Review papers
Aethiopathogenesis of mastocytosis: current options

Wprowadzenie
Termin „mastocytoza” jest określeniem opisującym heterogenną grupę chorób, które łączy patologiczny rozrost lub nagromadzenie komórek tucznych – mastocytów (mast cells – MC) – w różnych narządach. Do nadmiernego skupiania się MC dochodzi w skórze (cutaneous mastocytosis – CM) i/lub narządach wewnętrznych, przede wszystkim w szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych i przewodzie pokarmowym (systemic mastocytosis – SM) [1–3]. Mastocytozy charakteryzują się bardzo różnorodnym obrazem klinicznym, zależnym zarówno od objawów związanych z uwalnianiem mediatorów z MC, jak i narządowej infiltracji tymi komórkami [4–7].
W ostatnich latach dokonano znacznego postępu w zakresie diagnostyki, terapii oraz oceny roli zaburzeń genetycznych w patogenezie mastocytozy [7–9]. Przyczyniło się do tego niewątpliwie zaakceptowanie przez Światową Organizację Zdrowia w 2001 r. nowoczesnej, międzynarodowej klasyfikacji choroby (tab. 1.) oraz powołanie w 2002 r. European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) – europejskiej sieci ośrodków zajmujących się mastocytozą, w ramach której prowadzi się badania epidemiologiczne, doświadczalne i kliniczne [10, 11]. Jest to szczególnie istotne ze względu na stosunkowo rzadkie występowanie tej choroby. Szacuje się, że na mastocytozy zapada poniżej 0,01% ogólnej populacji [12]. Ocena częstości pojawiania się mastocytoz jest trudna i niepełna, ponieważ nie ma wieloośrodkowych badań dotyczących epidemiologii tej grupy schorzeń. Prawdopodobnie w wielu krajach stwierdza się zbyt małą rozpoznawalność mastocytozy [12]. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na zwiększoną zachorowalność na anafilaksję [13], która jest jednym z głównych objawów mastocytozy [1, 13]. W tej grupie chorych odnotowuje się również aktywację MC, mutację genu KIT, a nawet można stwierdzić obecność kryteriów mniejszych rozpoznania mastocytozy [14]. Największe doświadczenie kliniczne w prowadzeniu chorych na mastocytozę mają kliniki w Groningen (Holandia) i Wiedniu (Austria), monitorujące po ok. 150 pacjentów. Różnice w liczbie ludności między tymi krajami a Polską sugerują, że w naszym kraju na mastocytozę może chorować 400–800 osób. Pod kontrolą Gdańskiego Ośrodka Leczenia Mastocytozy, który otrzymał referencje Center of Exellence w ramach ECNM, znajduje się obecnie 75 dzieci i 80 chorych dorosłych z różnymi postaciami klinicznymi mastocytozy.
Patogeneza
Niezależnie od postaci klinicznej mastocytozy, wspólną cechą etiopatogenetyczną tej heterogennej grupy schorzeń jest patologiczne nagromadzenie i/lub wzmożona proliferacja MC w różnych narządach [1–5]. Mastocyty obecne we wszystkich narządach i tkankach są komórkami o szerokim zakresie biologicznego oddziaływania, biorącymi udział w reakcjach zapalnych, odporności immunologicznej, angiogenezie, przebudowie tkanek (tzw. remodeling), gojeniu ran oraz rozwoju nowotworów. Długowieczność, zdolność migracji do tkanek, dojrzewanie pod wpływem mikrośrodowiska oraz wiele mediatorów uwalnianych w procesie degranulacji warunkuje obraz kliniczny mastocytozy. Zmagazynowane w ziarnistościach mediatory preformowane, takie jak: histamina, serotonina, proteoglikany i enzymy (m.in. tryptaza, chymaza, hydrolazy), są uwalniane w sposób ciągły lub w odpowiedzi na aktywację MC. Mediatory niepreformowane, do których należą prostaglandyny, tromboksan, leukotrieny i liczne cytokiny (m.in. IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, VEP/VEGF, GM-SCF, SCF, bFGF, MIP-1a, TNF-α) są produkowane de novo w czasie aktywacji komórki [1–5, 13]. Aktywacja MC prowadząca do ich degranulacji i sekrecji mediatorów zachodzi zarówno w wyniku reakcji anafilaktycznej, jak i w odpowiedzi na różne bodźce fizyczne. Czynnikami stymulującymi degranulację MC są najczęściej jady owadów błonkoskrzydłych, leki (m.in. kwas acetylosalicylowy, NSAIDS, opiaty, radiologiczne środki kontrastowe, dekstran, leki zwiotczające mięśnie, amfoterycyna, chinina, β-blokery), alergeny pokarmowe, alkohol, zakażenia, stres emocjonalny oraz takie czynniki fizyczne, jak drażnienie mechaniczne i ekspozycja na ciepło lub zimno [3–5]. Objawy układowe związane z uwalnianiem substancji biologicznie aktywnych z MC mogą występować zarówno u chorych na skórną, jak i układową postać mastocytozy. Najczęściej mają one charakter napadowy, rzadziej przewlekły [15, 16]. Najczęstszymi objawami klinicznymi wywołanymi uwalnianiem mediatorów są: epizody niedociśnienia, nadciśnienie, zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka, napadowe zaczerwienienie skóry (flushing), pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, bóle brzucha, biegunki, wymioty, zespół złego wchłaniania, bóle i zawroty głowy oraz bóle kostne [1–5, 15]. Nasilenie tych objawów może być różne – od przejściowego rumienia skóry do wstrząsu anafilaktycznego włącznie [2, 12, 16, 17]. Mastocyty mają na swojej powierzchni receptor wysokiego powinowactwa do IgE, co powoduje, że są one kluczowymi komórkami efektorowymi anafilaksji i innych natychmiastowych reakcji z nadwrażliwości. Drugim kluczowym receptorem MC jest receptor KIT, należący do rodziny receptorów kinaz tyrozynowych klasy III, który odgrywa zasadniczą rolę w proliferacji i różnicowaniu MC [2, 4, 13, 18]. Wykazanie obecności mutacji D816V genu KIT we krwi szpikowej stanowi obecnie kryterium mniejsze rozpoznania mastocytozy układowej [1, 2, 10]. Mutacje genu KIT można również wykazać w komórkach krwi obwodowej, a nawet komórkach nabłonka jamy ustnej. Wykazanie mutacji KIT w nabłonku jest czynnikiem rokowniczym rozwoju agresywnych postaci mastocytozy [19]. Badanie mutacji ma również znaczenie w leczeniu chorych na mastocytozę, gdyż jej obecność pozwala przewidzieć brak odpowiedzi na leczenie imatinibem [18]. Obecnie trwają badania nad rolą kolejnych kinaz tyrozynowych (Lyn, Syk, Fyn, Hck) w patogenezie mastocytozy i aktywacji komórek tucznych [20]. Znaczenie kliniczne będą miały prawdopodobnie badania nad rolą kanałów wapniowych MC. Białko stanowiące połączenie kanału z kinazą (transient receptor potential member proteins – TRPM) odgrywa najpewniej istotną rolę w aktywacji komórek tucznych. Obecnie prowadzone są prace nad zastosowaniem leków będących blokerami tego kanału w leczeniu chorób alergicznych i mastocytozy [21].
Mastocyty powstają z komórek macierzystych CD34 w szpiku kostnym pod wpływem czynnika różnicowania komórek macierzystych – SCF, który stymuluje dojrzewanie i wzrost tych komórek [2, 4, 11, 13]. Aktywacja receptora KIT przez ligand SCF (zwany też ligandem kit) prowadzi do fosforylacji białek i uruchomienia sygnalizacji komórkowej regulującej procesy proliferacji i różnicowania MC. U ok. 80% chorych na SM stwierdza się obecność somatycznej mutacji (D816V) w obrębie eksonu 17 genu KIT w MC, prowadzącej do zamiany kwasu asparaginowego w walinę w kodonie 816 [1, 18, 22]. Mutacja ta powoduje konstytutywną aktywację receptora i uruchomienie sygnalizacji komórkowej, niezależnie od obecności liganda SCF, co w efekcie warunkuje nieprawidłowy rozrost, zaburzenia różnicowania, dojrzewania oraz dystrybucji MC. Nie wykazano związku między występowaniem mutacji KIT a obecnością i ciężkością reakcji anafilaktycznej u chorych na mastocytozę [23]. Mutacja w kodonie 816 genu KIT występuje również w rozrodczakach, nasieniakach oraz guzach podścieliska przewodu pokarmowego. Opisano przypadki współistnienia SM z tymi nowotworami [18, 22, 24, 25]. U chorych na SM wykryto również inne mutacje, m.in. mutację PDGFRA, skojarzoną z zespołem hipereozynofilowym, warianty polimorficzne i zaburzenia cytogenetyczne, których rola w patogenezie mastocytozy nie jest jeszcze ostatecznie ustalona [10, 18, 22, 26]. Pozostaje nadal otwartą kwestią, czy obecność pojedynczej mutacji w obrębie protoonkogenu KIT jest niezbędna i wystarczająca do zaistnienia rozrostu klonalnego i rozwoju SM. Większość chorych, u których występuje ta mutacja choruje na łagodną postać mastocytozy. Obecność lub brak mutacji genu KIT nie wyjaśnia bowiem różnic klinicznych występujących u chorych na SM. Nie stwierdza się jej także u dzieci ze skórną manifestacją choroby czy w przypadkach rodzinnego występowania mastocytozy [10, 18, 22, 26]. Nie przedstawiono dotąd koncepcji etiopatogenetycznej CM jako procesu ograniczonego jedynie do skóry, charakteryzującego się często, zwłaszcza u dzieci, samoograniczającym się przebiegiem, lub też procesu ulegającego progresji do postaci układowej, jak ma to miejsce u większości pacjentów dorosłych [4, 10]. Rozważa się znaczenie wydłużonego czasu przeżycia MC i zaburzeń równowagi między proliferacją i apoptozą MC, która może prowadzić do ogniskowego gromadzenia się tych komórek w skórze, jak również nadekspresję SCF jako czynnika stymulującego proliferację [10, 26, 27].
Kolejnymi aspektami etiopatogenezy SM są różnice w ekspresji niektórych genów między MC nowotworowymi i MC pochodzącymi od osób zdrowych oraz ekspresja cząstek adhezyjnych na powierzchni nowotworowych MC [10, 13]. W nowotworowych MC obserwowano wzrost ekspresji genu a-tryptazy i b-tryptazy, karboksypeptydazy, białek odpowiedzialnych za proliferację komórek i transkrypcję genów oraz genów związanych z apoptozą (TNF-α, TRAIL-2, TRAF-1, GADD45b). Wykazano również, że u części pacjentów z mastocytozą, podobnie jak u 29% zdrowej populacji, nie ma genu odpowiedzialnego za syntezę a-tryptazy. Nie wpływa to jednak na stężenie aktywnej formy tryptazy w surowicy ani nie koreluje z objawami klinicznymi [28, 29]. To stężenie pro-b-tryptazy jest odzwierciedleniem liczby MC w organizmie. Pro-b-tryptaza syntetyzowana stale przez MC jest formą nieaktywną, ulegającą przejściu w aktywną postać – b-tryptazę, której stężenie zwiększa się w czasie reakcji anafilaktycznej. Badanie odziedziczania haplotypu genów tryptazy, jak i stężenia a-tryptazy, z którym wiązano nadzieję na zastosowanie w diagnostyce, nie ma znaczenia klinicznego [29]. Komórki tuczne w mastocytozie wykazują ekspresję licznych cząstek adhezyjnych, m.in. CD58 i CD2, przy czym tylko CD2 jest charakterystyczne dla komórek nowotworowych. Z tego powodu też przypuszcza się, że interakcje CD2-CD58 mogą powodować powstawanie „gniazd” MC w obrębie zajętych procesem chorobowym narządów, przede wszystkim w szpiku kostnym. Mastocyty zależnie od ich specyfiki narządowej wykazują ekspresję różnych cząstek adhezyjnych [10, 13].
Predyspozycja do rozwoju mastocytozy wydaje się mieć podłoże genetyczne. Jak stwierdzono w badaniach nad polimorfizmami genów cytokin, chorzy z mastocytozą wykazują częściej warianty polimorficzne genu IL-13 oraz czynnika martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α) związane z podwyższoną transkrypcją [30]. Odnotowano, że polimorfizm IL-13 koreluje z występowaniem mastocytozy układowej oraz zwiększeniem stężenia tryptazy i IL-13 w surowicy [30].
Intensywnie prowadzone w licznych ośrodkach badania nad różnymi aspektami mastocytoz nadal nie pozwalają na wyjaśnienie wielu zagadnień związanych z etiopatogenezą tej heterogennej grupy schorzeń i zapewne długo jeszcze będą stanowiły fascynujący przedmiot badań naukowych.
Piśmiennictwo
1. Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art. Br J Haematol 2003; 122: 695-717.
2. Escribano L, Akin C, Castells M, et al. Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment. Ann Hematol 2002; 81: 677-90.
3. Roszkiewicz J, Lange M. Mastocytozy: spektrum kliniczne, diagnostyka, leczenie. Przegl Dermatol 2000; 87: 369-77.
4. Hartman K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001; 144: 682-95.
5. Lange M, Szczerkowska-Dobosz A, Jasiel-Walikowska E. Mastocytoza układowa – spektrum kliniczne, diagnostyka i leczenie. Przegl Dermatol 2005; 3: 245-50.
6. Renke J, Lange M. Mastocytoza u dzieci. Przegl Lek 2006; 63/7: 551-3.
7. Horny HP, Valent P. Diagnosis of mastocytosis: general histopathological aspects, morphological criteria, and immunohistochemical findings. Leuk Res 2001; 25: 543-51.
8. Akin C, Metcalfe DD. Surrogate markers of disease in mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 133-6.
9. Metcalfe DD, Akin C. Mastocytosis: molecular mechanisms and clinical disease heterogeneity. Leuk Res 2001; 25: 577-82.
10. Valent P, Akin C, Sperr WR, al. Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk Lymphoma 2005; 46: 35-48.
11. Valent P, Sperr WR, Schwartz LB, Horny HP. Diagnosis and classification of mast cell proliferative disorders: Delineation from immunologic diseases and non-mast cell hematopoietic neoplasmas. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 3-11.
12. Niedoszytko M. Epidemiologia. W: Mastocytoza: rozpoznanie i leczenie. Niedoszytko M, Jassem E, Kruszewski J (red.). Agencja Benkowski, Białystok 2007; 23.
13. Kuna P, Jarmakowska K. Patofizjologia. W: Mastocytoza: rozpoznanie i leczenie. Niedoszytko M, Jassem E, Kruszewski J (eds). Agencja Benkowski, Białystok 2007; 27-41.
14. Akin C. Mast cell activation disorders. ECNM 2008 Abstract book: 31.
15. Niedoszytko M. Mastocytoza – rozrostowa choroba komórek tucznych związana z ryzykiem reakcji anafilaktycznej. Pol Merk Lek 2006; 126: 570-2.
16. Lange M, Kaszuba A. Uogólniona skórna mastocytoza przebiegająca z anafilaksją. Post Dermatol Alergol 2007; 1: 52-7.
17. Marciniak J, Jutel M. Znaczenie mastocytozy w reakcjach anafilaktycznych. Post Dermatol Alergol 2006; 1: 17-20.
18. Wasąg B. Zaburzenia genetyczne. W: Mastocytoza: rozpoznanie i leczenie. Niedoszytko M, Jassem E, Kruszewski J (red.). Agencja Benkowski, Białystok 2007; 42-4.
19. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006; 108: 2366-72.
20. Peavy R, Metcalfe D. Understanding the mechanisms of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: 310-5.
21. Vennekenens R, Olausson J, Meissner M, et al. Increased IgE dependent mast cell activation and anaphylactic responses in mice lacking the calcium activated nonselective cation channel TRPM4. Nat Immunol 2007; 8: 312-20.
22. Feger F, Dumas AR, Leriche L, et al. Kit and c-kit Mutations: a short overview with special reference to novel molecular and diagnostic concepts. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 110-4.
23. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy 2008; 63: 226-32.
24. Hirota S, Isozaki K, Hashimoto K, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577-80.
25. Tian Q, Frierson HF, Krystal GW, Moskaluk CA. Activating c-kit gene mutations in human germ cell tumors. Am J Path 1999; 154: 1643-47.
26. Pardanani A, Akin C, Valent P. Pathogenesis, clinical features, and treatment advances in mastocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 595-615.
27. Hartman K, Hermes B, Rappersberger K, et al. Evidence for altered mast cell proliferation and apoptosis in cutaneous mastocytosis. Br J Dermatol 2003; 149: 554-9.
28. Caughey G. Tryptase genetics and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1411-14.
29. Akin C, Soto D, Brittain E. Tryptase haplotype in mastocytosis: relationship to disease variant and diagnostic utility of total tryptase levels. Clin Immunol 2007; 123: 268-71.
30. Nedoszytko B, Niedoszytko M, Lange M, et al. Interleukin-13 promoter gene polymorphism – 1112C/T is associated with the systemic form of mastocytosis. Allergy 2009; 64: 287-94.