Introduction
Topical glucocorticoids (GCs) have been used in dermatology for 60 years. The first GC applied topically was hydrocortisone, which was introduced into therapy by Sulzberger and Witten in 1952 [1]. Numerous studies undertaken in subsequent years, e.g. with a view to modifying the hydrocortisone molecule and developing advanced types of drug delivery vehicles, made it possible to enhance the anti-inflammatory and immunosuppressive properties, and improve the safety profile, of glucocorticoids [2].
Despite such a long history of therapeutic use, GCs continue to be used due to their anti-inflammatory, anti-proliferative and immunosuppressive effects. The GCs are drugs of choice in a number of skin diseases including inflammatory, hyperproliferative and autoimmune dermatoses. The therapeutic effect of GCs depends on correct diagnosis, cooperation between the patient and the physician, potency of the drug, type of vehicle and application – as well as a range of genetic factors determining individual sensitivity [3].
In order to achieve better therapeutic effects, glucocorticoids are often combined with other substances such as salicylic acid. The latter has keratolytic properties and enhances GC penetration into the skin, which is of key importance for the treatment of excessively keratinized skin lesions [4].Pharmacological properties and mechanisms of action of betamethasone dipropionate and salicylic acid
Betamethasone dipropionate
Betamethasone dipropionate (9α-fluoro-11β 17α, 21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17,21-dipropionate) is a synthetic fluorinated corticosteroid for topical dermatologic use (Figure 1) [5]. According to the European classification, it belongs to potency class III. The classification utilizes a total of four classes, with class I comprising GCs of the lowest potency and class IV – the most potent GCs (Table 1). Another popular classification is the USA system which divides topical GCs into seven classes. Class I is the strongest, while class VII – the weakest (Table 2). It should be noted at this point that in the USA system the same chemical compound (depending on the pharmaceutical form of the preparation) may represent different GC classes because the classification refers to the final product (relevant pharmacopoeial form) rather than to the properties of the glucocorticoid molecule itself [6].
Similarly to other GCs, the mechanism of action of betamethasone dipropionate has not been entirely elucidated (Figure 2). After passing through the cell membrane, GCs are known to bind to the cytoplasmic receptor (GCR) [7]. The receptor is a 777 amino acid polypeptide with three domains: A, B and C [8]. Domain A determines receptor binding to the GC molecule. Domain B, which creates the so-called zinc fingers (chemical complexes formed by cysteine residues and zinc), makes it possible for the receptor to bind to cell DNA and determines the tertiary structure of the receptor molecule. Domain C, in turn, carries immunogenicity and some biological properties of GCR. It should be stressed that an inactive receptor binds in the cell with two heat shock protein (HSP) monomers: HSP 70 and 90 [9].
The hormone-receptor complex thus formed moves to the cell membrane where it is bound to a specific DNA sequence called the glucocorticoid response element (GRE). The interaction results either in the stimulation (trans-activation) or suppression (trans-suppression) of transcription of specific genes [10]. An example of trans-activation is induction of the process of synthesis of anti-inflammatory proteins (e.g. lipocortin 1 or vasocortin). In turn, inhibition of gene transcription for IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13 or TNF- is an example of trans-suppression [11].
Recent studies indicate that gene transcription is also regulated by a process in which the GC-GCR complex directly suppresses transcription factors such as the nuclear factor NF-kb, nuclear factor of activated T cells (NF-AT) or activator protein AP-1 (known modulators of genes determining the development of inflammatory responses) and affect the process of chromatin remodelling. The impact of the GC-GCR complex on the above-mentioned factors reduces the expression of adhesion molecules and, consequently, decreases leukocyte migration into the inflamed region. Suppression of the activity of proinflammatory cytokines (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-) and a reduction in the number of their receptors are also observed [12].
Glucocorticoids are also involved in post-transcriptional gene expression, thus affecting the transport and metabolism of mRNA, and the process of translation. The so-called fast non-genomic effects of glucocorticoids are, on the other hand, quite poorly understood, though they are presumed to play a vital role in the anti-inflammatory action exerted by this class of drugs.
As indicated above, betamethasone dipropionate applications in clinical practice stem mainly from the anti-inflammatory, immunosuppressive and anti-proliferative effects of betamethasone dipropionate. Anti-inflammatory properties exhibited by this glucocorticosteroid result from the impact of the compound on a number of processes. Betamethasone dipropionate is involved in the following mechanisms:
• constriction and decreased permeability of blood vessels;
• induction of lipocortin 1 and vasocortin synthesis processes. By binding to cell membrane phospholipids, lipocortin 1 inhibits phospholipase A2 and, as a consequence, lowers the concentration of arachidonic acid (a precursor of many mediators of inflammation). Vasocortin is another anti-inflammatory protein which reduces the rate of plasma filtration from the microcirculation into the intercellular compartment during allergic inflammatory response [13];
• decreased synthesis of many proinflammatory cytokines (e.g. IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF- and GM-CSF) and reduced expression of adhesion molecules. In addition, betamethasone dipropionate blocks the transcription of genes for eotaxin, endothelin 1, cyclooxygenase 2 and induced nitric oxide synthase [14];
• increased activity of endonucleases and neutral endopeptidase;
• inhibition of macrophage migration;
• inhibition of proliferation of T cells, B cells and NK cells;
• reduced degranulation of mast cells and inhibition of the process of release of histamines, kinins and other inflammatory mediators by mast cells;
• stabilization of cellular and lysosomal membranes, resulting in a blockage of lysosomal hydrolase release during the inflammatory process;
• regulation of eosinophil function (prevention of eosinophil degranulation and release of cytotoxic proteins by eosinophils; induction of eosinophil apoptosis) [15];
• impairment of Langerhans cell function through inhibiting cytokines required for their normal function;
• reduced activity of fibroblasts.
The anti-proliferative effect of betamethasone dipropionate is related to the inhibition of DNA and collagen synthesis, while immunosuppressive properties are a consequence of betamethasone dipropionate blocking T cells, B cells, Langerhans cells and mast cells (the substance reduces the severity of both immediate and delayed hypersensitivity reaction) [16].
Salicylic acid
Salicylic acid (ortho-hydroxybenzoic acid) is the most commonly used keratolytic agent (Figure 3). It also has a weak antiseptic effect.
Salicylic acid softens keratin and keratinized epidermis. By disrupting desmosomes which connect corneocytes in the corneal layer of the epidermis, it causes exfoliation of the corneal cells and facilitates the penetration of other topical drugs into the skin [17]. A significant increase in the penetration of topical glucocorticoids combined with 2-10% salicylic acid is routinely observed [18].
It should be noted, too, that salicylic acid is frequently used in combination with tars or anthralin. On the other hand, salicylic acid inactivates calcipotriol. Due to the fact that this keratolytic agent blocks the penetration of UVB, it should not be applied prior to phototherapy.
Indications for the betamethasone dipropionate and salicylic acid combination
Combination drugs containing betamethasone dipropionate and salicylic acid (in the form of ointment or liquid) are recommended in the treatment of steroid-sensitive dermatoses accompanied by excessive epidermal keratinization [19]. The combination is usually indicated for the treatment of the following dermatoses: plaque psoriasis, prurigo, various kinds of eczema (including atopic dermatitis and seborrhoeic dermatitis), lichen planus and discoid lupus erythematosus.
Efficacy of the betamethasone dipropionate and salicylic acid combination
Efficacy of the betamethasone dipropionate and salicylic acid combination has been confirmed in a range of clinical trials. Based on the trials it can be concluded that the combination is significantly superior to GCs of similar potency (such as clobetasol propionate) used in the form of single drug preparations [20]. Furthermore, the combination has higher efficacy than combinations of salicylic acid and dexamethasone acetate or flumetasone pivalate [21, 22].
Betamethasone dipropionate combined with salicylic acid has a quick onset of action. The combination makes it possible to achieve a significantly faster onset of sustained clinical improvement than the corticoid alone or a combination drug with vitamin D.
In studies by Gipa or He/vding a significant clinical improvement was already observed in the first week of application [23, 24]. In a double-blind clinical trial coordinated by Gisslen and Nordin, involving a total of 62 patients with plaque psoriasis, the onset of clinical improvement was significantly faster for the betamethasone dipropionate plus salicylic acid combination than for clobetasol in monotherapy [25]. In a 10-week clinical trial conducted in Italy an ointment containing 50 µg/g of calcipotriol was found to have superior efficacy to betamethasone dipropionate combined with salicylic acid, though the betamethasone dipropionate plus salicylic acid combination had a significantly faster onset of action [26].
The combination discussed also demonstrates a significant antipruritic effect. A significant reduction in skin itching was noted after a week-long therapy with betamethasone dipropionate plus salicylic acid in an open clinical trial of 38 patients with scalp psoriasis [27]. In another 3-week double-blind clinical trial conducted in a study group of 51 psoriasis patients a solution containing betamethasone and salicylic acid had similar efficacy to a solution with clobetasol. On the other hand, however, the betamethasone dipropionate plus salicylic acid combination was found to have a more potent antipruritic activity than clobetasol [20].
Efficacy data for combination drugs containing betamethasone dipropionate and salicylic acid are listed in Table 3. Contraindications for the betamethasone dipropionate and salicylic acid combination
Prior to initiating treatment with combination drugs containing betamethasone dipropionate and salicylic acid, attention should be given to contraindications to these agents (Table 4) and the risk of adverse reactions (both local and systemic) [35].
Betamethasone dipropionate and salicylic acid should not be applied to extensive skin areas, damaged skin or for prolonged periods (in excess of 14 days). If occlusive dressings are used, it should be noted that they markedly increase drug penetration. Glucocorticosteroid penetration through the skin is the most pronounced in the genital area, in skin folds, in the eyelid region and on the face. On the other hand, drug absorption is poorer through the skin on the back of the hands and feet, and on the soles. Therefore, the drugs discussed should not be applied to the face, to the genital area or skin folds [36].Use of betamethasone dipropionate and salicylic acid during pregnancy and lactation
Medical literature contains no reports of randomized controlled clinical trials investigating topical use of betamethasone dipropionate and salicylic acid combinations in women during pregnancy and lactation. Consequently, due to the lack of data, combination drugs can only be used if benefits to the mother outweigh risks to the foetus or baby. In this case, however, they should not be applied over large areas of the skin and the duration of therapy should be as short as possible.
According to the Food and Drug Administration (FDA), both betamethasone dipropionate and salicylic acid are designated pregnancy category C.Adverse reactions
Combination drugs with betamethasone dipropionate and salicylic acid are generally well tolerated by patients [37]. Data from clinical trials suggest that the betamethasone dipropionate plus salicylic acid combination rarely provokes adverse reactions. Whenever any adverse reactions occur, they are typically localized, mild and transient, such as erythema or a burning sensation. Gip and Hamfelt have also shown that betamethasone dipropionate combined with salicylic acid does not increase the degree of GC penetration into the circulation and has no impact on the risk of systemic adverse effects [38].
Nevertheless it should be noted that the application of betamethasone dipropionate plus salicylic acid combination to large areas of the body, to damaged skin, under occlusive dressing, for prolonged periods or in small children can lead to both local and systemic adverse reactions [39].
Local and systemic adverse effects associated with betamethasone dipropionate therapy are listed in Table 5. Table 6 includes symptoms of salicylic acid poisoning. Use of combined drugs with betamethasone dipropionate and salicylic acid in children
Betamethasone dipropionate and salicylic acid combinations should not be used in children below 12 years of age. The combination is contraindicated because of the risk of systemic adverse reactions due to the fact that the skin structure in children is different from that in adults. The epidermal layer in children is thin, while the cornified (hydrophilic), granular and spinous layers are poorly developed. Also, the amount of collagen and elastic fibers in the dermis is much smaller in children than in adults. Sweat glands are not fully developed, whereas sebaceous glands are already active before birth. In addition, children's skin has multiple dilated blood vessels. What also needs to be considered is the fact that children have a high ratio of body surface area to weight, which entails a greater area for the absorption of topical steroids and salicylic acid via the skin [40].Conclusions
Combination drugs containing betamethasone dipropionate and salicylic acid are effective and well tolerated topical medications, which has been proven in a number of clinical trials. Betamethasone dipropionate used in combination with salicylic acid provides better GC penetration into the skin. This is crucial in the treatment of focal lesions with excessively keratinized surface. The combination is recommended in the therapy of a range of skin diseases including plaque psoriasis, prurigo, various kinds of eczema (including atopic dermatitis and seborrhoeic dermatitis), lichen planus and discoid lupus erythematosus.References
1. Necela BM, Cidlowski JA. Mechanisms of glucocorticoid receptor action in noninflammatory and inflammatory cells. Am Thorac Soc 2004; 1: 239-46.
2. Grzanka A. Molekularny mechanizm działania glikokortykosteroidów. Pol Arch Med Wewn 1996; 95: 375-82.
3. Piotrkowska B, Droszcz W. Glikokortykosteroidy. In: Farmakoterapia chorób alergicznych. Chyrek-Borowska S, Wiśniewski K (eds.). PZWL, Warszawa 1993; 71-83.
4. Schacke H, Schottelius A, Docke WD, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. PNAS 2004; 101: 227-32.
5. Ahluwalia A. Topical glucocorticosteroids and the skin-mechanisms of action: an update. Med Inflam 1998; 7: 183-93.
6. Appelton I. Induction of cyclo-oxygenase and nitric oxide synthase in inflammation. Adv Pharmacol 1996; 35: 27-79.
7. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Działania niepożądane miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych stosowanych w dermatologii. Postep Derm Alergol 2003; 1: 30-6.
8. Hoetzenecker W, Meingassner JG, Ecker R, et al. Corticosteroids but not pimecrolimus affect viability, maturation and immune function of murine epiderma Langerhans cells. J Invest Dermatol 2004; 122: 673-84.
9. Belvisi MG, Wicks SL, Battram CH, et al. Therapeutic benefits of dissociated glucocortcosteroids and the relevance of in vitro separation of transrepression from transactivation. J Immunol 2001; 166: 1975-82.
10. Lavker RM, Schechter NM, Lazarus GS. Effects of TCS on human dermis. Br J Dermatol 1986; 115: 101-7.
11. Yohn JJ, Weston WL. Topical glucocorticosteroids. Curr Probl Dermatol 1990; 2: 31-63.
12. Ayres PJ, Hooper G. Assessment of the skin penetration properties of different carrier vehicles for topically applied cortisol. Br J Dermatol 1978; 99: 307-17.
13. Aalto-Korte K, Turpeinen M. Pharmacokinetics of topical hydrocortisone at plasma level after applications once or twice daily in patients with widespread dermatitis. Br J Dermatol 1995; 133: 259-63.
14. Hill CJH, Rostenberg A. Adverse effects from topical steroids. Cutis 1978; 3: 624-8.
15. Lubach D, Bensmann A, Bonemann U. Steroid-induced dermal atrophy: investigations on discontinuous application. Dermatologica 1989; 179: 67-72.
16. Feldman SR. Tachyphylaxis to topical coricosteroids: the more you use them, the less they work? Clin in Dermatol 2006; 24: 229-30.
17. Going SM, Guyer BM, Jarvie, DR. Salicylic acid gel for scalp psoriasis. Clin Expl Dermatol 1986; 11: 260-2.
18. Gottfried W. Psoriasis treatment in difficult localizations: scalp, nails, and intertriginous area. Clin Dermatol 2008; 26: 448-59.
19. Ahluwalia A. Topical glucocorticosteroids and the skin-mechanisms of action: an update. Med Inflam 1998; 7: 183-93.
20. Hillström L, Pettersson L, Svensson L. Comparison of betamethasone dipropionate lotion with salicylic acid (Diprosalic®) and clobetasol propionate lotion (Dermovate®) in the treatment of psoriasis of the scalp. J Int Med Res 1982; 10: 419-22.
21. Chattopadhyay SP, Arora PN, Anand S, et al. Betamethasone dipropionate (0,05%) plus salicylic acid (3%) ointment
versus dexamethasone acetate (1%) and salicylic acid 4% ointments in chronic dermatoses. Indian J Dermatol 1967; 32: 41-4.
22. Landi G. A clinical investigation of a new topical corticosteroid penetration: betamethasone dipropionate with salicylic acid. Pharmatherapeutica 1977; 1: 442-6.
23. Gip L. Betamethasone dipropionate and salicylic acid in the treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis. Acta Therap 1981; 7: 283-9.
24. He/vding G. Treatment of psoriasis of the scalp with betamethasone 17, 21-dipropionate plus salicylic acid lotion (‘Diprosalic’). Pharmatherapeutica 1981; 3: 61-6.
25. Gisslen H, Nordin P. A comparative study of two potent corticosteroid preparations in the treatment of psoriasis. Pharmatherapeutica 1979; 2: 173-6.
26. Gisslen H, Nordin P. A comparative study of two potent corticosteroid preparations in the treatment of psoriasis. Pharmatherapeutica 1979; 2: 178.
27. Scarpa C. Calcipotriol: clinical trial versus betamethasone dipropionate + salicylic acid. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1994; 186: 47.
28. Kuokkanen K, Zador G. A double-blind comparison of betamethasone dipropionate with salicylic acid (Diprosalic) and budesonide ointment in the treatment of psoriasis. Cur Ther Res 1983; 34: 459-68.
29. Elie R, Durocher LP, Kavalec E. Effect of salicylic acid on the activity of betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of erythematous squamous dermatoses. J Int Med Res 1983; 11: 108-12.
30. Fredriksson T. Studies with betamethasone dipropionate plus salicylic acid (Diprosalic) in psoriasis. Pharmatherapeutica 1976; 1: 277-83.
31. Eriksson G. Betamethasone 17,21-dipropionate with salicylic acid, a double-blind evaluation. J Int Med Res 1975; 3: 368-70.
32. Malfitan V. Betamethasone dipropionate and salicylic acid lotion for nonscalp dermatoses. Clin Ther 1983; 5: 290-6.
33. Nolting S, Hagemeier HH. Therapy of erythrosquamous dermatoses: betamethasone dipropionate plus salicylic acid in comparison with betamethasone dipropionate solution. Fortschr Med 1983; 101: 1679-83.
34. Tosti A, Piraccini BM, Cameli N, et al. Calcipotriol ointment in nail psoriasis: a controlled double-blind comparison with betamethasone dipropionate and salicylic acid. Br J Dermatol 1998; 139: 655-9.
35. Juszkiewicz-Borowiec M. Miejscowa sterydoterapia w chorobach skóry. Nowa Med 2000; 11: 40-2.
36. Lagos BR, Maibach HJ. Frequency of application of topical corticosteroids: an overview. Br J Dermatol 1998; 139: 763-6.
37. Kao JS. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts
for functional abnormalities. J Invest Dermatol 2003; 120: 456-64.
38. Gip L, Hamfelt A. Percutaneous absorption of bethametasone-17,21-dipropionate and salicyli acid in the treatment of psoriasis and eczema. J Int Med Res 1976; 4: 106.
39. Żaba R, Mikołajczyk K. Miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe – zasady racjonalnego stosowania. Przew Lek 2004; 6: 61-9.
40. Furue M. Clinical dose and adverse effects of topical steroids in daily management of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2003; 148: 128-33.
Wprowadzenie
Miejscowe glikokortykosteroidy (GKS) są wykorzystywane w dermatologii od 60 lat. Pierwszym stosowanym miejscowo GKS był hydrokortyzon, wprowadzony do leczenia w 1952 roku przez Sulzbergera i Wittena [1]. Podjęte w następnych latach liczne badania, polegające m.in. na modyfikacjach cząsteczki hydrokortyzonu oraz tworzeniu nowoczesnych podłoży, umożliwiły zwiększenie zarówno ich działania przeciwzapalnego i immunosupresyjnego, jak i profilu bezpieczeństwa [2]. Pomimo tak długiej historii stosowania GKS, nadal szeroko wykorzystuje się wywierany przez nie efekt przeciwzapalny, antyproliferacyjny oraz immunosupresyjny. Są one lekami z wyboru w wielu jednostkach chorobowych: dermatozach zapalnych, hiperproliferacyjnych oraz autoimmunologicznych. Ich efekt terapeutyczny zależy od poprawności postawionej diagnozy, współpracy pacjenta z lekarzem, siły działania preparatu, rodzaju podłoża, sposobu aplikacji, a także od czynników genetycznych warunkujących indywidualną wrażliwość [3].
W celu uzyskania lepszej skuteczności bardzo często wykorzystuje się połączenia GKS z innymi substancjami, w tym z kwasem salicylowym. Ten ostatni działa bowiem keratolitycznie i zwiększa penetrację GKS przez skórę, co jest szczególnie istotne w przypadku nadmiernie zrogowaciałych zmian skórnych [4]. Właściwości farmakologiczne dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego oraz ich mechanizmy działania
Dipropionian betametazonu
Dipropionian betametazonu (9α-fluoro-11β,17α-21-trihydroksy-16β-metylopregna-1,4-dien-3,20-dion 17,21-dipropionianu) jest syntetycznym, fluorowanym GKS miejscowym (ryc. 1.) [5]. Według klasyfikacji europejskiej należy on do klasy III pod względem siły działania. Warto przypomnieć, że w tej klasyfikacji GKS dzieli się na 4 grupy, przy czym grupa I obejmuje preparaty o najmniejszej, natomiast IV o największej sile działania (tab. 1.). Równolegle stosowana jest klasyfikacja amerykańska, według której miejscowe GKS podzielono na 7 grup. W grupie I znajdują się najsilniejsze preparaty, a w grupie VII – najsłabsze (tab. 2.). Należy zaznaczyć, że w klasyfikacji amerykańskiej ten sam związek chemiczny (w zależności od formy farmaceutycznej preparatu) może reprezentować różne grupy GKS. Odnosi się ona bowiem do produktu końcowego (odpowiedniej formy farmakopealnej), nie wynika zaś tylko z właściwości samej cząsteczki GKS [6].
Mechanizm działania dipropionianu betametazonu, podobnie innych GKS, nie został do końca poznany (ryc. 2.). Wiadomo, że po przejściu przez błonę komórkową łączą się one z receptorem cytoplazmatycznym (GRS) [7]. Receptor ten składa się z łańcucha polipeptydowego, zbudowanego z 777 aminokwasów, a w jego obrębie wyróżnia się 3 domeny – A, B i C [8]. Domena A warunkuje wiązanie receptora z cząsteczką GKS, domena B (tworząca tzw. palce cynkowe – kompleksy reszt cysteinowych z cynkiem) umożliwia połączenie się receptora z DNA komórki i warunkuje strukturę trzeciorzędową cząsteczki receptorowej, natomiast domena C jest nośnikiem immunogenności oraz niektórych cech biologicznych GRS. Należy podkreślić, że nieaktywny receptor łączy się w komórce z dwoma monomerami białek szoku termicznego (heat shock protein – HSP) – HSP 70 i 90 [9].
Utworzony kompleks hormon–receptor przemieszcza się następnie do jądra komórkowego, gdzie dochodzi do jego związania ze swoistą sekwencją DNA, zwaną elementem odpowiedzi na GKS (glucocorticosteroid response element – GRE). W wyniku takiej interakcji następuje pobudzenie (tzw. transaktywacja) lub hamowanie (tzw. transsupresja) transkrypcji określonych genów [10]. Przykładem transaktywacji jest indukcja syntezy białek przeciwzapalnych (takich jak lipokortyna 1 czy wazokortyna), a transsupresji – hamowanie transkrypcji genów dla IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13 czy TNF- [11].
Nowsze badania wskazują, że regulacja transkrypcji genów następuje także na skutek bezpośredniego hamowania przez kompleks GKS-GRS czynników transkrypcyjnych, takich jak czynnik jądrowy NF-kb, czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T (NF-AT) czy aktywatorowe białko AP-1 (są one znanymi modulatorami aktywności genów warunkujących rozwój reakcji zapalnych) oraz oddziaływania na proces remodelingu (przebudowy) chromatyny. W wyniku oddziaływania kompleksu GKS-GRS na powyższe czynniki dochodzi do zmniejszenia ekspresji cząsteczek przylegania, a zatem ograniczenia migracji leukocytów do obszaru toczącego się procesu zapalnego. Dodatkowo obserwuje się hamowanie aktywności cytokin prozapalnych, takich jak: IL-1, IL-2, IL-6, TNF- oraz zmniejszenia liczby ich receptorów [12].
Glikokortykosteroidy regulują ponadto posttranskrypcyjną ekspresję genów (wpływają na transport i metabolizm mRNA oraz translację). Słabo poznane są natomiast wywierane przez nie tzw. szybkie efekty niegenomowe, które mogą jednak mieć istotne znaczenie dla przeciwzapalnego działania tej grupy leków.
W praktyce klinicznej, jak zaznaczono wcześniej, wykorzystuje się działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne oraz antyproliferacyjne dipropionianu betametazonu. Działanie przeciwzapalne tego GKS wynika z jego wpływu na wiele procesów. Powoduje on bowiem:
• skurcz naczyń krwionośnych oraz zmniejszenie ich przepuszczalności;
• indukcję syntezy lipokortyny 1 oraz wazokortyny. Lipokortyna 1, wiążąc się z fosfolipidami błon komórkowych, hamuje aktywność fosfolipazy A2, a w konsekwencji zmniejsza stężenie kwasu arachidonowego, będącego prekursorem wielu mediatorów zapalenia. Wazokortyna jest również białkiem przeciwzapalnym, zmniejszającym przesączanie osocza z mikrokrążenia do przestrzeni międzykomórkowych w przebiegu alergicznej reakcji zapalnej [13];
• zmniejszenie syntezy wielu cytokin prozapalnych (m.in. IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF- i GM-CSF) oraz ekspresji cząsteczek adhezyjnych. Ponadto hamuje on tran-skrypcję genów dla eotaksyny, endoteliny 1, cyklooksygenazy 2 oraz indukowanej syntetazy tlenku azotu [14];
• wzrost aktywności endonukleaz i obojętnej endopeptydazy;
• ograniczenie migracji makrofagów;
• zahamowanie proliferacji limfocytów T i B oraz NK (natural killer);
• zmniejszenie degranulacji komórek tucznych i uwalniania przez nie histaminy, kinin i innych mediatorów zapalnych;
• stabilizację błon komórkowych i lizosomalnych, blokując tym samym uwalnianie hydrolaz lizosomalnych w przebiegu procesu zapalnego;
• regulację funkcji eozynofilów (zapobiegają ich degranulacji i uwalnianiu przez nie białek cytotoksycznych, mają zdolność inicjacji apoptozy eozynofilów) [15];
• zaburzenie funkcji komórek Langerhansa przez hamowanie cytokin niezbędnych do ich prawidłowego działania;
• zmniejszenie aktywności fibroblastów.
Efekt antyproliferacyjny dipropionianu betametazonu wynika z kolei z hamowania syntezy DNA i kolagenu, a immunosupresyjny z blokowania proliferacji limfocytów T, B, komórek Langerhansa oraz mastocytów (zmniejsza on nasilenie zarówno natychmiastowej, jak i opóźnionej reakcji nadwrażliwości) [16].
Kwas salicylowy
Kwas salicylowy (kwas ortohydroksybenzoesowy) jest najczęściej stosowanym środkiem keratolitycznym
(ryc. 3.). W niewielkim stopniu działa on również antyseptycznie.
Kwas salicylowy zmiękcza keratynę i zrogowaciały naskórek. Uszkadzając desmosomy łączące korneocyty warstwy rogowej naskórka, prowadzi do złuszczania
warstwy rogowej oraz poprawia penetrację innych preparatów miejscowych przez skórę [17]. Stwierdza się wyraźny wzrost przenikania miejscowych GKS w połączeniu z 2–10% kwasem salicylowym [18].
Warto podkreślić, że kwas salicylowy jest również bardzo często stosowany w połączeniu z dziegciami czy antraliną, inaktywuje natomiast kalcypotriol. Ze względu na fakt, że keratolityk ten blokuje przenikanie promieniowania ultrafioletowego UVB, nie powinien być aplikowany przed fototerapią. Wskazania do stosowania połączenia dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego
Preparat łączony zawierający dipropionian betametazonu i kwas salicylowy (w postaci maści lub płynu) jest zalecany w leczeniu steroidowrażliwych dermatoz przebiegających z nadmiernym rogowaceniem naskórka [19]. Najczęściej stosuje się go w następujących dermatozach: łuszczycy pospolitej, świerzbiączce, różnych postaciach wyprysku (w tym także w atopowym zapaleniu skóry i łojotokowym zapaleniu skóry), liszaju płaskim oraz w postaci ogniskowej tocznia rumieniowatego.Skuteczność połączenia dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego
Skuteczność preparatu łączonego zawierającego dipropionian betametazonu i kwas salicylowy została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Na ich podstawie można stwierdzić, że jest ona istotnie wyższa niż skuteczność GKS o podobnej sile działania, takich jak propionian klobetazolu, stosowanych w postaci preparatów prostych [20]. Omawiane połączenie wykazuje również wyższą skuteczność niż połączenia kwasu salicylowego z octanem deksametazonu czy piwalanem flumetazo-
nu [21, 22].
Preparat złożony zawierający dipropionian betametazonu i kwas salicylowy wykazuje szybki początek działania. Po jego aplikacji poprawę kliniczną obserwuje się istotnie szybciej niż w przypadku stosowania samego GKS lub też preparatu z witaminą D.
W badaniu przeprowadzonym przez Gipa czy He/vdinga istotną poprawę kliniczną obserwowano już po pierwszym tygodniu jego aplikacji [23, 24]. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym koordynowanym przez Gisslena i wsp., do którego zakwalifikowano 62 pacjentów z łuszczycą pospolitą, poprawa kliniczna była znamiennie szybsza w przypadku stosowania kombinacji dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego niż samego klobetazolu [25]. W 10-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym we Włoszech maść zawierająca 50 µg/g kalcypotriolu okazała się skuteczniejsza od dipropionianu betametazonu z kwasem salicylowym, chociaż preparat zawierający dipropionian betametazonu i kwas salicylowy wykazywał istotnie szybszy początek działania [26].
Preparat z dipropionianem betametazonu i kwasem salicylowym wykazuje istotne działanie przeciwświądowe. Znaczne zmniejszenie świądu skóry odnotowano po tygodniowej terapii przy użyciu płynu zawierającego dipropionian betametazonu i kwas salicylowy w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 38 pacjentów z łuszczycą skóry owłosionej głowy [27]. W innym, 3-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu, w którym grupę badaną stanowiło 51 pacjentów z łuszczycą, płyn z dipropionianem betametazonu i kwasem salicylowym miał porównywalną skuteczność jak płyn z klobetazolem, jednak dipropionian betametazonu z kwasem salicylowym miał silniejsze działanie przeciwświądowe od klobetazolu [20].
Dane dotyczące skuteczności preparatów złożonych zawierających dipropionian betametazonu i kwas salicylowy przedstawiono w tabeli 3. Przeciwwskazania do stosowania połączenia dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego
Rozpoczynając leczenie za pomocą preparatów łączonych zawierających dipropionian betametazonu oraz kwas salicylowy, należy zawsze pamiętać o przeciwwskazaniach do ich stosowania (tab. 4.) oraz ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych (zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych) [35].
Nie należy aplikować ich na rozległą powierzchnię skóry, uszkodzoną skórę czy też przez długi czas (powyżej 14 dni). Stosując opatrunki okluzyjne, zawsze trzeba pamiętać, że istotnie zwiększają one penetrację preparatu. Przenikanie GKS przez skórę jest największe w okolicach genitalnych, fałdach skórnych, w obrębie powiek i twarzy, a najmniejsze na skórze grzbietów rąk i stóp oraz dłoni i podeszew stóp. Dlatego też omawianych preparatów nie powinno się aplikować na twarz, okolice genitalne czy też w fałdy skórne [36].Stosowanie dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego u kobiet w ciąży i podczas karmienia piersią
W dostępnym piśmiennictwie nie ma opisów kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją dotyczących miejscowego stosowania preparatów złożonych z dipropionianem betametazonu i kwasem salicylowym u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Z tego względu preparaty te można im aplikować jedynie wówczas, gdy korzyści dla matki istotnie przewyższają ryzyko dla płodu lub dziecka. Należy wówczas unikać ich stosowania na duże powierzchnie ciała oraz maksymalnie skrócić czas terapii.
Według Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zarówno dipropionian betametazonu, jak i kwas salicylowy zakwalifikowano do kategorii C.Działania niepożądane
Preparaty złożone z dipropionianem betametazonu i kwasem salicylowym są z reguły dobrze tolerowane [37]. Obserwacje pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że w trakcie ich stosowania bardzo rzadko obserwuje się działania niepożądane, a jeżeli już one wystąpią, mają zwykle charakter miejscowy, są z reguły łagodne i przemijające, np. rumień czy pieczenie. Gip i Hamfelt wykazali ponadto, że połączenie dipropionianu betametazonu z kwasem salicylowym nie wpływa na wzrost przenikania GKS do krwiobiegu i odwrotnie, a więc na ryzyko rozwoju ogólnoustrojowych objawów niepożądanych [38].
Należy jednak pamiętać, że ich aplikacja – zwłaszcza na rozległą powierzchnię skóry, uszkodzoną skórę, pod opatrunek okluzyjny, przez dłuższy czas lub też u małych dzieci – może prowadzić zarówno do wystąpienia miejscowych, jak i układowych objawów niepożądanych [39].
Miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane dipropionianu betametazonu wymieniono w tabeli 5. W tabeli 6. przedstawiono natomiast objawy zatrucia kwasem salicylowym. Stosowanie preparatów złożonych z dipropionianem betametazonu i kwasem salicylowym u dzieci
Preparatów łączonych zawierających dipropionian betametazonu i kwas salicylowy nie powinno się stosować u dzieci poniżej 12. roku życia. Wynika to z ryzyka wystąpienia u nich ogólnoustrojowych objawów niepożądanych, czego przyczyną jest m.in. odmienna niż u dorosłych budowa skóry. Naskórek u dzieci jest cienki, a warstwa rogowa (hydrofilna), ziarnista i kolczasta słabo rozwinięte. W skórze właściwej liczba włókien kolagenowych i sprężystych jest znacznie mniejsza niż u dorosłych. Gruczoły potowe nie są w pełni rozwinięte, natomiast gruczoły łojowe są dobrze wykształcone już w momencie urodzenia. W skórze dzieci występują także liczne porozszerzane naczynia krwionośne. Należy ponadto pamiętać, że u dzieci charakterystyczny jest wysoki stosunek powierzchni ciała do jego masy, co wiąże się z większą powierzchnią wchłaniania miejscowych steroidów i kwasu salicylowego przez skórę [40].Podsumowanie
Preparaty złożone zawierające dipropionian betametazonu i kwas salicylowy są skutecznymi, dobrze tolerowanymi lekami miejscowymi, co potwierdzono w wielu badaniach klinicznych. Łączne zastosowanie obu powyższych składników zapewnia znacznie lepsze przenikanie GKS przez skórę. Jest to szczególnie istotne w przypadku ognisk o nadmiernie zrogowaciałej powierzchni. Znalazły one zastosowanie w terapii następujących schorzeń skóry: łuszczycy pospolitej, świerzbiączki, różnych postaci wyprysku (w tym także atopowego zapalenia skóry i łojotokowego zapalenia skóry), liszaja płaskiego oraz postaci ogniskowej tocznia rumieniowatego.Piśmiennictwo
1. Necela BM, Cidlowski JA. Mechanisms of glucocorticoid receptor action in noninflammatory and inflammatory cells. Am Thorac Soc 2004; 1: 239-46.
2. Grzanka A. Molekularny mechanizm działania glikokortykosteroidów. Pol Arch Med Wewn 1996; 95: 375-82.
3. Piotrkowska B, Droszcz W. Glikokortykosteroidy. W: Farmakoterapia chorób alergicznych. Chyrek-Borowska S, Wiśniewski K (red.). PZWL, Warszawa 1993; 71-83.
4. Schacke H, Schottelius A, Docke WD i wsp. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. PNAS 2004; 101: 227-32.
5. Ahluwalia A. Topical glucocorticosteroids and the skin-mechanisms of action: an update. Med Inflam 1998; 7: 183-93.
6. Appelton I. Induction of cyclo-oxygenase and nitric oxide synthase in inflammation. Adv Pharmacol 1996; 35: 27-79.
7. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Działania niepożądane miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych stosowanych w dermatologii. Postep Derm Alergol 2003; 1: 30-6.
8. Hoetzenecker W, Meingassner JG, Ecker R i wsp. Corticosteroids but not pimecrolimus affect viability, maturation and immune function of murine epiderma Langerhans cells. J Invest Dermatol 2004; 122: 673-84.
9. Belvisi MG, Wicks SL, Battram CH i wsp. Therapeutic benefits of dissociated glucocortcosteroids and the relevance of in vitro separation of transrepression from transactivation. J Immunol 2001; 166: 1975-82.
10. Lavker RM, Schechter NM, Lazarus GS. Effects of TCS on human dermis. Br J Dermatol 1986; 115: 101-7.
11. Yohn JJ, Weston WL. Topical glucocorticosteroids. Curr Probl Dermatol 1990; 2: 31-63.
12. Ayres PJ, Hooper G. Assessment of the skin penetration properties of different carrier vehicles for topically applied cortisol. Br J Dermatol 1978; 99: 307-17.
13. Aalto-Korte K, Turpeinen M. Pharmacokinetics of topical hydrocortisone at plasma level after applications once or twice daily in patients with widespread dermatitis. Br J Dermatol 1995; 133: 259-63.
14. Hill CJH, Rostenberg A. Adverse effects from topical steroids. Cutis 1978; 3: 624-8.
15. Lubach D, Bensmann A, Bonemann U. Steroid-induced dermal atrophy: investigations on discontinuous application. Dermatologica 1989; 179: 67-72.
16. Feldman SR. Tachyphylaxis to topical coricosteroids: the more you use them, the less they work? Clin in Dermatol 2006; 24: 229-30.
17. Going SM, Guyer BM, Jarvie, DR. Salicylic acid gel for scalp psoriasis. Clin Expl Dermatol 1986; 11: 260-2.
18. Gottfried W. Psoriasis treatment in difficult localizations: scalp, nails, and intertriginous area. Clin Dermatol 2008; 26: 448-59.
19. Ahluwalia A. Topical glucocorticosteroids and the skin-mechanisms of action: an update. Med Inflam 1998; 7: 183-93.
20. Hillström L, Pettersson L, Svensson L. Comparison of betamethasone dipropionate lotion with salicylic acid (Diprosalic®) and clobetasol propionate lotion (Dermovate®) in the treatment of psoriasis of the scalp. J Int Med Res 1982; 10: 419-22.
21. Chattopadhyay SP, Arora PN, Anand S i wsp. Betamethasone dipropionate (0,05%) plus salicylic acid (3%) ointment
versus dexamethasone acetate (1%) and salicylic acid 4% ointments in chronic dermatoses. Indian J Dermatol 1967; 32: 41-4.
22. Landi G. A clinical investigation of a new topical corticosteroid penetration: betamethasone dipropionate with salicylic acid. Pharmatherapeutica 1977; 1: 442-6.
23. Gip L. Betamethasone dipropionate and salicylic acid in the treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis. Acta Therap 1981; 7: 283-9.
24. He/vding G. Treatment of psoriasis of the scalp with betamethasone 17, 21-dipropionate plus salicylic acid lotion (‘Diprosalic’). Pharmatherapeutica 1981; 3: 61-6.
25. Gisslen H, Nordin P. A comparative study of two potent corticosteroid preparations in the treatment of psoriasis. Pharmatherapeutica 1979; 2: 173-6.
26. Gisslen H, Nordin P. A comparative study of two potent corticosteroid preparations in the treatment of psoriasis. Pharmatherapeutica 1979; 2: 178.
27. Scarpa C. Calcipotriol: clinical trial versus betamethasone dipropionate + salicylic acid. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1994; 186: 47.
28. Kuokkanen K, Zador G. A double-blind comparison of betamethasone dipropionate with salicylic acid (Diprosalic) and budesonide ointment in the treatment of psoriasis. Cur Ther Res 1983: 34: 459-68.
29. Elie R, Durocher LP, Kavalec E. Effect of salicylic acid on the activity of betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of erythematous squamous dermatoses. J Int Med Res 1983; 11: 108-12.
30. Fredriksson T. Studies with betamethasone dipropionate plus salicylic acid (Diprosalic) in psoriasis. Pharmatherapeutica 1976; 1: 277-83.
31. Eriksson G. Betamethasone 17,21-dipropionate with salicylic acid, a double-blind evaluation. J Int Med Res 1975; 3: 368-70.
32. Malfitan V. Betamethasone dipropionate and salicylic acid lotion for nonscalp dermatoses. Clin Ther 1983; 5: 290-6.
33. Nolting S, Hagemeier HH. Therapy of erythrosquamous dermatoses: betamethasone dipropionate plus salicylic acid in comparison with betamethasone dipropionate solution. Fortschr Med 1983; 101: 1679-83.
34. Tosti A, Piraccini BM, Cameli N i wsp. Calcipotriol ointment in nail psoriasis: a controlled double-blind comparison with betamethasone dipropionate and salicylic acid. Br J Dermatol 1998; 139: 655-9.
35. Juszkiewicz-Borowiec M. Miejscowa sterydoterapia w chorobach skóry. Nowa Med 2000; 11: 40-2.
36. Lagos BR, Maibach HJ. Frequency of application of topical corticosteroids: an overview. Br J Dermatol 1998; 139: 763-6.
37. Kao JS. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities. J Invest Dermatol 2003; 120: 456-64.
38. Gip L, Hamfelt A. Percutaneous absorption of bethametasone-17,21-dipropionate and salicyli acid in the treatment of psoriasis and eczema. J Int Med Res 1976; 4: 106.
39. Żaba R, Mikołajczyk K. Miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe – zasady racjonalnego stosowania. Przew Lek 2004; 6: 61-9.
40. Furue M. Clinical dose and adverse effects of topical steroids in daily management of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2003; 148: 128-33.
