Review paper
The role of leptin in inflammatory connective tissue diseases

Leptyna jest hormonem produkowanym głównie przez adipocyty tkanki tłuszczowej podskórnej. Nazwa tego hormonu wywodzi się z greckiego słowa leptos – szczupły. Jest to bowiem hormon, który poprzez podwzgórze powoduje wzrost wydatku energetycznego organizmu i zmniejszenie łaknienia. Jego odkrycie w 1994 r. zmieniło pogląd dotyczący białej tkanki tłuszczowej, która dotychczas była uważana za narząd bez funkcji endokrynnych [1]. Leptyna jest kodowana przez gen otyłości (obese gen – ob) zlokalizowany na chromosomie 7q31.3. Ma strukturę białkową i masę cząsteczkową 16 kDa. Jej synteza jest zlokalizowana głównie w adipocytach, które poprzez regulację stężenia leptyny modulują równowagę energetyczną organizmu. Pozostałymi miejscami syntezy leptyny są podwzgórze, przysadka mózgowa, mięśnie poprzecznie prążkowane, sutek oraz nabłonek przewodu pokarmowego.
Dotychczas poznano 6 izoform receptorów leptyny, różniących się między sobą domeną cytoplazmatyczną (OB-Ra, b, c, d, e, f). Należą one do rodziny receptorów dla cytokin [2]. Najlepiej poznany jest receptor OB-Rb, tzw. forma długa, który występuje głównie w podwzgórzu. Jego obecność wykazano również w miocytach, nerkach, wątrobie, komórkach śródbłonka. Składa się z 3 części – pozakomórkowej, posiadającej 2 miejsca wiązania (jedno swoiste dla leptyny, drugie mogące wiązać cytokiny), przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej. Po związaniu leptyny z receptorem OB-Rb dochodzi do aktywacji kinaz typu Janus (JAK), która prowadzi do fosforylacji kinazy tyrozynowej STAT-3. Po przejściu STAT-3 do jądra komórkowego następuje jej związanie z DNA komórki i regulacja transkrypcji określonych genów w neuronach (ryc. 1.). Wykazano, że zablokowanie szlaku na poziomie kinaz typu Janus skutkuje zwiększeniem łaknienia, otyłością i zmniejszoną aktywnością współczulną.


Funkcja leptyny w organizmie ludzkim

Leptyna w surowicy wykazuje zmienność dobową, ze szczytem w godzinach nocnych. Dodatnio koreluje ze zmiennością dobową hormonu luteinizującego (LH) i estradiolu, a ujemnie z ACTH i kortyzolem [3]. Stężenie leptyny w surowicy zależy głównie od masy tkanki tłuszczowej w organizmie i odzwierciedla ilość energii w niej zmagazynowanej [4]. Na jej stężenie mają wpływ jeszcze inne czynniki. Jednym z nich jest płeć. Stwierdzono 3–5-krotnie wyższe stężenia leptyny u kobiet w porównaniu z mężczyznami przy tym samym wskaźniku masy ciała (body mass index – BMI) [5, 6]. Prawdopodobnie wynika to z większego uwalniania
leptyny przez adipocyty u kobiet w przeliczeniu na BMI. Na stężenie leptyny w surowicy wpływają również inne hormony. Insulina oraz glikokortykosteroidy podwyższają jej stężenie w surowicy [7]. Pomiędzy glikokortykosteroidami a leptyną istnieje pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego. Steroidy in vivo i in vitro zwiększają stężenie leptyny, ta zaś hamuje ich produkcję i uwalnianie.
W miarę poznawania funkcji leptyny w ustroju, przypisuje się jej coraz większe znaczenie w procesach biochemicznych organizmu (ryc. 2.).
Dotychczas najlepiej poznaną funkcją leptyny w organizmie jest jej wpływ na przemianę materii i łaknienie. Leptyna dostarcza informację o stanie energetycznym ustroju do ośrodkowego układu nerwowego, który uwalnia neuropeptydy w celu utrzymania prawidłowej masy ciała [8]. Wyzwolona w jądrach podwzgórza reakcja neuroendokrynna i odpowiedź układu autonomicznego zmierzają do zmniejszenia łaknienia i zwiększenia wydatku energetycznego organizmu. W stanach nasycenia komórek tłuszczowych trójglicerydami zwiększa się synteza leptyny, która po dostaniu się do krążenia i przekroczeniu bariery krew-mózg działa na receptory zlokalizowane w jądrach podwzgórza. Dochodzi do uwolnienia mediatorów działających anoreksyjnie. Wyróżnia się wśród nich wytwarzane w jądrze łukowatym proopiomelanokortynę (POMC), będącą prekursorem hormonu stymulującego melanocyty (α-MSH), oraz białko CART (cocaine and amphetaine regulated transcript). Proopiomelanokortyna działa przez pobudzenie receptorów melanokortyny 4 (MC4) i w mniejszym stopniu receptorów melanokortyny 3 (MC3). Białko CART jest syntetyzowane pod wpływem genu regulowanego przez kokainę i amfetaminę. Do kolejnych neuropeptydów anoreksyjnych zalicza się hormon uwalniający kortykoliberynę (corticotropin realising hormon – CRH), neurotensynę (NT), białko podobne do galaniny (galanin-like peptide – GALP), białko uwalniające prolaktynę (PrPT). Ujemny bilans energetyczny ustroju powoduje zmniejszenie syntezy leptyny przez adipocyty i obniżenie jej stężenia w surowicy. Stymuluje to podwzgórze do uwalniania neurotransmiterów pobudzających łaknienie i zmniejszających wydatek energetyczny ustroju. Tymi głównymi mediatorami są neuropeptyd Y (NPY), oreksyny, galanina oraz białko aguti (aguti related peptide – AGRP), MCH (melanin-concentrating hormone). Ostatnie doniesienia sugerują, że leptyna obniża masę ciała również przez lipolityczne działanie autokrynne i parakrynne na białą tkankę tłuszczową.
Anoreksyjny mechanizm działania leptyny stwarza możliwość wykorzystania tej substancji w leczeniu otyłości. Przeprowadzone badania wykazały jednak, że podawanie egzogennej leptyny jest skuteczne w leczeniu tylko nielicznej grupy otyłych osób. Na leczenie leptyną reagują ludzie, u których występuje mutacja w genie ob. Leptyna podana osobom z jej wrodzonym niedoborem była dobrze tolerowana i powodowała znaczącą redukcję hiperfagii i masy ciała [9]. Z przeprowadzonych badań wynika, że większość osób z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała ma wysokie stężenia leptyny w surowicy i jest oporna na anoreksyjne działanie leptyny.
Mechanizmy oporności na leptynę są słabo poznane. Pod uwagę bierze się upośledzone przechodzenie leptyny przez barierę krew-mózg. Wykazano, że myszy z otyłością indukowaną dietą wysokotłuszczową są niewrażliwe na leptynę podawaną obwodowo, natomiast podanie jej do komory mózgowej wywiera oczekiwane działanie [10]. Inne czynniki warunkujące oporność to mutacje receptora leptyny oraz oporność związana z obecnością cząsteczek supresorowych (suppressors of the cytokine signaling family – SOCS-3), które hamują wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny leptyny.
Leptyna, poza regulacją masy ciała, bierze udział w różnych procesach fizjologicznych w organizmie. Wiele z nich jest związanych z jej wpływem na ośrodkowy układ nerwowy i regulację funkcji endokrynnych poprzez oś podwzgórze-przysadka-narządy endokrynne (gonady, tarczyca, nadnercza). Zwiększone stężenie leptyny stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu, hormonu tyreotropowego (TSH), gonadoliberyn, a hamuje czynność kory nadnerczy. Potwierdzają to badania przeprowadzone przez Chana i wsp. w grupie zdrowych ochotników głodzonych przez 72 godz. [11]. Spowodowany głodzeniem efekt adaptacyjny w postaci niskich stężeń leptyny nie występował w grupie osób otrzymujących rekombinowaną leptynę w dawce adekwatnej do poprzedzającego go okresu.
Leptyna wywiera wpływ na funkcje reprodukcyjne ludzi i zwierząt, działając na wielu poziomach, m.in. na oś podwzgórze-przysadka-gonady oraz bezpośrednio na steroidogenezę w jajnikach. Odpowiednie stężenie leptyny jest wymagane do rozpoczęcia dojrzewania płciowego u ludzi. Osoby inaktywujące mutacje w obrębie genu dla receptora leptyny charakteryzują się nie tylko otyłością olbrzymią, ale pozostają również w okresie przedpokwitaniowym związanym z hipogonadyzmem hipogonadotropowym [12]. Prawdopodobnie leptyna jest hormonem przekazującym do mózgu sygnał o odpowiedniej ilości tkanki tłuszczowej koniecznej do sekrecji LH-RH i zapoczątkowania aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady. Prawidłowe stężenia leptyny są wymagane również do owulacyjnych cyklów menstruacyjnych. Zaburzenia stanu odżywienia, związane zarówno z ujemnym, jak i dodatnim bilansem energetycznym ustroju, skutkują zaburzeniami płodności. U kobiet z anorexia nervosa zmniejszenie się stężenia leptyny obniża stężenie estradiolu i jest przyczyną braku miesiączki. W warunkach dodatniego bilansu energetycznego występującego w otyłości prostej czy też w wyniku zaburzeń endokrynologicznych, np. w zespole policystycznych jajników, obserwowane podwyższone stężenia leptyny odpowiadają za część zaburzeń funkcji rozrodczych. Ostatnio podkreśla się też rolę tego hormonu w utrzymaniu ciąży, prawidłowym rozwoju endometrium, procesie implantacji zarodka oraz późniejszym rozwoju płodu i laktacji.
Leptyna reguluje funkcję układu odpornościowego [13]. Wpływa na odporność wrodzoną poprzez stymulację fagocytozy, syntezy tlenku azotu i produkcji cytokin prozapalnych w makrofagach. W neutrofilach pobudza chemotaksję, uwalnianie wolnych rodników tlenowych. W komórkach NK aktywuje ich proliferację i cytotoksyczność. Reguluje również odporność nabytą. Leptyna zwiększa komórkowość grasicy. Bierze także udział we wzroście, różnicowaniu, proliferacji i aktywacji limfocytów T [11]. Obecność receptora OB-Rb na limfocytach T i B sugeruje bezpośredni wpływ leptyny na te komórki. Leptyna stymuluje proliferację limfocytów T in vitro, pobudza ich różnicowanie w kierunku odpowiedzi typu Th1 odpowiedzialnych za produkcję cytokin prozapalnych oraz zapobiega indukowanej przez steroidy apoptozie limfocytów [14]. W badaniach przeprowadzonych na myszach z mutacją w genie ob lub receptorze leptyny wykazano, że mają one zmniejszoną komórkowość grasicy i upośledzoną odporność, zależną od limfocytów T. Także u ludzi z wrodzonym brakiem leptyny obserwuje się zmniejszoną liczbę limfocytów CD4+, upośledzoną proliferację limfocytów i uwalnianie cytokin. Wszystkie te nieprawidłowości ustępują po podaniu leptyny rekombinowanej.


Rola leptyny w procesie zapalnym

Liczba publikacji donoszących o udziale leptyny w patogenezie zapalenia jest coraz większa. Z dotychczasowych badań wynika, że leptyna wykazuje zarówno działanie prozapalne, jak i przeciwzapalne. Jej stężenie wzrasta pod wpływem takich cytokin prozapalnych, jak czynnik martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor a – TNF-α), interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6) [15]. Uwolniona z adipocytów leptyna przez receptor OB-Rb obecny na monocytach i makrofagach pobudza te komórki do dalszej produkcji wymienionych cytokin. Jednocześnie, poprzez ten sam receptor obecny na limfocytach T, przesuwa odpowiedź w kierunku Th1, nasilając stan zapalny w ustroju.
Leptyna wpływa też na hipoandrogenizm występujący w układowych chorobach tkanki łącznej. Blokuje produkcję androgenów w nadnerczach i gonadach poprzez hamowanie ekspresji mRNA enzymu 17α-hydro-ksylazy w komórkach oraz wstrzymuje ich sekrecję [16]. Zmniejszanie stężenia androgenów działających przeciwzapalnie przez leptynę wskazuje na jej prozapalną rolę oraz udział w rozwoju i przebiegu układowych chorób tkanki łącznej [17].
Leptyna wykazuje także działanie przeciwzapalne poprzez uwalnianie antagonisty receptora IL-1 z monocytów, w sposób zależny od dawki i czasu jej podawania [18]. Efekt ten zachodzi prawdopodobnie poprzez obecny na monocytach receptor OB-Rb. Wszystko to wskazuje, że leptyna pełni funkcję immunomodulującą. Ze względu na działanie prozapalne i przeciwzapalne trudny jest jednak do przewidzenia jej końcowy wpływ na odpowiedź zapalną w organizmie.
Obecnie coraz liczniejsze stają się doniesienia o odmiennym działaniu leptyny w ostrym i przewlekłym stanie zapalnym. Wykazano występowanie podwyższonego stężenia leptyny w surowicy w ostrych procesach zapalnych, np. w posocznicy lub po dużych operacjach chirurgicznych [19]. Uwolnione wówczas cytokiny prozapalne zwiększają sekrecję leptyny z adipocytów. Leptyna potencjalizuje ich działanie prozapalne poprzez nasilenie ich uwalniania z makrofagów.
Liczba badań wykazujących, że przewlekłe zapalenie jest jednym z czynników wpływających na leptynemię i obniżającym jej stężenie stale się zwiększa [6, 20]. Znajduje to również odzwierciedlenie w badaniach in vitro, w których długotrwała stymulacja adipocytów przez TNF-α i IL-1 hamuje produkcję mRNA leptyny [21]. Obserwowane w przewlekłych stanach zapalnych niskie stężenie leptyny może odpowiadać za zwiększoną częstość zakażeń.


Rola leptyny w układowych chorobach tkanki łącznej

Zainteresowanie rolą leptyny w tej grupie chorób pojawiło się, gdy wykazano, że myszy, mające niskie stężenia leptyny w surowicy z powodu mutacji w genie ob lub receptorze, są oporne na rozwój chorób autoimmunologicznych. Dodatkowo zaobserwowano, że występująca w trakcie głodzenia myszy immunosupresja może ustąpić po podaniu egzogennej leptyny. Fraser i wsp. zauważyli, że głodzenie pacjentów z reumatoi-dalnym zapaleniem stawów (RZS) powoduje kliniczne i biochemiczne zmniejszenie aktywności choroby, co jest związane ze spadkiem stężenia leptyny w surowicy i przesunięciem odpowiedzi immunologicznej w kierunku limfocytów Th2 [22]. Ci sami autorzy w przeprowadzonych później badaniach nie wykazali zmniejszenia klinicznej i biochemicznej aktywności choroby oraz zmian w całkowitej liczbie i aktywacji limfocytów T u pacjentów z RZS po diecie ketogenicznej, mimo współistniejącego spadku stężenia leptyny i IL-1
w surowicy [23]. Prawdopodobnie wynika to z tego, że dopiero znaczna hipoleptynemia przyczynia się do osłabienia aktywności choroby.
Nie ma jednoznacznych doniesień dotyczących wysokości stężeń leptyny u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej. W kilku obserwacjach u pacjentów z RZS stwierdzono podwyższone stężenie leptyny w surowicy w porównaniu z ludźmi zdrowymi [24–26]. Inni autorzy donoszą o braku różnic w leptynemii między zdrową grupą kontrolną a chorymi na RZS i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, wykazując wpływ jedynie BMI i procentowej zawartości tłuszczu w organizmie na stężenie leptyny [6, 27, 28]. Istnieją dane wskazujące na brak występowania fizjologicznej korelacji między stężeniem leptyny a BMI u chorych na RZS [20, 29].
Garcia-Gonzales, badając wpływ leptyny na zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego (systemic lupus erythematosus – SLE), stwierdził u chorych kobiet wyższe stężenia leptyny niż u kobiet zdrowych, jednocześnie nie obserwując korelacji między stężeniem leptyny a aktywnością choroby, wiekiem, czasem trwania choroby, dawkami stosowanych steroi-dów [30]. W żadnych badaniach dotyczących chorych na RZS i SLE nie występowała zależność między aktywnością choroby a stężeniem leptyny [26, 27, 29, 30]. Wśród układowych chorób tkanki łącznej jedyną jednostką chorobową, w której zaobserwowano zależność między stężeniem leptyny a aktywnością choroby, jest zespół Behçeta. U osób z tym schorzeniem stwierdzono wyższe stężenia leptyny w porównaniu z osobami zdrowymi oraz dodatnią korelację leptynemii z aktywnością choroby oraz czasem jej trwania [31].
W opublikowanych ostatnio pracach badano wpływ terapii anty-TNF na leptynemię. W grupie osób chorujących na RZS leczonych przez 12 tyg. adalimumabem nie obserwowano korelacji leptynemii z takimi wykładnikami aktywności choroby, jak liczba obrzękniętych i bolesnych stawów, stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i IL-6. Nie wykryto również zmian w stężeniu leptyny w trakcie terapii [32]. Również Popa i wsp. nie stwierdzili różnic w stężeniu leptyny pod wpływem 2-tygodniowego leczenia anty-TNF, mimo spadku stężeń IL-6 i CRP [20].
W układowych chorobach tkanki łącznej bardzo często obserwuje się wyniszczenie chorego. Autorzy badań, w których stężenie leptyny korelowało z BMI chorych na układowe choroby tkanki łącznej, proponują wykorzystanie leptyny jako biochemicznego wskaźnika stanu odżywienia. Patomechanizm wyniszczenia nie jest do końca poznany. W przewlekłych chorobach zapalnych dochodzi do kacheksji, mimo małego stężenia leptyny [6]. Prawdopodobnie wynika to z wiązania się cytokin prozapalnych z receptorem OB-Rb w podwzgórzu i aktywacji wewnątrzkomórkowego szlaku kinaz, tak jak ma to miejsce przy dużym stężeniu leptyny. W stanach chorobowych związanych z wysokimi stężeniami cytokin prozapalnych przyłączenie ich do domeny pozakomórkowej receptora OB-Rb i aktywacja szlaku kinaz typu Janus i STAT 3 indukuje anoreksję i utratę masy ciała.
Bokarewa i wsp. zwrócili uwagę na pewien aspekt oceny stężeń leptyny w surowicy i płynie stawowym u pacjentów z RZS. U chorych na postać o przebiegu nadżerkowym stężenie leptyny w płynie stawowym było znacząco wyższe niż w postaci nienadżerkowej. Takiej korelacji nie stwierdzono w odniesieniu do stężeń leptyny w surowicy, dlatego różnica między stężeniem leptyny w surowicy i w płynie stawowym w postaci nienadżerkowej RZS była duża, natomiast w postaci nadżerkowej praktycznie nie występowała [24].
Istnieją doniesienia sugerujące, że wysokie stężenie leptyny w surowicy jest związane ze zwiększoną zapadalnością na układowe choroby tkanki łącznej [30]. Prawdopodobnie wynika to z udziału leptyny w patogenezie tych chorób poprzez nasilanie hipoandrogenizmu i wpływ na chondrocyty. Okazało się, że leptyna, tak jak interferon γ i IL-1, aktywuje w chondrocytach syntazę tlenku azotu typu II (nitric oxide synthase type II – NOS2) [33]. Powstały tlenek azotu jest znanym mediatorem prozapalnym – indukującym w chrząstce stawowej apoptozę chondrocytów i zwiększającym aktywność metaloproteaz. Wykrycie tego mechanizmu działania leptyny pozwala na traktowanie jej jako cytokiny o działaniu prozapalnym, biorącej udział w patogenezie układowych chorób tkanki łącznej oraz ustaleniu związku między otyłością a rozwojem choroby zwyrodnieniowej.
Powiązania między stanem odżywienia a procesami zapalnymi i immunologicznymi, w których leptyna odgrywa istotną rolę, stwarzają możliwość zastosowania terapii ograniczającej jej działanie w układowych chorobach tkanki łącznej. Zmniejszenie ilości biodostępnej leptyny poprzez użycie specyficznego rozpuszczalnego receptora wiążącego leptynę we krwi (na zasadzie podobnej do terapii anty-TNF-α) lub zablokowanie receptora leptyny przez przeciwciało monoklonalne lub zmienioną cząsteczkę leptyny wiążącą się z receptorem bez jego dalszej aktywacji, będzie stanowić w przyszłości cel terapii antyleptynowej. Innym punktem uchwytu potencjalnej terapii jest SOCS-3, która hamuje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału leptyny.


Podsumowanie

Liczne dane z literatury wskazują na udział leptyny w patogenezie układowych chorób tkanki łącznej poprzez wpływ na stan hormonalny organizmu, układ immunologiczny i stymulację produkcji tlenku azotu w jamie stawowej. Według niektórych doniesień leptyna predysponuje do roli wskaźnika biochemicznego stanu odżywienia w tych chorobach. Zwrócono również uwagę na korelację wysokiego stężenia leptyny w jamie stawowej z agresywnym przebiegiem RZS. Wyniki kilku publikacji wskazują także na zwiększoną zapadalność na układowe choroby tkanki łącznej osób z wysokimi stężeniami leptyny w surowicy. Jednak mimo kilkunastu lat badań nad leptyną, istnieją liczne rozbieżności w ocenie jej roli i możliwości wykorzystania w terapii układowych chorób tkanki łącznej.


Piśmiennictwo

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obesity gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-432.
2. Perfetto F, Tarquini R, Simonini G, et al. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? Ann Rheum Dis 2005; 64: 149-152.
3. Schwarz MW, Seeley RJ. Neuroendocrine response to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336: 1802-1811.
4. Kalra SP, Dube MG, Pu S, et al. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr Rev 1999; 20: 68-100.
5. Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, et al. Insulin and cortisol
promote leptin production in cultured human fat cells. Diabetes 1996; 45: 1435-1438.
6. Licinio J, Negrăo AB, Mantzoros C, et al. Synchronicity of frequently sampled, 24-h concentrations of circulating leptin, luteinizing hormone, and estradiol in healthy women. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 2541-2546.
7. Farooqi IS, Jeff SA, Langmack G, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency.
N Engl J Med 1999; 341: 879-884.
8. Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK. Leptin regulation
of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol 2000;
21: 263-307.
9. Saad MF, Damani M, Gingerich RL, et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82: 579-584.
10. Peelman F, Van Beneden K, Zabeau L, et al. Mapping of the leptin binding sites and design of leptin antagonist. J Biol Chem 2004; 279: 41038-41046.
11. Chan JL, Matarese G, Shetty GK, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 8481-8486.
12. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998; 392: 398-401.
13. Matarese G, Moschos S, Mantzoros CS. Leptin in immunology. J Immunol 2005; 174: 3137-3142.
14. Lord GM, Matarese G, Howard JK, et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosupression. Nature 1998; 394: 897-901.
15. Zarkesh-Esfahani H, Pockley G, Metcalfe RA, et al. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes. J Immunol 2001; 167: 4593-4599.
16. Glasow A, Bornstein SR. Leptin and the adrenal gland.
Eur J Clin Invest 2000; 30: 39-45.
17. Härle P, Pongratz G, Weidler C, et al. Possible role of leptin in hypoandrogenicity in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 809-816.
18. Gabay C, Dreyer M, Pellegrinelli N, et al. Leptin directly induces the secretion of interleukin 1 receptor antagonist in human monocytes. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 783-791.
19. Arnalich F, López J, Codoceo R, et al. Relationship of plasma leptin to plasma cytokines and human survivalin sepsis and septic shock. J Infect Dis 1999; 180: 908-911.
20. Popa C, Netea MG, Radstake, T, et al. Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1195-1198.
21. Bruun JM, Pedersen SB, Kristensen K, Richelsen B. Effects of pro-inflammatory cytokines and chemokines on leptin production in human adipose tissue in vitro. Moll Cell Endocrinol 2002; 190: 91-99.
22. Fraser DA, Thoen J, Reseland JE, et al. Decreased CD4+ lymphocyte activation and increased interleukin-4 production in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients after acute starvation. Clin Rheumatol 1999; 18: 394-401.
23. Fraser DA, Thoen J, Bondhus S, et al. Reduction in serum leptin and IGF-1 but preserved T-lymphocyte numbers and activation after a ketogenic diet in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 209-214.
24. Bokarewa M, Bokarew D, Hultgren O, Tarkowski A. Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 952-956.
25. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Changes in fat-derived hormones plasma concentrations: adiponectin, leptin, resistin, and visfatin in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;
65: 1198-1201.
26. Toussirot E, Nguyen NU, Dumoulin G, et al. Relationship
between growth hormone-IGF-I-IGFBP-3 axis and serum leptin levels with bone mass and body composition in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2005; 44: 120-125.
27. Anders HJ, Rihl M, Heufelder A, et al. Leptin serum levels are not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism 1999; 48: 745-748.
28. Nishiya K, Nishiyama M, Chang A, et al. Serum leptin levels in patients with rheumatoid arthritis are correlated with body mass index. Rinsho Byori 2002; 50: 524-527.
29. Tokarczyk-Knapik A, Nowicki M, Wyroslak J. The relation
between plasma leptin concentration and body fat mass in patients with rheumatoid arthritis. Pol Arch Med Wewn 2002; 108: 761-767.
30. Garcia-Gonzalez A, GonzalezLopez L, Valera-Gonzalez C, et al. Serum leptin levels in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2002; 22: 138-141.
31. Evereklioglu C, Inalöz HS, Kirtak N, et al. Serum leptin concentration is increased in patients with Behçet’s syndrome and is correlated with disease activity. Br J Dermatol 2002; 47: 331-336.
32. Harle P, Sarzi-Puttini P, Cutolo M, Straub RH. No change of serum levels of leptin and adiponectin during anti-tumour necrosis
factor antibody treatment with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 970-971.
33. Otero M, Gomez Reino JJ, Gualillo O. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells. Arthritis Rheum 2003; 48: 404-409.