-1578.
5. Beighton P, Solomon L, Soskolne CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis 1973; 32: 413-418.
6. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. Ehlers-Danlos syndrome: revised nosology. Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Genet 1998; 77: 31-37.
7. Grahame R. Hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis 1990; 49: 199-200.
8. Grahame R. A proposed set of diagnostic criteria for te benign joint hypermobility syndrome. Br J Rheum 1992; 31: 205-212.
9. Hakim AJ, Grahame RA. A simple questionnaire to detect hypermobility: an adjunct to the assessment of patients with diffuse musculoskeletal pain. Intern J Clin Pract 2003; 57: 163-166.
10. Hakim A, Clunie GPR. Oxford handbook of rheumatology. Oxford University Press, Oxford 2004; 503-504.
11. Bravo JF, Wolff C, Correa SL. Clinical study of 972 rheumatological patients with joint hypermobility syndrome (JHS), using the Brighton criteria. Ann Rheum Dis 2007; 66: suppl II, 244.
12. Grahame R. Clinical conundrum: How often, when and how does joint hypermobility lead to osteoarthritis? Br J Rheum 1989; 28: 320-325.
13. Bridges AJ, Smith E, Reid J. Joint hypermobility in adults referred to rheumatology clinics. Ann Rheum Dis 1992; 51: 793-796.
14. Jonsson H, Valtysdottir ST, Kjartansson O, Brekkan A. Hypermobility associated with osteoarthritis of the thumb base: a clinical and radiological subset of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 540-543.
15. Larson LG, Mudholkar GS, Baum J, Srivastava DK. Benefits and liabilities of hypermobility in the back pain disorders of industrial disorders. J Intern Med 1995; 238: 461-467.
16. Kirk JH, Bywaters EGL. The hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis 1967; 26: 419-425.
17. Larsson LG, Baum J, Mudholkar GS. Hypermobility features and differential incidence between sexes. Arthritis Rheum 1987; 30: 1426-14230.
18. Moraes DA, Louzada P Jr. Joint hypermobility diagnosis and prevalence in the Brazilian university students. Ann Rheum Dis 2007; 66: suppl. II, 250.
19. Grahame R, Jenkins JM. Joint hypermobility – asset or liability? A study of joint mobility in ballet dancers. Ann Rheum Dis 1972; 31: 109-111.
20. Larsson LG, Baum J, Mudholkar GS, Kollia GD. Benefits and disadvantages of joint hypermobility among musicians. N Engl J Med 1993; 7: 1120-1181.
21. Byers PH, Holbrook KA, Barsh GS. Ehlers-Danlos syndrome. Principle and practice of medical genetics. Emery AE, Rimoin DL (ed.). Churchill Livingstone, New York 1983; 836-850.
22. Pyeritz RE, McKusick VA. The Marfan syndrome. Diagnosis and management. N Engl J Med 1979; 300: 772-777.
23. Ramirez F. Marfan syndrome. Ann Rheum Dis 2007; 66: suppl. II, 46.
24. Viljoen D, Beighton P. Marfan syndrome: A diagnostic dilemma. Clin Genet 1990; 37: 417-422.
25. Gott VL, Pyeritz RE, Mc Govern GJ, et al. Surgical treatment of aneurysms of the ascending aorta in the Marfan syndrome. N Engl J Med 1986; 314: 1070-1074.