Review paper
The latest recommendations for the management of ankylosing spondylitis

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) jest przewlekłą chorobą zapalną o niewyjaśnionej do końca etiologii, charakteryzującą się zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych, stawów kręgosłupa oraz więzadeł i tkanek okołokręgosłupowych. Dominującym objawem jest ból w okolicy krzyżowo-lędźwiowej, ból pleców, uczucie sztywności porannej. W przebiegu ZZSK dochodzi do przodopochylenia, trwałego ograniczenia ruchomości kręgosłupa we wszystkich płaszczyznach, zmniejszenia ogólnej sprawności, co jest wynikiem usztywnienia kręgosłupa i u części chorych zmian w stawach obwodowych – najczęściej kolanowych i biodrowych. Częstość ZZSK jest szacowana na 0,1–0,9% białej populacji. Początek choroby występuje w wieku młodzieńczym, zwykle ok. 20. roku życia, częściej chorują mężczyźni. ZZSK może prowadzić do inwalidztwa i ograniczać lub powodować całkowitą niezdolność do pracy.
Dotychczas leczenie ZZSK opierało się na stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz fizyko- i kinezyterapii. W wyniku lepszego poznania mechanizmów zapalenia zsyntetyzowano nowe leki, tzw. leki biologiczne, skierowane przeciw cytokinom prozapalnym – głównie przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Leki te na różnej drodze hamują działanie cytokin, przerywając w ten sposób jedną z dróg rozwoju zapalenia. Preparaty te w XXI w. dokonują przełomu w leczeniu chorób zapalnych o podłożu autoimmunologicznym. Znalazły one zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, a od niedawna istnieją dowody naukowe na ich skuteczność w leczeniu spondyloartropatii, w tym ZZSK.
W codziennej praktyce lekarz dokonuje wyborów terapeutycznych, opierając się na własnej wiedzy i doświadczeniu. Duża liczba publikacji naukowych nie pozwala lekarzowi praktykowi na samodzielne śledzenie wszystkich doniesień dotyczących danej dziedziny wiedzy. W dobie medycyny opartej na dowodach naukowych konieczne jest uwzględnianie w codziennej pracy lekarza wytycznych opracowanych przez grupy ekspertów i/lub towarzystwa naukowe. Niestosowanie się do tych wytycznych może rodzić skutki medyczne, ekonomiczne i prawne.
W 2006 r. zostały po raz pierwszy opublikowane zalecenia międzynarodowej grupy ekspertów – ASAS (Assesment in Ankylosing Spondylitis International Working Group) i EULAR, dotyczące postępowania w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa [1]. Po przeanalizowaniu dostępnego piśmiennictwa [2] zostały one opracowane z wykorzystaniem uznanej naukowej metody Delphi (kilkakrotne głosowanie ekspertów oraz eliminacja najmniej ważnych zagadnień). W wyniku prac grupy przedstawiono propozycje dotyczące postępowania w ZZSK w postaci 10 punktów (tab. I).
Dla reumatologa większość tych zaleceń wydaje się oczywista i jest stosowana od dawna w codziennej praktyce lekarskiej. Znaczenie ma to, że metody leczenia, które są stosowane w praktyce lekarskiej, znajdują potwierdzenie w badaniach naukowych.
Wydaje się, że najwięcej kontrowersji może budzić punkt dotyczący braku dowodów naukowych na skuteczność sulfasalazyny i metotreksatu w leczeniu postaci osiowej ZZSK. W Polsce preparaty te są od dawna powszechnie stosowane u większości chorych na aktywną postać ZZSK. Chen i Liu [3] przeprowadzili systematyczną analizę 11 randomizowanych, kontrolowanych badań z zastosowaniem sulfasalazyny w ZZSK. Łącznie przeanalizowano wyniki leczenia sulfasalazyną 895 chorych. Stwierdzono, że u części chorych zmniejszyła się wartość OB oraz sztywność kręgosłupa, ale nie ma dowodów na poprawę funkcji, bólu, ruchomości kręgosłupa, zapalenia przyczepów ścięgnistych (entesitis), nie ma też wpływu na ogólną ocenę dokonaną przez pacjenta i lekarza – parametry te nie różniły się w grupach chorych stosujących sulfasalazynę i placebo. W dwóch próbach klinicznych sulfasalazynę stosowano w spondyloartropatiach, nie wydzielając grupy chorych na ZZSK [4, 5]. W randomizowanym badaniu, opublikowanym przez Dougadosa i wsp. [4], stwierdzono znaczną poprawę w liczbie obrzękniętych stawów u chorych leczonych sulfasalazyną (p=0,002). Wśród pacjentów ze spondyloartropatią przebadanych przez Clegga i wsp. [5] zaobserwowano, że ogólna ocena dokonana przez pacjenta była lepsza w grupie chorych z zajęciem stawów obwodowych niż z postacią osiową.
W jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu stwierdzono, że sulfasalazyna może zapobiegać
zapaleniu tęczówki w przebiegu ZZSK [6]. Z opinii ekspertów wynika sugestia, że tylko chorzy z wczesnym zajęciem stawów obwodowych mogą odnieść korzyść ze stosowania sulfasalazyny. Konieczne są randomizowane badania dotyczące zastosowania sulfasalazyny we wczesnej osiowej postaci ZZSK.
Przeprowadzono tylko 3 randomizowane badania dotyczące zastosowania metotreksatu w ZZSK [7–9]. Wszystkie dotyczyły niewielkiej grupy chorych (30–51) i małej dawki metotreksatu (7,5–10 mg/tydzień). Wyniki tych badań nie dają podstaw do wykazania skuteczności tego leku w leczeniu ZZSK, dlatego nie znalazł się on na liście terapii zalecanych w ZZSK [1]. Wielu reumatologów intuicyjnie stosuje metotreksat u chorych na aktywną postać ZZSK. Wydaje się, że badania z zastosowaniem większych dawek metotreksatu, obejmujące większą grupę chorych, mogłyby ostatecznie wyjaśnić rolę tego leku w leczeniu ZZSK.
Odrębnym zagadnieniem wymagającym szerszego omówienia jest zastosowanie leków biologicznych w leczeniu spondyloartropatii. W ciągu kilku ostatnich lat opublikowano wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem etanerceptu [10–12] i infliksimabu [13, 14] w leczeniu ZZSK. Stwierdzono, że efekt terapeutyczny uzyskuje się szybko i utrzymuje się on 3 lata przy kontynuacji leczenia. U wielu chorych obserwowano zaostrzenie aktywności choroby po odstawieniu leków [15]. Nie wykazano dodatkowych korzyści przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu [16].
W latach 2004–2006 zostały opublikowane wytyczne dotyczące zastosowania blokerów TNF-α w ZZSK, opracowane przez grupę ASAS [17], ale także przez narodowe towarzystwa reumatologów – m.in. brytyjskich [18], francuskich [19] oraz grupę ekspertów polskich [20, 21]. Główne wnioski dotyczące obecnie obowiązujących wskazań do leczenia preparatami anty-TNF-α w ZZSK zostały przedstawione w tab. II.
Warto zauważyć, że opublikowane w 2005 r. przez Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne wskazania [18] są jeszcze mniej restrykcyjne (tab. III).
Trzeba zwrócić uwagę, że powszechnie uznanym i akceptowanym narzędziem oceniającym aktywność choroby w ZZSK jest wskaźnik BASDAI [22], oparty na subiektywnych odczuciach chorego (tab. IV).
Ogólnie można stwierdzić, że chorzy na ZZSK, u których mimo leczenia NLPZ utrzymuje się wysoka aktywność choroby wyrażona wskaźnikiem BASDAI ł4, mają wskazania do zastosowania terapii blokerami TNF-α.
Zgodnie z omówionymi zaleceniami w większości krajów europejskich chorzy na ZZSK mają dostęp do tej nowoczesnej metody leczenia, mimo wysokich bezpośrednich kosztów terapii. Koszty leków są refundowane przez system ubezpieczeń zdrowotnych. Z Norweskiego Rejestru Stosowania Leków Modyfikujących Przebieg Choroby, opublikowanego w 2005 r., wynika, że spośród
4683 zarejestrowanych terapii u 22,5% chorych na RZS i aż 53,8% chorych na ZZSK wybrano leczenie antagonistami TNF-α [23]. W Polsce w 2006 r. nadal jest to terapia niestandardowa, wymagająca specjalnej aplikacji do NFZ.
Ocenę skuteczności leczenia ZZSK powinno się podejmować na podstawie poprawy wskaźnika BASDAI (względna jego zmiana o 50% lub bezwzględna o 20 mm na skali 0–100 mm).
Oceniając koszty leczenia, należy brać pod uwagę społeczne aspekty choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa dotyczy ludzi młodych, którzy w wyniku postępującej choroby tracą w ciągu kilku lat zdolność do pracy [24, 25]. W związku z tym, że leki biologiczne poprawiają sprawność chorych, ale prawdopodobnie wpływają także na zahamowanie postępu zmian strukturalnych, wydaje się, że powinny być one wprowadzane do terapii we wczesnej, aktywnej, ale mało zaawansowanej postaci ZZSK [26, 27]. Dyskutuje się także nad koniecznością opracowania kryteriów diagnostycznych pozwalających na wczesne rozpoznanie choroby [28, 29]. Konieczne są badania dotyczące społecznych i farmakoekonomicznych aspektów leczenia preparatami biologicznymi, których wyniki być może skłoniłyby decydentów do większych nakładów na nowoczesną terapię.



Piśmiennictwo

1. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-52.
2. Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, et al. Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 423-32.
3. Chen J, Liu C. Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis? A systematic review of randomized controlled trials. J Rheumatol 2006; 33: 722-31.
4. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, et al. Se in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter,double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38: 618-27.
5. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a Department of Veterans Affairs Cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42: 2325-9.
6. Benitez-Del-Castllo JM, Garcia-Sanchez J, Iradier T, et al. Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14: 340-3.
7. Altan L, Bingol U, Karakoc Y, et al. Clinical investigation of Methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2001; 30: 255-9.
8. Roychowdhury B, Bintley-Bagot S, Bulgen DY, et al. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1330-2.
9. Gonzalez-Lopez L, Garcia-Gonzalez A, Vazquez-Del-Mercado, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;
31: 1568-74.
10. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Six- month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1667-75.
11. Calin A., Dijkmans BA, Emery P, et al. Outcomes of multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1594-600.
12. Davis JC Jr, van der Heijde D, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: arandomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230-6.
13. Braun J, Davis J, Dougados M et al. First update of the innternational ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 316-20.
14. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens S, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-91.
15. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continous treatment with infliximab. Arthritis Res Ther 2005; 7: R439-44.
16. Marzo-Ortega H, Mc Gonagle D, Jarrett S, et al. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondylitis: a clinical and imaging study. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1568-75.
17. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with fliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-93.
18. Keat A, Barkham N, Bhalla A, et al. on behalf of the BSR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR guidelines for prescribing TNF-αlpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. Report of a working party of the British Society for Rheumatology. Rheumatology 2005; 44: 939-47.
19. Pham T, Guillemin F, Claudepierre P, et al. Pour le Club Rhumatismes et Inflammation (CRI) et la Societe Francaise de Rhumatologie (SFR). TNF alpha antagonist therapy in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis recommendations of the French Society for Rheumatology. Joint Bone Spine 2006;
73: 547-53.
20. Szechiński J, Garwolińska H, Bernacka K. Standardy diagnostyczno-terapeutyczne w najczęstszych chorobach reumatycznych. Spondyloartropatie. Reumatologia 2004; 42 (supl. 1): 96-102.
21. Szechiński J, Wiland P, Kucharz EJ i wsp. Rekomendacje stosowania blokerów TNF-αlfa u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Reumatologia 2004; 42: 393-402.
22. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis disease activity index. J Rheumatol 1994; 21: 2281-5.
23. Kwien TK, Heiberg, Lie E, et al. A Norwegian DMARDs register: prescriptions of DMARD’s and biological agents to patients with inflammatory rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2005;
23 (suppl 39): S188-94.
24. Boonen A, van der Heijde D, Landewe R, et al. Work status and productivity costs due to ankylosing spondylitis: comparison of three European countries. Ann Rheum Dis 2002; 61: 429-37.
25. Ozgul A, Peker F, Tashaynatan MA, et al. Effect of ankylosing spondylitis on health-related quality of life and different aspects of social life in young patients. Clin Rheumatol 2006; 25: 168-74.
26. Sieper J, Rudwaleit M. How early should ankylosing spondylitis be treated with tumor necrosis factor blockers? Ann Rheum Dis 2005; 64 (suppl 4): 1-4.
27. Pham T, Landewe RB, van der Linden S, et al. An International Study on Starting TNF-βlocking agents in Ankylosing Spondylitis (ISSAS). Ann Rheum Dis 2006 (Epub ahead of print).
28. Rudwaleit M, Khan M, Sieper J. The challange of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis. Do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005; 4: 1000-8.
29. Rudwaleit M, Metter A, Listing J, et al. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria. Arthritis Rheum 2006; 54: 569-78.