Review paper
Rheumatic manifestations in patients with HIV infection

Wstęp

Na podstawie danych WHO szacuje się, że obecnie na świecie jest ponad 39 mln ludzi zakażonych HIV [1, 2]. Ponad 92% nowych przypadków zakażeń występuje w rejonach rozwijających się. W 2006 r. w Europie Centralnej stwierdzono 1 600 000 przypadków HIV-AIDS, 360 000 nowych zakażeń tym wirusem oraz 62 000 zgonów z powodu AIDS. Poza objawami typowymi dla zakażenia HIV, u osób tych obserwuje się także objawy chorób reumatycznych. Mogą one być wynikiem zakażenia HIV lub niepożądanego działania stosowanych leków. Niniejsza praca stanowi próbę usystematyzowania objawów klinicznych i metod leczenia chorób reumatycznych u osób zakażonych HIV. Zgodnie z podziałem chorób reumatycznych (tab. I) u osób zakażonych HIV można wyodrębnić: choroby reumatyczne specyficzne dla zakażenia HIV, choroby często występujące u osób zakażonych HIV, choroby będące wynikiem zakażenia HIV oraz choroby rzadziej występujące lub pojawiające się w przypadku HIV.


Praktyczne aspekty zakażenia HIV

Z punktu widzenia praktyki klinicznej chorzy z zakażeniem HIV mogą zgłaszać dolegliwości stawowe [3], objawy zespołu suchości [4], objawy ze strony mięśni szkieletowych [5] lub objawy zapalenia naczyń krwionośnych [6]. Odrębnym zagadnieniem jest obecność autoprzeciwciał u osób zakażonych HIV.


Objawy stawowe


Bóle stawów

Występują u ok. 5% chorych zakażonych HIV; zwykle są to uogólnione bóle stawów, którym nie towarzyszy obrzęk ani sztywność poranna trwająca ponad godzinę [7]. W leczeniu stosuje się jedynie leki przeciwbólowe, takie jak paracetamol lub tramadol. Tego typu postępowanie jest wystarczające do złagodzenia objawów klinicznych.


Zespół bolesnych stawów związany z zakażeniem HIV

Występuje u ok. 10% chorych zakażonych HIV. Etiologia zespołu jest nieznana. Charakteryzuje się silnymi bólami stawów i kości trwającymi do 24 godz. [8]. Zwykle dotyczy kilku asymetrycznych stawów. Najczęściej zajęte są stawy kolanowe, łokciowe i barkowe. W obrębie zajętych stawów nie stwierdza się cech zapalenia. W badaniach radiologicznych stwierdza się niespecyficzne objawy, najczęściej cechy osteoporozy przystawowej. Objawy kliniczne są samoograniczające się. Leczenie obejmuje postępowanie objawowe (leki przeciwbólowe). W przypadku gdy objawy nie ustępują w ciągu 1–2 dni, należy ponownie zweryfikować rozpoznanie.


Zapalenie stawów związane z zakażeniem HIV

Występuje u 3–25% osób zakażonych, najczęściej dotyczy kilku asymetrycznych stawów. Obejmuje zwykle stawy kolanowe, skokowe i nadgarstkowe. Objawy są samoograniczające się i całkowicie ustępują w okresie 6–12 tyg. [9]. Nie stwierdza się zwykle obecności antygenów zgodności tkankowej HLA-B27, a uzyskany płyn stawowy ma charakter niezapalny. Ponadto w badaniu RTG stawów nie stwierdza się istotnych zmian. W leczeniu wykorzystuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne lub małe dawki glikokortykosteroidów oraz salazopirynę, a także hydroksychlorochinę [10]. Pomocne w terapii jest także leczenie ograniczające replikację wirusa.


Reaktywne zapalenie stawów

Zwykle dotyczy kilku asymetrycznych stawów, z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Obecne są również objawy zapalenia błon śluzowych. W badaniach dodatkowych stwierdza się u 80–90% osób obecność antygenu zgodności tkankowej HLA-B27.
Choroba przebiega przewlekle z okresami zaostrzeń. W leczeniu wykorzystuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne. Szczególnie wskazane jest stosowanie indometacyny, nie tylko z uwagi na jej właściwości przeciwzapalne, ale także z powodu działania hamującego replikację wirusów [11]. Spośród leków modyfikujących zalecana jest salazopiryna (2 g/dobę) oraz hydroksychlorochina [12]. W przypadkach przebiegających z większą aktywnością można podać metotreksat w dawkach przeciwzapalnych (7,5–20 mg/tydz.) [13], natomiast u osób niereagujących na leczenie konwencjonalne i z dużą aktywnością choroby można rozważyć podanie inhibitora czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α) – infliksymabu [14]. Preparaty te należy jednak stosować z wielką ostrożnością i przy stałej ocenie parametrów immunologicznych (np. liczba limfocytów). W tab. II zamieszczono wykaz cech klinicznych i laboratoryjnych, różnicujących zapalenie stawów w przebiegu zakażenia wirusem HIV z reaktywnym zapaleniem stawów.


Łuszczycowe zapalenie stawów

Objawy tego zapalenia są stwierdzane u ok. 30% chorych zakażonych HIV. Przebieg kliniczny jest typowy dla łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS). Najczęściej obserwuje się zajęcie wielu niesymetrycznych stawów, obecność dactylitis i zapalenia przyczepów ścięgien (charakterystyczną cechą jest nagłe wystąpienie nasilonych objawów łuszczycy u osób dotychczas bez zmian skórnych). W leczeniu, poza preparatami przeciwwirusowymi, stosuje się metotreksat w dawkach przeciwzapalnych [13] lub cyklosoprynę A [15]. Opisano jeden przypadek chorego z agresywnym przebiegiem ŁZS, u którego zastosowano leczenie etanerceptem, uzyskując całkowite ustąpienie zmian skórnych i stawowych [16].


Zakażenie stawów

Występuje u ok. 1% chorych zakażonych HIV. Do najczęstszych czynników etiologicznych należy gronkowiec złocisty lub Candida albicans – szczególnie u osób stosujących narkotyki dożylnie [17]. Leczenie polega na podaniu preparatów przeciw odpowiednim drobnoustrojom, zgodnie z posiewem i antybiotykogramem.


Zespół IRI (immune restitution inflammatory)

U osób z chorobami reumatycznymi, np. RZS, zespołem suchości lub TRU, dochodzi do ustąpienia objawów klinicznych po zakażeniu HIV. Skuteczne leczenie HAART (high active anti-retroviral treatment) prowadzi do ponownego wystąpienia objawów choroby podstawowej [18, 19]. Leczenie obejmuje stosowanie małych dawek glikokortykosteroidów.


Objawy suchości


Zespół DILS (diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome)

Występuje u 3–7% chorych zakażonych HIV. Charakteryzuje się bezbolesnym obrzękiem i powiększeniem ślinianek, zwykle przyusznych. Około 60% osób zgłasza cechy zespołu suchości, tj. brak łez i suchość w jamie ustnej. U 25–50% chorych z tego typu zmianami stwierdza się cechy śródmiąższowego zapalenia płuc, a u ok. 30% obserwuje się porażenie nerwu twarzowego. Stosunkowo często stwierdza się także cechy neuropatii obwodowej. Do innych opisywanych objawów klinicznych należą: kwasica cewkowa nerek, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie wątroby oraz chłoniaki, które są złym czynnikiem prognostycznym. W badaniach dodatkowych charakterystyczny jest naciek z limfocytów CD8+ w obrębie ślinianek, w przeciwieństwie do „klasycznego” zespołu suchości, gdzie stwierdza się nacieki limfocytów CD4+. Rozpoznanie zespołu DILS jest stawiane na podstawie kryteriów podanych w tab. III [20]. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę pierwotny zespół suchości, zakażenie HCV oraz przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). W tab. IV zamieszczono typowe cechy kliniczne i laboratoryjne, różnicujące ww. jednostki chorobowe.
Leczenie zależy od nasilenia objawów – zwykle wymaga jedynie obserwacji i stosowania leków eliminujących wirusy. W przypadkach o dużej aktywności klinicznej i obecności objawów pozastawowych stosuje się glikokortykosteroidy (prednizon) w dawce 30–40 mg/dobę. U chorych ze śródmiąższowym zapaleniem płuc zaleca się stosowanie prednizonu w dawce 60 mg/dobę. Należy unikać przewlekłego podawania glikokortykosteroidów z uwagi na liczne objawy niepożądane.


Objawy ze strony mięśni

Zajęcie tkanki mięśniowej u chorych zakażonych HIV przebiega w postaci bólów mięśni, fibromialgii, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia mięśni z obecnością ciałek wtrętowych lub ropnia mięśni.


Zapalenie wielomięśniowe

Przebiega jak „klasyczne” zapalenie wielomięśniowe. Charakteryzuje się typowymi objawami klinicznymi, tj. stanami podgorączkowymi lub gorączką, osłabieniem siły mięśniowej obręczy barkowej i biodrowej. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się dużą aktywność enzymów mięśniowych (CPK, LDH, aldolazy oraz AspAT i AlAT) [21]. W badaniach serologicznych nie stwierdza się obecności swoistych dla zapalenia mięśni autoprzeciwciał! Leczenie obejmuje stosowanie glikokortykosteroidów w dawkach immunosupresyjnych (powyżej 25 mg prednizonu). W przypadkach o dużej aktywności klinicznej można zastosować azatioprynę lub metotreksat.


Cechy zapalenia naczyń

U chorych zakażonych HIV obserwuje się wszystkie postacie zapalenia naczyń [22]. Postępowanie terapeutyczne w tych przypadkach obejmuje leczenie typowe dla zapalenia naczyń, tj. pulsy z glikokortykosteroidów i cyklofosfamid [23]. Szczególnie należy kontrolować liczbę limfocytów i dokładnie monitorować pozostałe badania laboratoryjne.


Obecność autoprzeciwciał

W surowicy krwi osób zakażonych HIV często stwierdza się autoprzeciwciała. U ok. 17% chorych obserwuje się obecność czynnika reumatoidalnego (RF) i przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), jednak występują one zwykle w niskim mianie. U ok. 95% chorych na AIDS stwierdza się przeciwciała antykardiolipinowe (ACA) w klasie IgG, natomiast ACA w klasie IgG obserwuje się tylko u 20–30% zakażonych HIV bez objawów choroby [24]. Ponadto u osób zakażonych HIV opisywano obecność w surowicy krwi przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA).
ANCA obserwowano u 43% chorych, gdy oceniano je metodą ELISA i u 18% metodą immunofluorescencji pośredniej [25]. U osób z dodatkowym zakażeniem HCV stwierdza się także krążące krioglobuliny [26].
Obecność ww. autoprzeciwciał i krioglobulin nie ma żadnego praktycznego znaczenia klinicznego. Są one jedynie towarzyszącym chorobie objawem laboratoryjnym.


Podsumowanie

Z uwagi na fakt, że w ogromnym tempie zwiększa się liczba zakażonych HIV i chorych na AIDS, konieczne wydaje się zgłębienie wiedzy na temat objawów reumatologicznych w przebiegu tej choroby. Leczenie osób zakażonych HIV wymaga dużej rozwagi i ogromnego doświadczenia klinicznego. Z tego powodu współpraca między lekarzem chorób zakaźnych i reumatologiem jest konieczna do podjęcia prawidłowego postępowania terapeutycznego.


Piśmiennictwo

1. Merson MH. The HIV-AIDS pandemic At 25 – the global response. New Eng J Med 2006; 354: 2414-2417.
2. http://www.who.int/hiv/pub/epideiology/epiupdate2006/ en/index.html
3. Mody GM, Parke FA, Reveille JD. Articular manifestation of human immunodeficiency virus infection. Best Pract Res Clin Reumatol 2003; 17265-17269.
4. Ulirsch RC, Jaffe ES. Sjögren syndrome-like illness associated with the aquired immunodeficiency syndrome-related complex. Human Patol 1987; 18: 1063-1068.
5. Dalakas MC, Pereshkpour GH, Gravel M, Sever JL. Polymyositis associated with AIDS retrovirus. JAMA 1986; 256: 2381-2383.
6. Calabrese LH. Infection with the human immunodeficiency virus type1 and vascular inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: S87.
7. Buskila D, Gladmann DD, Langevitz P, et al. Rheumatic manifestations of infection with the human immunodeficiency virus (HIV). Clin Exp Rheumatol 1990; 8: 567-573.
8. Pouchot J, Simonpoli AM, Bortolotti V, et al. Painful articular syndrome and human immunodeficiency virus infection. Arch Internal Med 1992; 152: 646-649.
9. Berman A, Cahn P, Perez H, et al. Human immunodeficiency virus infection associated arthritis: clinical characteristic. J Rheumatol 1999; 26: 1158-1162;
10. Ornstein MH, Sperber K. The anti-inflammatory and antiviral effects of hydroxychloroquine in two patients with acquired immunodeficiency syndrome and active inflammatory arthritis. Arthritis Rheumatol 1996; 39: 157-161.
11. Bourinbair AS, Lee-Huang S. The non-steroidal anti-inflammatory drug, indomethacin as an inhibitor of HIV replication. FEBS letters 1995; 360: 85-88.
12. Sperber K, Kalb TH, Stecher VJ, et al. Inhibition of human immunodeficiency virus type I replication by hydrochloroquine in T cells and monocytes. AIDS Res Hum Retrovir 1993; 9: 91-98.
13. Masson C, Chennebault JM, Leclech C. Is HIV infection a contraindication to the use of methotrexate in psoriatic arthritis. J Rheum 1995; 22: 2191-2195.
14. Gaylis N. Infliximab in the treatment of HIV positive patient with Reiter’s syndrome. J Rheumatol 2003; 30: 407-411.
15. Tourne L, Durez P, Van Vooren JP, et al. Alleviation of HIV-associated psoriasis and psoriatic arthritis with cyclosporine. J Am Acad Derm 1997; 37: 501-502.
16. Aboulafia DM, Bundow D, Wilske K, Ochs UI. Etanercept for the treatment of human immunodeficiency virus – associated psoriatic arthritis. Mayo Clin Proceed 2000; 75: 1093-1098.
17. Vassilopoulos D, Chalasani P, Jurado RL, et al. Musculoskeletal infections in patients with human immunodeficiency virus infection. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 284-294.
18. Wegrzyn J, Livrozet JM, Touraine JL, Miossec P. Rheumatoid arthritis after 9 years of human immunodeficiency virus infection: possible contribution of tritherapy. J Rheumatol 2002; 29: 2232-2234.
19. Mastroianni A. Emergence of Sjögren’s syndrome in AIDS patients during highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1349-1352.
20. Itescu S, Winchester R. Diffuse infiltrative limphocytosis syndrome: A disorder occurring in human immunodeficiency virus-infection that may present as a sicca syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 683-697.
21. Johnson RW, Williams FM, Kazi S, et al. Human immunodeficiency virus associated polymyositis: A longitudinal study of outcome. Arthritis Rheum 2003; 49: 172-178.
22. Gherardi R, Belec L, Mhiri C, et al. The spectrum of vasculitis in human immunodeficiency virus-infected patients. Arthritis Rheum 1993; 36: 1164-1174.
23. Bradley WG, Verma A. Painful vasculitis neuropathy in HIV-1 infection. Relief of pain with prednisone therapy. Neurology 1996; 47: 1446-1451.
24. Canoso RT, Zon LI, Groopman JE. Anticardiolipin antibodies associated with HTLV-III infection. Br J Hematol 1987; 65: 495-498.
25. Klassen RJ, Goldschmeding R, Dolman KM, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in patients with symptomatic HIV infection. Clin Exper Immunol 1992; 87: 24-30.
26. Fabris P, Tositti G, Giordani MT, et al. Prevalence and clinical significance of circulating cryoglobulins in HIV-positive patients with and without co infection with hepatitis C virus. J Med Virol 2003; 69: 339-343.