Review paper
The role of skin barrier, some environmental factors and breast feeding in atopic dermatitis

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest definiowane jako genetycznie uwarunkowana nadwrażliwość skóry na czynniki środowiskowe z towarzyszącą nadprodukcją przeciwciał IgE i suchością skóry. Jest powszechnie uważane za schorzenie cywilizacyjne, dotyczące przede wszystkim mieszkańców krajów wysoko uprzemysłowionych i ludzi wykształconych [1]. Stanowi współcześnie jedno z najczęstszych schorzeń zapalnych wieku dziecięcego, z częstością rozpoznawania 10–15% w krajach rozwiniętych [2]. Ze względu na różny stopień nasilenia zmian chorobowych i niewykrywanie podwyższonych poziomów IgE u części chorych powstaje pytanie, czy łagodna i umiarkowana postać AZS jest tą samą chorobą, co postać ciężko przebiegająca? [3]. U dzieci z łagodną postacią choroby (odmiana wewnątrzpochodna) nie stwierdza się zazwyczaj podwyższonych poziomów całkowitego IgE i swoistych IgE. Postać ta dotyczy ponad 66% przypadków AZS i uważa się, że może to być forma przejściowa choroby. Przeciwnie, u dzieci z ciężką postacią AZS (odmiana zewnątrzpochodna) występują bardzo wysokie poziomy IgE [4]. Nie każdy wyprysk ma charakter atopowy, stąd Światowa Organizacja Alergii (World Allergy Organization – WAO) zaleca, aby pojęcie „wyprysk atopowy” było używane wyłącznie wówczas, gdy udowodni się IgE zależne tło zmian chorobowych, na podstawie dodatnich testów punktowych i/lub z surowicy krwi [5].
Uwarunkowania genetyczne
Atopowe zapalenie skóry jest uwarunkowane genetycznie, podobnie jak inne schorzenia z kręgu atopii, dziedziczenie ma charakter wielogenowy. Geny wpływają na zwiększoną syntezę IgE, na dystrybucję i zdolność do aktywacji komórek uczestniczących w patogenezie choroby atopowej [6]. Najważniejsze dla AZS są 4 miejsca na genomie, znajdujące się na chromosomach 1q, 3q, 3p i 17q. Wykryto także wiele innych ważnych loci, np. dla zespołu astma – prurigo: 20p, dla AZS z obecnością swoistych IgE: 3p, 4p i 18q, dla całkowitego poziomu IgE: 16q [7]. Badania potwierdzają, że większe ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dziecka jest związane z obecnością atopii u matki niż u ojca [7–9]. AZS jest wynikiem interakcji wielu genów i czynników środowiskowych. Im więcej mutacji w głównych genach atopii, tym mniejsza jest rola środowiska w ujawnieniu choroby i odwrotnie [4]. Ze względu na fakt, że u wielu pacjentów z AZS poziomy IgE są prawidłowe, sugeruje się udział jeszcze innej grupy genów w wystąpieniu objawów choroby [4]. Podkreśla się zwłaszcza rolę genu dla endogennej proteazy SCCE (stratum corneum chymotriptic enzyme), którego nadmierna ekspresja wynikająca z insercji powoduje nadprodukcję tego enzymu i degradację korneodesmosomów ze wzrostem złuszczania korneocytów i scieńczeniem bariery naskórkowej. Udowodniono wyraźną asocjację pomiędzy zmianami w genie SCCE a łagodną odmianą AZS (bez podwyższonych poziomów IgE) i nieistotną statystycznie asocjację u pacjentów z ciężką odmianą choroby (z wysokimi poziomami IgE). Bierze się też pod uwagę mutacje genów kodujących białka adhezyjne, co osłabia zdolność tych protein do utrzymania integralności bariery skórnej [4]. W 1999 r., Taieb zaproponował teorię, że w AZS występuje uszkodzenie genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie bariery skórnej [10]. Badania innych autorów potwierdziły tę hipotezę [4]. Genetyczna predyspozycja ułatwia przenikanie alergenów i wzmaga odpowiedź typu Th2. Ułatwiona jest interakcja antygenów i komórek prezentujących antygen w skórze. Stan zapalny indukuje uwolnienie prozapalnych cytokin z keratynocytów [10]. Hipoteza uszkodzonej bariery skórnej tłumaczy, dlaczego pierwsze zmiany chorobowe w AZS, a także najbardziej uporczywe zmiany dotyczą tych okolic ciała, gdzie warstwa rogowa jest najcieńsza i gdzie alergeny przenikają najłatwiej: powieki, inne okolice twarzy, okolice zauszne, zgięcia stawowe [10].
Rola bariery skórnej
Z immunologicznego punktu widzenia uszkodzenie bariery skórnej jest wtórne do stanu zapalnego powstającego w odpowiedzi na alergeny i czynniki drażniące (inside-outside hypothesis) [11]. Alternatywnie uważa się, że suchość skóry i/lub nieprawidłowa przepuszczalność bariery skórnej prowadzi pierwotnie do objawów AZS (outside-inside hypothesis) [12]. Wiadomo, że uszkodzenie bariery skórnej, np. laurylosiarczanem sodowym lub strippingiem, powoduje uwolnienie i wytwarzanie cytokin, np. IL-1a, TNF-α, GM-CSF, co powoduje stan zapalny skóry bez udziału alergenów. Która z hipotez jest prawdziwa? Istnieje prawdopodobieństwo, że obie, co znajduje odzwierciedlenie w łagodnym lub ciężkim przebiegu choroby [4]. Ekspozycja na alergeny środowiskowe i czynniki drażniące (mydło!) nasila genetycznie uwarunkowany defekt bariery skórnej, przyczynia się do przełączenia odpowiedzi Th1 na Th2, stymuluje produkcję Il-4 i Il-5, nadprodukcję IgE i rozwój alergicznej, zewnętrznej odmiany AZS. Dlatego tak ważne jest wyeliminowanie mydła i innych detergentów, także szamponów, i stosowanie emolientów [4]. Konieczny jest indywidualny dobór kremów emolientów, ponieważ niektóre zawierają duże stężenie surfaktantów i mogą nasilać podrażnienie skóry u niektórych dzieci [13]. Podobnie zniszczenie bariery skórnej powodują miejscowe kortykosteroidy używane zbyt długo lub na delikatne okolice ciała, sprzyjając penetracji czynników drażniących i alergenów [14]. Zaleca się, aby w przypadku zmian łagodnych i średnio nasilonych stosować inhibitory kalcyneuryny (pimekrolimus, takrolimus), które nie niszczą bariery skórnej [14].
Styl życia
Wyniki badań uzyskiwane w różnych ośrodkach są często niejednolite, a nawet sprzeczne [9]. Rola statusu ekonomicznego i socjalnego, rozmiaru rodziny, sposobu karmienia niemowląt czy zanieczyszczeń środowiska odgrywa istotną rolę w jednych badaniach, podczas gdy w drugich nie ma większego znaczenia [9, 15–17]. Autorzy są zgodni, że ekspozycja na alergeny bakterii, zwierząt i roślin we wczesnym dzieciństwie ma korzystny wpływ na profilaktykę chorób atopowych [18]. Zgodnie z hipotezą higieniczną wyprysk atopowy częściej występuje u dzieci nie mających rodzeństwa, rzadko narażonych na pospolite zakażenia [19]. Hipotezy tej nie potwierdzają badania niektórych autorów, np. badacze niemieccy nie wykazali dodatniej korelacji AZS z wielkością rodziny [9]. Przeciwne wnioski przedstawili natomiast autorzy węgierscy, wg których wyprysk atopowy statystycznie częściej dotyczył jedynaków. Nie miało natomiast znaczenia, czy dziecko uczęszczało do przedszkola i częściej przechodziło pospolite infekcje, czy też było wychowywane w domu [20]. Na Węgrzech nie zauważono też różnic w częstości zachorowania na wyprysk atopowy u dzieci z miast i wsi [20]. Perkin i Strachan donoszą, że dzieci wychowywane na farmach mają statystycznie rzadziej objawy astmy i sezonowego alergicznego nieżytu nosa, ale nie chorują rzadziej na wyprysk atopowy. Spostrzegli natomiast, że dzieci spożywające niepasteryzowane mleko miały istotnie rzadziej objawy wyprysku, niezależnie od miejsca zamieszkania. Spożywanie tego mleka korelowało z obniżeniem poziomu całkowitego przeciwciał klasy IgE o 58% i wzrostem produkcji interferonu gamma [21]. Wpływ czynników środowiskowych na przebieg i ciężkość wyprysku atopowego znajduje odzwierciedlenie w trudnościach terapeutycznych. Do najważniejszych szkodliwości zalicza się: aeroalergeny (kurz, pyłek roślin, sierść zwierząt domowych, zwłaszcza kota), pokarmy, drobnoustroje (Staphylococcus aureus i Pityrosporum ovale), alergeny kontaktowe (nikiel, balsam peruwiański, zapachy, konserwanty, lateks) i czynniki drażniące (mydła, detergenty) [22, 23].
Kurz
Kurz jest jednym z najważniejszych alergenów wewnątrzdomowych. Złuszczający się naskórek chorych stanowi szczególnie korzystne warunki dla rozwoju roztoczy [24]. Bytują one w dużych ilościach w systemach grzewczych, wentylacyjnych, materacach, dywanach, meblach tapicerowanych, na roślinach ozdobnych. Zauważono dodatnią korelację między zaostrzaniem się wyprysku atopowego a wilgocią w domu, używaniem kaloryferów elektrycznych, które stwarzają dogodne warunki dla rozwoju roztoczy kurzu, i z używaniem syntetycznych poduszek, w których występuje większe stężenie roztoczy kurzu domowego i alergenów zwierząt [23, 25]. Zauważono też, że u osób używających ochronnych pokrowców na materace zmiany skórne są mniej nasilone w porównaniu z osobami, które ich nie używają [2]. Kurz powoduje zaostrzenie choroby, przedostając się przed drogi oddechowe, jak też poprzez bezpośredni kontakt ze skórą [22]. Roztocza są źródłem ponad 30 protein, które mogą indukować odpowiedź IgE-zależną. Białka o aktywności proteolitycznej mogą powodować reakcje immunologiczne niezwiązane z nadprodukcją IgE przeciwko alergenom Der p 1 i Der p 2, a więc mogą w ten sposób wpływać na stan zapalny skóry [4]. Zaobserwowano, że inhalacja alergenów kurzu domowego może prowokować wypryskowe zmiany skórne u osób predysponowanych [26]. Ryzyko rozwoju wyprysku atopowego o ciężkim przebiegu wzrasta proporcjonalnie do stopnia ekspozycji na alergeny roztoczy kurzu domowego [24].
Zwierzęta domowe
Posiadanie zwierząt domowych jest uznawane za korzystny czynnik w rozwoju odporności dziecka [2], a część autorów uważa nawet, że kontakt ze zwierzętami od urodzenia działa protekcyjnie na rozwój wyprysku atopowego [27]. Można tę obserwację tłumaczyć faktem, że zwierzęta są częściej obecne w domach, których mieszkańcy nie cierpią na choroby atopowe. Nie ma jednoznacznej opinii, czy obecność zwierząt w domu, w szczególności kota, ma wpływ ma ujawnienie się wyprysku atopowego. Według niektórych autorów obecność kota w domu predysponuje do dziecięcego wyprysku atopowego [28]. Według metaanalizy Schafera i wsp. istnieje dodatnia korelacja pomiędzy zwiększonym ryzykiem atopii a obecnością kota w domu, podczas gdy nie ma takiej korelacji w przypadku obecności psa [2]. Zdaniem niektórych autorów, kontakt ze zwierzętami, zwłaszcza psami, chomikami i królikami, do końca 2. roku życia wpływa korzystnie na dojrzewanie układu immunologicznego [29, 30].
Dieta
Autorzy są zgodni, że rola alergenów pokarmowych w zaostrzaniu się wyprysku atopowego jest niejasna. Za alergią pokarmową przemawiają: poprawa stanu skóry u części pacjentów na diecie eliminacyjnej, zaostrzenie stanu skóry po spożyciu niektórych pokarmów, pozytywne wyniki RAST, pozytywne wyniki testów punktowych z alergenami pokarmowymi [31]. Przeciwko istotnej roli alergenów pokarmowych przemawia utrzymywanie się zmian skórnych pomimo diety, możliwość jednoczesnego występowania wielu mechanizmów, często nie stwierdzanie korelacji między poziomami swoistych IgE a nasileniem wyprysku, brak związku pomiędzy pozytywnymi testami punktowymi a objawami choroby [31]. Według badań Young i wsp., 20% badanych dorosłych z wypryskiem atopowym spostrzegało niekorzystny wpływ pokarmów na stan skóry, ale alergię pokarmową udowodniono tylko u 1% [32]. Według Oranje, niepożądane reakcje na pokarmy wpływają na wystąpienie zmian skórnych tylko u dzieci do 5. roku życia, a bezpośredni związek wyprysku atopowego z pokarmem obserwuje się u 1 na 10 dzieci z wypryskiem atopowym [33]. Eliminacja alergenów pokarmowych przyczynia się do poprawy stanu skóry tylko u części chorych dzieci i rzadko u dorosłych [22]. W przypadku udowodnionej alergii na białka mleka krowiego i jaja uzyskuje się korzystne efekty po wyeliminowaniu ich z jadłospisu [34]. Częstym objawem alergii na pokarmy u dzieci z wypryskiem atopowym jest ostra pokrzywka, inne objawy to pokrzywka kontaktowa, zaostrzenie wyprysku, wymioty, biegunka, bóle brzucha, a nawet nieżyt nosa, astma i anafilaksja. Ten ostatni, najcięższy objaw dotyczy starszych dzieci [35]. Rola alergenów pokarmowych jest bardzo trudna do udowodnienia, nawet dodatnie testy punktowe z alergenami pokarmowymi wymagają ostrożnej interpretacji. Williams i wsp. wykazali, że tylko 8% ankietowanych dzieci w wieku 8–9 lat uważało, że niektóre pokarmy i napoje zaostrzają zmiany chorobowe. Zaleca się wykonywanie SAFT (skin application food test) u dzieci poniżej 4. roku życia i testów punktowych ze świeżymi pokarmami. Wyniki obydwu badań dobrze korelują ze sobą [36]. Na podstawie DBPCFC (double-blind, placebo-controlled, food challenge) stwierdza się, że alergeny pokarmowe indukują zmiany skórne u 40% dzieci z wypryskiem atopowym. Najczęstszymi źródłami alergenów są: mleko, jaja, zboża, soja i orzechy arachidowe [37]. Jest to jedyne badanie, na podstawie którego można z całą pewnością potwierdzić IgE-zależny charakter reakcji na pokarmy. Eliminowanie wielu pokarmów z diety jest szkodliwe i niepotrzebne [38]. Prewencyjne diety eliminacyjne wpływają niekorzystnie na samopoczucie pacjenta, istotnie obniżają jakość życia i generują stres. Zbyt drastyczne ograniczenia dietetyczne przyczyniają się ponadto do hipowitaminozy, utraty wagi, niedoborów wapnia i żelaza [33, 38]. Uważa się, że eliminację pokarmów należy zastosować wówczas, gdy występuje ciężka reakcja na określony pokarm, gdy alergen może być łatwo unikany i jeżeli pacjent lub jego rodzice są w stanie bezwzględnie zastosować się do ograniczeń [38, 39]. Nie istnieje jeden szczególny rodzaj diety zalecany chorym na wyprysk atopowy [40]. Zaleca się, aby u pacjentów z wypryskiem atopowym ograniczyć spożywanie najczęściej uczulających pokarmów, takich jak mleko, jaja, orzechy i ryby, owoce cytrusowe. Jednak to także stanowi problem dla pacjentów i wymaga pomocy dietetyka, albowiem alergeny tych pokarmów stanowią często ukryte źródło alergii [41].
Alergeny kontaktowe i czynniki drażniące
Mydło, detergenty, twarda woda i kurz są uznane za czynniki w największym stopniu bezpośrednio niszczące barierę skórną, wszechobecne w środowisku domowym i w pracy, a więc wymagające eliminacji ze środowiska chorego [4]. Według badań ankietowych Williams i wsp., 40% dzieci z wypryskiem atopowym zauważyło zaostrzenie zmian skórnych po zastosowaniu szamponów i mydeł w płynie [39]. U części pacjentów występuje alergia kontaktowa na metale [39]. Dodatnie wyniki testów płatkowych występują częściej u dorosłych (28.–41. rok życia) z wypryskiem atopowym niż u dzieci [42]. Należy podkreślić rolę poradnictwa zawodowego u chorych na wyprysk atopowy i unikanie wykonywania takich zawodów, jak piekarz, fryzjer, murarz, ogrodnik, pracownik służby zdrowia [22].
Karmienie piersią
Karmienie naturalne jest w każdym przypadku zalecane przez pediatrów, m.in. z powodu ochrony niemowlęcia przed zakażeniami oraz ze względu na rozwój więzi między matką i dzieckiem. Uważa się, że wyłączne karmienie piersią do końca 6. mies. życia ma znaczenie profilaktyczne w chorobach atopowych, a zwłaszcza w wyprysku atopowym. Większość autorów na podstawie wyników własnych badań uważa, że wyłączne karmienie piersią przynajmniej przez pierwsze 3 mies. życia zmniejsza ryzyko ujawnienia się alergii lub warunkuje jej łagodniejszy przebieg [43–45]. Badacze szwedzcy przebadali 4089 dzieci pod kątem zależności pomiędzy karmieniem piersią a objawami alergii, w tym wyprysku i astmy, i wnioskują, że dzieci karmione naturalnie dłużej niż 4 mies. mają rzadziej objawy wyprysku atopowego do 4. roku życia [46]. W literaturze pojawiły się też liczne kontrowersyjne prace, z których wynika, że karmienie piersią nie zapobiega ujawnieniu się choroby atopowej. Zauważono wprawdzie, że u dzieci karmionych piersią rzadziej występuje alergia na pokarmy, jednak ten korzystny profilaktyczny efekt dotyczy tylko dzieci obciążonych rodzinnie atopią [19, 28]. Według kontrowersyjnych wyników badań Bergmann i wsp., wielomiesięczne karmienie piersią zwiększa ryzyko rozwoju wyprysku atopowego u dzieci obciążonych genetycznie skazą atopową, zwłaszcza jeżeli jest to obciążenie ze strony matki. Podobne dane przytaczają autorzy szwedzcy i nowozelandzcy [30, 47, 48]. Autorzy australijscy uważają nawet, że karmienie piersią może maskować wczesne objawy atopii, jednak ze względu na liczne korzyści karmienia naturalnego dane te wymagają rzetelnej weryfikacji [49]. Prawdopodobnie karmienie piersią może nawet pogorszyć ciężki wyprysk atopowy wczesnego dzieciństwa u dzieci z alergią IgE-zależną na pospolite pokarmy, a zaprzestanie karmienia naturalnego w tej sytuacji dramatycznie poprawia stan skóry [43]. Dlatego proponuje się, aby systematycznie kontrolować niemowlęta z grupy ryzyka i w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wyprysku atopowego rozważyć przejście na hydrolizaty, co z pewnością złagodzi zmiany skórne, ale niekoniecznie zapobiegnie wystąpieniu innych objawów atopii w starszym wieku. Ze względu na kontrowersyjne wyniki badań z jednej strony, a liczne korzyści dla dziecka z drugiej strony uważa się, że karmienie naturalne powinno być zalecane także u dzieci obciążonych genetycznie skazą atopową [43].
Piśmiennictwo
1. Ruzicka T. Atopic eczema between rationality and irrationality. Arch Dermatol 1998; 134: 1462-9. 2. Mohrenschlager M, Darsow U, Schnopp C, et al. Atopic eczema: what’s new? J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 503-11. 3. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 252-62. 4. Cork MJ, Robinson D, Vasilopoulos Y, et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. Gene-environment interactions.. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 3-21. 5. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 832-6. 6. Kruszewski J. Genetyczne uwarunkowania atopii. Post Dermatol Alergol 2003; 2: 58-64. 7. Morar N, Willis-Owen S, Moffatt M, et al. The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 24-34. 8. Ruiz RG, Kemeny DM, Price JF. Higher risk of infantile atopic dermatitis from maternal atopy than from paternal atopy. Clin Exp Allergy 1992; 22: 762-6. 9. Zutavern A, Hirsch T, Leupold W, et al. Atopic dermatitis, extrinsic atopic dermatitis and the hygiene hypothesis: results from a cross-sectional study. Clin Exp Dermatol 2005; 35: 1301-8. 10. Taieb A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis 1999; 41: 177-180. 11. Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 860-76. 12. Elias PM, Wood LC, Feingold HR. Epidermal pathogenesis of imflammatory diseases. Am J Contact Dermatol 1999; 10: 119-26. 13. Cork MJ, Timmins J, Holden C, et al. An audit of adverse drug reactions to aqueous cream in children with atopic eczema. Pharm J 2003; 271: 747-8. 14. Cork MJ. Treatment of atopic dermatitis from a skin barrier perspective. J Invest Dermatol 2005; 125: 611-4. 15. von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 9-19. 16. Kerkhof M, Koopman LP, van Strien RT, et al. Risk factors for atopic dermatitis in infants at high risk of allergy: the PIAMA study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1336-41. 17. Harris JM, Cullinan P, Williams HC, et al. Environmental associations with eczema in early life. Br J Dermatol 2001; 144: 795-802. 18. Schaub B, Launer R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 969-77. 19. Harris JM, Cullinan P, Williams HC, et al. Environmental associations with eczema in early life. Br J Dermatol 2001; 144: 795-802. 20. Sebok B, Schneider I, Harangi F. Familiar and environmental factors influencing atopic dermatitis in the childhood. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 418-22. 21. Perkin MR, Strachan DP. Which aspects of the farming lifestyle explain the inverse association with childhood allergy? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1374-81. 22. Artik S, Ruzicka T. Complementary therapy for atopic eczema and other allergic skin diseases. Dermatologic Therapy 2003; 16: 150-63. 23. Langan SM, Bourke JF, Silcocks, et al. An exploratory prospective observational study of environmental factors exacerbating atopic eczema in children. Br J Dermatol 2006; 154: 979-80. 24. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Alergeny powietrznopochodne i ich znaczenie w powstawaniu zmian skórnych u chorych na atopowe zapalenie skóry. Alergia Astma Immunologia 2001; 6 (suppl. 1): 81-5. 25. McNally NJ, Williams HC, Philips DR. Atopic eczema and home environment. Br J Dermatol 2001; 145: 730-6. 26. Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J All Clin Immunol 2006; 118: 209-13. 27. Nafstad P, Magnus P, Gaarder P, et al. Exposure to pets and atopy-related diseases in the first 4 years of live. Allergy 2001; 56: 307-12. 28. Dunlop AL, Reichrtova E, Palcovicova L, et al. Environmental and dietary risk factors for infantile atopic eczema among a Slovak birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 103-11. 29. Zimgibl A, Franke K, Gehring U, et al. Exposure to pets and atopic dermatitis during the first two years of life. A cohort study. Pediatric Allergy Immunol 2002; 13: 394-401. 30. Ludvigsson JF, Mostrom M, Ludvigsson J, et al. Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis in some 8300 infants. Pediatric Allergy Immunol 2005; 16: 201-8. 31. Getmetti C. Diet and atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000; 14: 439-40. 32. Young E, Stoneham MD, Peetruckevitch A, et al. A population study of food intolerance. Lancet 1994; 343: 1127-40. 33. Oranje AP, van der Spek FB. Atopic dermatitis and diet. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000; 14: 437-8. 34. Neild VS, Marsden RA, Bailes JA, et al. Egg and milk exclusion diets in atopic eczema. Br J Dermatol 1986; 114: 117-23. 35. Rance F, Kanny G, Dutau G, et al. Food hypersensivity in children: clinical aspects and distribution of allergens. Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 33-8. 36. Dreborg S. Skin tests used in type I allergy testing. Position paper. Allergy 1989; 44 (Suppl. 19): 1-59. 37. Leung DY, Boguniewicz M. Advances in allergic skin diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 11: 805-12. 38. Resano A, Crespo E, Fernandez-Benitez M, et al. Atopic dermatitis and food allergy. J Invest Allergol Clin Immunol 1998; 8: 271-6. 39. Williams JR, Burr ML, Williams HC. Factors influencing atopic dermatitis – a questionnaire survey of schoolchildren’s perceptions. Br J Dermatol 2004; 150: 1154-61. 40. Przybilla B, Ring J. Food allergy and atopic eczema. Semin Dermatol 1990; 9: 220-5. 41. Fuglsang G, Madsen G, Halken S, et al. Adverse reactions to food additives in children with atopic symptoms. Allergy 1994; 49: 31-7. 42. Cronin E, McFadden JP. Patients with atopic eczema do become sensitized to contact allergens. Contact Dermatitis 1993; 28: 225-8. 43. Eigenmann PA. Breast-feeding and atopic eczema dermatitis syndrome: protective or harmful? Allergy 2004; 59 (Suppl 78): 42-4. 44. Gdalevich M, Mimouni D, David M, et al. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 520-7. 45. Odijk J, Kull I, Borres MP, et al. Breastfeeding and allergic disease: A multidisciplinary review of literature (1966-2001) on the mode of early feeding in infancy and its impact on later atopic manifestations. Allergy 2003; 58: 833-43. 46. Kull I, Bohme M, Wahlgren CF, et al. Brest-feeding reduces the risk for childhood eczema. J All Clin Immunol 2005; 116: 657-61. 47. Bergmann RL, Diepgen TL, Kuss O, et al. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema. Clin Exp Allergy 2002; 32: 205-9. 48. Purvis DJ, Thompson JMD, Clark PM, et al. Risk factors for atopic dermatitis in New Zealand children at 3-5 years of age. Br J Dermatol 2005; 152: 742-3. 49. Lowe AJ, Carlin JB, Bennett CM, et al. Atopic disease and brest-feeding – cause or consequence? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 682-7.