Stłuszczenie wątroby (SW) jest procesem patologicznym spowodowanym nadmiernym nagromadzeniem tłuszczu w komórkach wątrobowych w odpowiedzi na działanie czynnika uszkadzającego. Wprowadzenie do rutynowej diagnostyki badań USG zwiększyło częstość rozpoznawania tej choroby, a wraz z rozwojem badań nad patogenezą cukrzycy, otyłości czy zespołu metabolicznego znacznie wzrosło zainteresowanie SW. W efekcie badań i obserwacji klinicznych wprowadzono jednoznaczny podział na alkoholowe i niealkoholowe SW oraz nową terminologię [1–5]. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (ang. nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) obejmuje trzy jednostki chorobowe: proste SW, SW powikłane procesem zapalnym, określane jako niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ang. non-alcoholic steatohepatitis – NASH), oraz marskość towarzyszącą NAFLD [2]. NASH opisali po raz pierwszy Ludwig i wsp. z Kliniki Mayo w 1980 r. jako przewlekłe zapalenie wątroby ze zmianami histologicznymi przypominającymi alkoholową chorobę wątroby, która występuje u osób nienadużywających alkoholu [6]. Zainteresowanie tymi chorobami w ostatnich latach rośnie, ponieważ są bardzo często rozpoznawane u osób otyłych (NAFLD nawet u 80% chorych), a także dlatego, że mogą prowadzić do marskości i jej powikłań, w tym pierwotnego raka wątroby [2, 5–8]. Rozpoznawana przed laty tzw. marskość kryptogenna była spowodowana, wg obecnych poglądów, właśnie przez NAFLD. Obraz kliniczny i patologiczny NAFLD przypomina alkoholowe SW, lecz NAFLD rozpoznajemy u chorego, który nie nadużywa alkoholu [1, 3]. Istnieje ścisła zależność pomiędzy otyłością a występowaniem NAFLD. Ponieważ częstość otyłości na świecie zwiększa się (w USA ok. 30%, w Polsce ok. 25% osób cierpi na otyłość), równolegle rośnie częstość zachorowań na NAFLD [4, 5, 8, 9]. Według jednych autorów NAFLD występuje u 10–30% (średnio 20%) populacji ogólnej [5, 8, 10], wg innych aż u 80% osób otyłych [2]. NAFLD stanowi więc obecnie najczęstszą chorobę wątroby w krajach rozwiniętych [7–9]. NAFLD jest chorobą o łagodnym przebiegu, jednak u ok. 15–20% chorych prowadzi do NASH, która z kolei u ok. 20% chorych może ulegać progresji do marskości wątroby i zgonu z powodu powikłań, w tym u ok. 10% przypadków raka pierwotnego wątroby [4, 5, 7, 8, 11]. Zachorowania na NAFLD stwierdza się w każdym wieku [2, 7–9, 11].
Etiopatogeneza i czynniki ryzyka
Patogeneza NAFLD i NASH nie jest wyjaśniona. Kluczową rolę w rozwoju tych chorób odgrywają dwa czynniki: insulinooporność i stres oksydacyjny z peroksydacją lipidów. Insulinooporność zmienia metabolizm lipidów przez zwiększenie lipolizy w tkankach obwodowych chorego, zwiększenie syntezy trójglicerydów i wychwytu wątrobowego wolnych kwasów tłuszczowych [2, 4, 5, 12]. Według dwuetapowej hipotezy powstawania NASH, pierwszym etapem jest gromadzenie tłuszczu w hepatocytach spowodowane insulinoopornością, powodujące rozwój SW, a drugim etapem – stres oksydacyjny powodujący peroksydację lipidów i aktywację cytokin zapalnych wywołujących NASH [8–10, 12]. Czynniki etiologiczne SW są bardzo liczne, przyczyny NAFLD przedstawiono w tabeli I [2, 9, 11–13]. Oporność na insulinę w NAFLD jest ściśle związana z rozwojem choroby, chociaż nie została w pełni wyjaśniona; pod uwagę brane są takie czynniki, jak nieprawidłowe gromadzenie tłuszczu trzewnego, nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych, nieprawidłowości w lipoproteinach i pierwotne uszkodzenie wątroby [2, 4, 5, 12, 13]. Oporność na insulinę u chorych z NAFLD może być zwiększona przez kilka ważnych mediatorów peptydowych wydzielanych przez adipocyty, np. TNF-α, leptynę i adiponektynę [2]. Dodatkowa ekspozycja na lipopolisacharydy, niektóre hepatotoksyny lub czynniki zakaźne może prowadzić u chorych z NAFLD do rozwoju marskości [2, 8, 13]. Bakteryjne endotoksyny i lipopolisacharydy stymulują wydzielanie w wątrobie cytokin prozapalnych, m.in. TNF-α i interleukin (IL-6 i IL-8), które aktywują odpowiedź zapalną [2]. U chorych z NASH wykazano podwyższony poziom TNF-α i większy przerost bakteryjny jelit [7, 8]. Nadmiar bakterii jelitowych stwierdzono u chorych po operacji omijającej (jejuno-ileal by-pass), z uchyłkowatością jelit, leczonych odżywianiem parenteralnym, z cukrzycą, które to stany prowadzą do rozwoju NAFLD i NASH [2, 7, 8]. Inne brane pod uwagę czynniki dotyczą zmniejszenia motoryki jelita, nadmiernego spożywania wodorowęglanów, nieprawidłowości w rozwoju jelitowej tkanki limfatycznej w młodości oraz polimorfizmu genu TNF-α [2, 8].
Rozpoznanie
Objawy kliniczne i laboratoryjne NAFLD przedstawiono w tabeli II. NAFLD przebiega bezobjawowo u 48–100% chorych [2]. Niektórzy chorzy mogą zgłaszać: zmęczenie, osłabienie, pogorszenie samopoczucia oraz uczucie dyskomfortu w okolicy prawego podżebrza. U ok. 75% chorych badaniem przedmiotowym można stwierdzić powiększoną wątrobę, rzadziej (ok. 25% przypadków) śledzionę, niekiedy pajączki tętnicze, rumień dłoni lub cechy kliniczne nadciśnienia wrotnego [2, 9, 12, 13]. NAFLD często towarzyszy takim chorobom, jak: otyłość, cukrzyca typu 2, hiperlipidemia i choroba trzewna, ekspozycji na różne leki i toksyny, a także zabiegom chirurgicznym leczenia otyłości (np. zespolenia jelitowo-jelitowe) [2, 7, 10]. NASH należy podejrzewać u chorego z miernie (zwykle 2–4-krotnie) podwyższoną aktywnością ALT i AST, SW w obrazie USG (zwiększona echogeniczność wątroby) i czynnikami ryzyka choroby (m.in. otyłość, cukrzyca typu 2, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze) [2, 5, 7, 9]. SW od NASH nie można rozróżnić na podstawie badania obrazowania wątroby (USG, KT, NMR) [2, 7]. Jeśli wykluczy się inne częste przyczyny wzrostu ALT i AST – w tym wywołane alkoholem lub lekami wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ok. 25% chorych z NASH ma przeciwciała ANA w mianie poniżej 1:320), hemochromatozę (ok. 20–50% chorych z NASH ma podwyższoną ferrytynę), chorobę Wilsona, niedobór alfa1-antytrypsyny – to rozpoznanie NASH można uznać za pewne i nie jest konieczne wykonanie biopsji wątroby [2, 7]. Wykonanie biopsji wątroby zaleca się celem określenia zaawansowania uszkodzenia wątroby i prognozowania postępu NAFLD i NASH, nie ma jednak ścisłych wskazań do tego badania [2, 7, 9, 10, 12–15]. W badaniu histologicznym wycinka wątroby stwierdza się: stłuszczenie wielkokropelkowe komórek wątrobowych, uszkodzenie hepatocytów w postaci zwyrodnienia balonowego, naciek zapalny złożony z limfocytów i granulocytów oraz ogniska rozsianej martwicy. W bardziej zaawansowanych przypadkach można zaobserwować włóknienie wokół żyły centralnej zrazika i zatok lub przestrzeni wrotnych (37–84% przypadków), marskość i ciałka Mallory’ego [2, 5, 15, 16]. Brunt i wsp. zaproponowali klasyfikację zmian histologicznych wątroby w NAFLD, stosowaną najczęściej w badaniach naukowych, która uwzględnia zaawansowanie zmian stłuszczeniowo-zapalnych (ang. grading) i włóknienie (ang. staging) [17]. Należy podkreślić, że zmiany histologiczne w NAFLD i NASH są nie do odróżnienia od zmian w alkoholowej chorobie wątroby [2, 14, 16]. W oparciu o dotychczasową wiedzę można zaproponować następujące kryteria rozpoznania NASH [2, 3, 7]: • nienadużywanie alkoholu w wywiadzie (dopuszczalne spożycie alkoholu poniżej 20 g/dobę przez kobiety i poniżej 40 g/dobę przez mężczyzn), • badania laboratoryjne: zwiększona aktywność ALT i AST (wskaźnik de Ritisa AST/ALT poniżej 1), • badania obrazowe: cechy SW w USG, rzadziej wykonuje się badanie KT; NMR może ujawnić włóknienie, ale koszty badania są wysokie, a czułość metody mała, • wykluczenie innych przyczyn SW i NASH, np. przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, autoimmunologicznego zapalenia wątroby i genetycznie uwarunkowanych chorób metabolicznych wątroby (choroba Wilsona, hemochromatoza). Czynniki ryzyka progresji NAFLD i NASH oraz rozwoju włóknienia i marskości podano w tabeli III, a przebieg choroby na podstawie obserwacji trwających od roku do 15 lat przedstawiono w tabeli IV [7, 11, 15, 16].
Leczenie
Jak dotąd nie ustalono zasad leczenia NAFLD z powodu nie do końca poznanej patogenezy tej choroby. Brak jest też kontrolowanych badań klinicznych i metaanaliz, przeprowadzono jedynie próby na małych liczebnie grupach. Wobec powyższego nie ustalono rekomendacji dotyczących terapii NAFLD i NASH [7]. NAFLD i NASH towarzyszą innym patologiom, które wymagają odrębnych metod terapii, stąd leczenie polega przede wszystkim na leczeniu choroby podstawowej [2, 4, 5, 7, 18]. I tak, w otyłości zalecana jest dieta niskokaloryczna, powodująca redukcję masy ciała (docelowo 0,5–1 kg/tydz. [4, 5, 7, 18], w cukrzycy – leczenie wyrównujące chorobę, w dyslipidemiach – leczenie przyczynowe ze statynami włącznie [19–21]. Obecne propozycje terapeutyczne dotyczące NAFLD i NASH przedstawiono w tabeli V [2, 5, 7, 18]. Ze względu na narastający problem otyłości i innych chorób metabolicznych w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie postępem wiedzy na temat NAFLD. Można więc przypuszczać, że lepsze poznanie etiopatogenezy tej choroby zaowocuje poznaniem nowych i bardziej skutecznych metod terapii NAFLD i NASH.
Piśmiennictwo
1. Angulo P, Lindor KD. Non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 (suppl. 1): S186-S190. 2. Reid AE. Nonalcoholic fatty liver disease. W: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (wyd.). Saunders, Philadelphia 2006; 1793-1805. 3. Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Seminars Liver Dis 1999; 19: 221-9. 4. Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome. Am J Med Sci 2005; 330: 326-35. 5. Neuschwander-Tetri BA. Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 193-8. 6. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB i wsp. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8. 7. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease. W: Evidence-based Gastroenterology and Hepatology. McDonald JWD, Burroughs AK, Feagan BG (wyd.). BMJ Books Blackwell Publishing, London 2004; 393-403. 8. Lirussi F. The Cochrane Database of Systemic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD005165. www.mrw.interscience.wiley.com/ cochrane/clsysrev/articles/CD005165. 9. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003; 98: 960-7. 10. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two „hits”? Gastroenterology 1998; 114: 842-5. 11. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003; 37: 1202-19. 12. Mach T. Stłuszczeniowa choroba wątroby – patogeneza, obraz kliniczny i leczenie. Nowa Klinika. Gastroenterologia 2001; 10: 26-32. 13. Mach T. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (wyd.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; 945-6. 14. Mills SJ, Harrison SA. Comparison of the natural history of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2005; 7: 32-6. 15. Ratziu V, Poynard T. NASH: a hidden and silent fibroser finally revealed? J Hepatol 2005; 45: 12-4. 16. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD i wsp. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol 2005; 42: 132-8. 17. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM i wsp. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-74. 18. Athyros VG, Mikhailidis DP, Didangelos TP i wsp: Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomized study. Curr Med Res Opin 2006; 22: 873-83. 19. Gomez-Dominguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA i wsp. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1643-7. 20. Kiyici M, Gulten M, Gurel S i wsp. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: 713-8. 21. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology 2006; 44: 466-71.
