Introduction
Common acne (juvenile acne, acne vulgaris) is a chronic inflammatory disease of sebaceous glands and hair follicle orifices (so-called pilosebaceous units), which involves the formation of both non-inflamed (microcomedones, open and closed comedones) and inflamed (papules, pustules, cysts) skin lesions [1, 2]. It is the most common skin disease occurring in puberty. It affects up to 80-100% people between 11 and 30 years of age. Eighty five percent of all cases are mild in character (comedonal acne or papulopustular acne of low severity) [3-5].
The etiopathogenesis of acne is a complex and multifactorial process. The condition is believed to develop as a result of interplay of the following factors:
• increased activity of sebaceous glands [6, 7],
• hyperkeratosis of the epithelium in follicular openings leading to their blockage and the formation of microcomedones [8-10],
• colonization of sebaceous ducts by Propionibacterium acnes, triggering inflammation through the activation of toll-like receptors (TLRs) on the surface of inflammatory cells [11, 12]; it should be noted that according to contemporary views on the etiopathogenesis of acne inflammatory processes precede hyperkeratosis of sebaceous gland openings;
• induction of inflammatory changes through the activated cascade of proinflammatory cytokines [13].
The clinical picture of acne is very diverse (Fig. 1.). Skin lesions begin with the formation of a microcomedo in a pilosebaceous unit. The microcomedo may subsequently turn into a clinical form of comedo, followed by a papule and then pustule. More severe forms of the disease involve the development of cysts, nodular infiltrations and, as a consequence, unsightly and even disfiguring scars and discolorations. Acne lesions are typically located in the face (99% of all cases), followed by the back (60%) and chest (15%) [14]. General rules of acne therapy
In order to optimize acne treatment, some general recommendations should be observed. Common acne therapy should begin as early as possible to avoid post-acne complications (cysts, scarring or post-inflammatory discolorations) [15]. Treatment must be individualized on the basis of severity, clinical manifestations and progression of the disease, and should take into account high-quality scientific evidence (preferably consensus-based guidelines established by renowned experts in the field) [16]. Good therapeutic effects, however, are not only dependent on well selected drugs, but also on appropriate cooperation between the patient and the physician. Since acne therapy is a prolonged process, prior to the initiation of treatment dermatologists should inform their patients of the fact that it may take up to several months to achieve a successful outcome. During the first month of therapy, local improvement is only seen in a small proportion of patients. At the end of the third month of treatment, however, improvement can be noticed in ca.
60-70% of patients [17]. Also, the patient’s attention must be drawn to the correct method of application of topical preparations. Instead of individual acne eruptions, they should be applied over the entire sebaceous area.Role of topical combination drugs in the treatment of common acne
Topical treatment is the cornerstone of treatment of comedonal acne and papulopustular acne of mild to moderate severity. According to the European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne, therapy of mild to moderate comedonal acne should begin with topical retinoids (adapalene being the preferred option due to the best tolerance and greatest safety profile), while mild to moderate cases of papulopustular acne should be initially treated with combination drugs (clindamycin + benzoyl peroxide or adapalene + benzoyl peroxide). Both combined drugs demonstrate similar efficacy in terms of reducing the number of both inflammatory and non-inflammatory skin lesions. The former combination (clindamycin + benzoyl peroxide), however, leads to a significantly more rapid clinical improvement and has a better safety profile, as shown in a multi-centre clinical trial [18].
It is worthwhile to note that there are three types of evidence-based guidelines (types S1-S3). S1 guidelines are established on the basis of an informal consensus of an expert group. S2 guidelines emerge from a formal consensus process conducted among a selected group of experts. S3 guidelines are developed on the basis of a consensus stemming from a review of medical reports accompanied by an evaluation of their scientific value. The European Evidence-based Guidelines for the Treatment of Acne published in 2011 are S3-type guidelines, i.e. the most reliable source of knowledge. All the therapeutic recommendations included in the Guidelines have a defined strength of recommendation (high, medium, low), depending on how well they are documented (Table 1).
As already mentioned above, the mainstay of therapy for patients with mild to moderate papulopustular acne are combination drugs (high strength of recommendation according to the S3 Guidelines). The preparations, which represent the latest advance in acne therapy, carry multiple benefits including:
• high efficacy (reduction of the number of both inflammatory and non-inflammatory lesions, more rapid regression of skin eruptions and shorter duration of treatment compared to monotherapy); due to their composition (based on components with diverse mechanisms of action and different target points which, in addition to complementing each other, produce a synergistic effect) combination drugs effectively target the main pathophysiological factors of acne: clindamycin has bactericidal, inflammatory and weak comedolytic properties [19], benzoyl peroxide is a bactericidal, exfoliative and mild anti-inflammatory agent [20], while retinoids are highly effective anti-comedogenic and comedolytic substances which, by modulating immune response and affecting inflammatory mediators and migration of inflammatory cells, also exhibit anti-inflammatory action [21, 22];
• safety of use – importantly, the application of combination drugs reduces the risk of development of antibiotic-resistant bacteria [23];
• relatively good tolerance profile, as long as all the instructions given by the physician are followed (avoidance of excessive UV exposure during therapy, application of a thin film of the preparations to clean dry skin avoiding the eye and mouth area);
• lack of concerns about the stability and chemical compatibility of using two separate preparations;
• easy application (once daily) improving cooperation between the physician and the patient.
Properties of individual components of combination drugs under discussion
Clindamycin is a lincosamide antibiotic. It has a primarily antibacterial (bactericidal and bacteriostatic) effect. Clindamycin reduces the P. acnes count both on the
surface of the skin and in sebaceous gland ducts. Furthermore, it relieves local inflammation by inhibiting the chemotaxis of polynuclear granulocytes, and reduces by up to 50% the levels of free fatty acids on the skin surface. The keratolytic effect of clindamycin, on the other hand, is weak (Table 2) [24].
Clindamycin is generally very well tolerated by patients. Adverse effects associated with clindamycin therapy, including allergic and phototoxic reactions, are rare (Table 3). Used in monotherapy, however, clindamycin tends to lead to the development of antibiotic resistance both in P. acnes and other bacteria (the risk also applies to other topical and systemic antibiotics used in acne
therapy).
Benzoyl peroxide is primarily a bactericidal agent. The decomposition of benzoyl peroxide releases oxygen as a by-product. The oxygen suppresses the growth of anaerobic bacteria P. acnes. By hindering bacterial colonization in sebaceous ducts, oxygen markedly reduces bacterial count (even by over 95% during 2 weeks) [25]. Through the inhibition of P. acnes growth benzoyl peroxide also decreases the production of free fatty acids by the bacteria [26]. It also has keratolytic (exfoliative) properties, substantially reducing the number of both closed and open comedones. In addition, it has some anti-inflammatory properties (manifested as a reduction in the number of papules and pustules) and blocks excessive sebum production (Table 2). It should be pointed out that due to its specific mechanism of action no resistance to benzoyl peroxide is observed. If higher concentrations of benzoyl peroxide are used, the incidence and severity of adverse reactions (dry exfoliating skin and inflammatory skin reaction) may be increased (Table 3). Also, the drug should not be applied on the neck and sensitive areas in the face (around the mouth, eyes and nose). Benzoyl peroxide may have a bleaching effect on hair and clothes. Application of the combination with the antibiotic ensures its better tolerance (clinical observations).
Adapalene is a third-generation topical retinoid, a synthetic naphthoic acid derivative. Similarly to tretinoin, it binds to retinoic acid receptors. Also, it exhibits a special affinity for epithelial retinoic acid receptors RAR- (tre-
tinoin has identical affinity for RAR-a, RAR-b and
RAR-) [27]. Adapalene blocks the activity of polynuclear leukocytes (it is a potent inhibitor of the activity of neutrophil lipoxygenase) and immune responses mediated
by arachidonic acid (preventing the development of leukotriene-dependent inflammatory mechanisms) [28]. It blocks the migration of leukocytes and the synthesis of prostaglandin E2. Furthermore, as mentioned above, it induces a dose-dependent inhibition of receptors TLR-2 in human lymphocyte cultures (via these receptors P. acnes bacteria trigger the production of proinflammatory cytokines) and blocks the inflammatory pathway AP-1. Tenaud et al. have also shown that by affecting these receptors adapalene increases the expression of CD-1d molecules and, at the same time, decreases the expression of
IL-10 on keratinocytes. Theoretically, the process may enhance interactions between dendritic cells and T cells, thus boosting the antibacterial activity against P. acnes. What is more, it is a powerful inhibitor of the proliferation and differentiation of keratinocytes, which normalizes processes involved in epithelial keratosis (Table 2). It has no antiseborrheic action, though. Thanks to its ring-like structure adapalene is resistant to the effect of light and oxidative factors (excessive exposure to the sun during therapy should nevertheless be avoided) [29].
The most common adverse reactions occurring
during adapalene treatment include symptoms of skin irritation: dryness, skin peeling and redness (Table 3). Because of proven teratogenic effects of systemic retinoids, topical derivatives of vitamin A acid are also contraindicated during pregnancy.
Comparison of efficacy, tolerability and safety of combination drugs containing clindamycin + benzoyl peroxide and adapalene + benzoyl peroxide
The efficacy of combination drugs enumerated above was assessed in a prospective, randomized, blind, multi-centre clinical trial in which a total of 382 patients with common acne had been enrolled. All the subjects suffered from papulopustular acne and had 25-80 inflammatory skin lesions and 12-100 non-inflammatory lesions. They were divided into two study groups. The sub-group treated with a combination drug containing clindamycin +
benzoyl peroxide had a total of 190 patients, while the sub-group using adapalene + benzoyl peroxide had 192 patients. The two drugs under study were applied once daily, in the evening, to carefully cleansed skin, for an overall period of 12 weeks [30].
Following final patient assessment several variables were compared:
• percentage reduction of the number of inflammatory lesions on the face (primary endpoint);
• percentage reduction of the number of non-inflammatory lesions and all acne lesions (both inflammatory and non-inflammatory);
• percentage of patients in whom a successful therapeutic outcome was recorded, defined as an improvement of at least 2 points (compared to baseline) in the 6-point ISGA (Investigator’s Static Global Assessment) scale in which 0 represents “clear skin” with no lesions, either inflammatory or non-inflammatory, while 5 stands for severe acne with multiple inflammatory and non-inflammatory skin eruptions including nodules;
• time required to achieve a successful therapeutic outcome;
• time required to achieve a 50 percent reduction in total acne lesion count, and in the number of inflammatory and non-inflammatory lesions separately.
Tolerability was assessed in a 5-point scale encompassing erythema, dryness, peeling, pruritus and burning/stinging sensation. Safety was evaluated by monitoring adverse events.
The clinical trial outlined above demonstrated the two combination drugs to have comparable efficacy in terms of reducing inflammatory and non-inflammatory lesion counts. At 12 weeks into therapy the mean reduction of inflammatory and non-inflammatory lesions achieved with clindamycin + BPO was 76.8% and 62.2%, respectively, and with the adapalene + benzoyl peroxide combination – 72.2% and 61.5%, respectively. Consequently, it should be noted that clindamycin + BPO provided a greater reduction of inflammatory lesions than adapalene + BPO, though the differences were not statistically significant. The reduction of non-inflammatory lesion count was comparable for both therapies (despite the fact that adapalene used in monotherapy has much stronger comedolytic properties than clindamycin or BPO). Some parameters, though, seem to suggest that the clindamycin + benzoyl peroxide combination is a superior treatment regimen. For example, according to the ISGA scale time required to achieve a successful therapeutic outcome was significantly shorter in the group of patients treated with clindamycin + benzoyl peroxide than adapalene + benzoyl peroxide. In the 4th week of therapy the overall reduction in the number of acne lesions was 63.9% among patients treated with clindamycin + BPO and 58.0% among patients using adapalene + BPO (the difference being statistically significant). Clinical improvement after using the two drugs occurs quite rapidly: a significant reduction in the number of acne lesions (inflammatory eruptions in particular) is observed during the first 2 weeks from the onset of therapy. The majority of patients – both in the group treated with adapalene + benzoyl peroxide and clindamycin + benzoyl peroxide – experience no skin irritation, or only minor symptoms of irritation. Skin irritation is nevertheless significantly more common in patients using a combination drug with a retinoid. Adverse drug reactions were reported by 48.4% patients treated with clindamycin + BPO and 78.6% of patients using adapalene + BPO. Better tolerability and safety profile of the combination drug containing clindamycin and benzoyl peroxide translate into better cooperation between the patient and the physician. Patients in the adapalene + benzoyl peroxide group tended to skip the application of the drug more frequently because of its poorer tolerability.Prevention of antibiotic resistance with combination drugs
The issue of antibiotic resistance emerging during acne therapy has led to much concern and must therefore be addressed in greater detail. Resistance develops as a consequence of selective activity against bacteria. It may be manifested as lack of improvement or inadequate clinical response to treatment. When prescribing systemic or topical antibiotic treatment to acne patients physicians should be aware that resistance may be induced by antibiotics administered via both routes. Systemic antibiotic therapy may lead to the development of resistance in the commensal flora in all body regions, while topical treatment may cause resistance that is largely confined to the antibiotic-treated skin area [31]. There is also a risk of transmission of resistant strains between patients (e.g. siblings) and between patients and the physician [32]. Significantly, drug resistance can also spread to other pathogens on the skin (especially Staphylococcus epidermidis, S. aureus or Streptococcus haemolyticus)
[33, 34]. Antibiotic-resistant P. acnes bacteria are in fact identified in a large proportion of acne patients still before the initiation of treatment. Antibiotic resistance of P. acnes varies between countries and may be difficult to predict. For example, the highest resistance to clindamycin and erythromycin is found in Spain and to tetracycline – in the UK [35]. The relationship between antibiotic resistance and results of acne treatment is probably more complex than in other bacteria-caused diseases. Some clinical trials point to a reduced efficacy of erythromycin in topical acne therapy, which is likely to result from the presence of resistant strains of P. acnes. Over the last decades, however, there has been no evidence for impaired efficacy of systemic tetracycline or topical clindamycin therapy [36]. On the other hand, there have been a growing number of reports about infections caused by P. acnes, comprising arthritis, endocarditis, panophthalmitis or lymphadenitis. The incidence of infections triggered by P. acnes (other than acne) is, however, difficult to estimate because for a long time the bacteria were regarded as a contaminating rather than pathogenic factor. Some scientists consider P. acnes to be an “underestimated pathogen” [37].
In order to reduce the development of bacterial resistance to antibiotics (both topical and systemic), antibiotic monotherapy should be avoided. Topical antibiotics should, preferably, be combined with other agents such as benzoyl peroxide either in the form of combination drugs or alternate treatment. Combined use markedly reduces the risk of antibiotic resistance, which is why it is recommended in the European Evidence-based Guidelines. The duration of antibiotic therapy should be appropriately adjusted. Clinical response and the need for further treatment should be assessed between 6 and
12 weeks into therapy [18]. Conclusions
The European Evidence-based Guidelines for the Treatment of Acne recommend topical retinoids for the treatment of comedonal acne and combination drugs (clindamycin + benzoyl peroxide or adapalene + benzoyl peroxide) for the therapy of mild to moderate papulopustular acne. The two combination drugs exhibit similar efficacy. The clindamycin + benzoyl peroxide combination, however, has better tolerability and safety profile.
In view of the risk of antibiotic resistance, physicians should be very careful in prescribing both systemic and topical acne therapy. Topical antibiotics should not be used in monotherapy but in combination, e.g. with benzoyl peroxide.References
1. Smithard A, Glazebrook C, Williams HC. Acne prevalence, knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence: a community-based study. Br J Dermatol 2001; 145: 274-9.
2. Goulden V, Stables I. Cunliffe W. Prevalence of facial acne in adults. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 577-80.
3. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne. Drugs 2003; 63: 1579-96.
4. Cunliffe W, Gould D. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br Med J 1979; 1: 1109-10.
5. Perkins A, Cheng C, Hillebrand G, et al. Comparison of the epidemiology of acne vulgaris among Caucasian, Asian, Continental Indian and African American women. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 5: 12-8.
6. Cunliffe WJ. Azelaic acid – review of its role in acne. J Dermatol Treat 1993; 4: 12-4.
7. Dreno B, Poli F. Epidemiology of acne. Dermatology 2003; 206: 7-10.
8. Bergler-Czop B. Aetiology of acne vulgaris – review of present literature. Postep Derm Alergol 2010; 27: 467-76.
9. Pawin H, Beylot C, Faure M. Physiopathology of acne vulgaris: recent data, new understanding of the treatments. Eur J Dermatol 2004; 14: 4-12.
10. Jeremy AH, Holland DB. Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol 2003; 121: 20-7.
11. Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses.
J Immunol 2002; 169: 1535-41.
12. Jugeau S, Tenaud I, Knol C, et al. Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br J Dermatol 2005; 153: 1105-13.
13. Kang S, Cho S, Chung JH, et al. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor-kappa B and activator protein-I in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005; 166: 1691-9.
14. Cunliffe WJ, Shuster S. Pathogenesis of acne. Lancet 1969; 1: 685-7.
15. Langner A. Zastosowanie antybiotyków w leczeniu chorób skóry. Dermatologica 2002; 6: 59-63.
16. Kurokawa I, Nishijima S, Kawabata S. Antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolated from acne vulgaris. Eur J Dermatol 1999; 9: 25-8.
17. Zouboulis CC. Acne: current aspects on pathology and treatment. Dermatol Exp 1999; 1: 6-37.
18. Nast A, Dréno B, Bettoli V, et al. European evidence based (S3) Guidelines for the treatment of acne. 2011.
19. Worret WI, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide, antibiotics and azelaic acid. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 293-300.
20. Oprica C, Nord CE. European surveillance study on the antibiotic susceptibility of Propionibacterium acnes. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 204-13.
21. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther 2006; 19: 272-9.
22. Thielitz A, Abdel-Naser MB, Fluhr JW, et al. Topical retinoids in acne – an evidence based overview. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 1023-31.
23. Gollnick H, Cunliffe WJ, Berson D. Management of acne. A report from a global alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 Suppl 1: 1-5.
24. Del Rosse JQ, Kim GK. Topical antibiotics therapeutic value or ecologic mischief? Dermatol Ther 2009; 22: 398-406.
25. Andersen AS, Galdy GJ, Green RC, et al. Improved reduction of cutaneous bacteria and free fatty acids with new benzoyl peroxide gel. Cutis 1975; 16: 307-10.
26. Ross EV. Optical treatments for acne. Dermatol Ther 2005; 18: 253-66.
27. Hensby, Cavey D, Bouchier M, et al. The in vivo and in vitro anti-inflammatory activity of CD271: a new retinoid-like modulator of cell differentiation. Pharmacol Skin 1989; 3: 160-2.
28. Tashtoush BM, Jacobson EL, Jacobson MK. UVA is the major contributor to the photodegradation of tretinoin and isotretinoin: implications for development of improved pharmaceutical formulations. Int J Pharm 2008; 20: 123-8.
29. Webster GF, Kligman AM. A method for the assay of inflammatory mediators in follicular cysts. J Invest Dermatol 1979; 73: 266-8.
30. Zouboulis CC, Fischer TC, Wohlrab J, et al. Study of the efficacy, tolerability, and safety of 2 fixed-dose combination gels in the management of acne vulgaris. Cutis 2009; 84: 223-9.
31. Eady EA, Gloor M, Leyden JJ. Propionibacterium acnes resistance: a worldwide problem. Dermatology 2003; 206: 54-6.
32. Coates P, Vyakrnam S, Eady EA. Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8.
33. Ross JI, Snelling AM, Carnegie E. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe. Br J Dermatol 2003; 148: 467-78.
34. Nord CE, Oprica C. Antibiotic resistance in Propionibacterium acnes. Microbiological and clinical aspects. Anaerobe 2006; 12: 207-10.
35. Leyden JJ, McGinley KJ, Cavalieri S. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 41-5.
36. Bolognia JL, Edelson RL. Spread of antibiotic-resistant bacteria from acne patients to personal contacts – a problem beyond the skin? Lancet 1997; 350: 972-3.
37. Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. An expert view on the treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations. Eur J Dermatol 2006; 16: 565-71.
Wprowadzenie
Trądzik pospolity (młodzieńczy, acne vulgaris) jest przewlekłą, zapalną chorobą gruczołów łojowych i ujść mieszków włosowych (tzw. jednostek włosowo-łojowych) charakteryzującą się występowaniem zarówno wykwitów niezapalnych (mikrozaskórniki, zaskórniki zamknięte i otwarte), jak i zapalnych (grudki, krosty,
torbiele) [1, 2]. Jest najczęstszą chorobą skóry w okresie pokwitania. Dotyczy nawet 80–100% osób pomiędzy
11. a 30. rokiem życia, z czego u 85% przebiega łagodnie (trądzik zaskórnikowy, grudkowo-krostkowy o małym nasileniu) [3–5].
Etiopatogeneza trądziku jest procesem złożonym i wieloczynnikowym, w którym współistnieją ze sobą następujące zjawiska:
• zwiększona aktywność gruczołów łojowych [6–8],
• nadmierne rogowacenie ujść mieszków włosowych prowadzące do ich zaczopowania i powstawania mikrozaskórników [8–10],
• kolonizacja przewodów wyprowadzających gruczołów łojowych przez Propionibacterium acnes, które wywołują stan zapalny poprzez aktywację tzw. receptorów żetonowych – Toll-like receptors (TLRs) – na powierzchni komórek zapalnych [8, 11, 12]; należy jednocześnie zaznaczyć, że według współczesnych poglądów na temat etiopatogenezy trądziku procesy zapalne poprzedzają nadmierne rogowacenie ujść gruczołów łojowych;
• indukcja stanu zapalnego poprzez uruchomioną kaskadę cytokin prozapalnych [8, 13].
Obraz kliniczny trądziku jest bardzo zróżnicowany
(ryc. 1.). Zmiany rozpoczynają się od powstania tzw. mikrozaskórnika w jednostce włosowo-łojowej, który następnie może ulegać przekształceniom kolejno do klinicznej postaci zaskórnika, grudki, a następnie krosty. W cięższych postaciach choroby tworzą się torbiele, nacieki guzowate, a jako następstwo szpecące blizny i przebarwienia. Zmiany najczęściej lokalizują się na twarzy (99% przypadków), rzadziej plecach (60%) i klatce piersiowej (15%) [14]. Ogólne zasady terapii trądziku pospolitego
W celu optymalizacji leczenia trądziku należy pamiętać o ogólnych zaleceniach. Terapię trądziku pospolitego powinno się rozpoczynać jak najwcześniej w celu uniknięcia powikłań potrądzikowych (w postaci torbieli, blizn czy przebarwień pozapalnych) [15]. Leczenie musi być zindywidualizowane, uwzględniać stopień ciężkości, obraz kliniczny i przebieg schorzenia, a jednocześnie opierać się na wysokiej jakości badaniach naukowych (zadanie to ułatwiają odpowiednie konsensusy, tworzone przez grupy najwybitniejszych ekspertów w danej dziedzinie) [16]. Korzystne efekty terapeutyczne są wynikiem nie tylko właściwie dobranych preparatów, lecz także odpowiedniej współpracy lekarz–pacjent. Ze względu na długotrwały proces leczenia trądziku każdy dermatolog powinien poinformować chorego (jeszcze przed rozpoczęciem terapii) o konieczności kilkumiesięcznej kuracji. W pierwszym miesiącu poprawa stanu miejscowego widoczna jest tylko u niewielkiego odsetka pacjentów, a w końcu trzeciego miesiąca u około
60–70% chorych [17]. Należy również zwrócić uwagę pacjenta na sposób aplikowania preparatów miejscowych, które nakłada się na całą okolicę łojotokową, a nie na pojedyncze wykwity.Rola miejscowych preparatów złożonych w leczeniu trądziku pospolitego
Podstawą leczenia trądziku zaskórnikowego i grudkowo-krostkowego o małym i średnim nasileniu jest terapia miejscowa. Według zaleceń Europejskiego Konsensusu (typu S3) dotyczącego leczenia trądziku pospolitego w pierwszym przypadku powinno się rozpocząć od miejscowych retinoidów (z powodu najlepszej tolerancji i najwyższego profilu bezpieczeństwa preferowany jest adapalen), w drugim natomiast od preparatów złożonych (klindamycyna + nadtlenek benzoilu lub adapalen + nadtlenek benzoilu). Oba wymienione połączenia stosowane w preparatach złożonych wykazują podobną skuteczność w redukcji liczby zmian zapalnych i niezapalnych, w pierwszym przypadku możliwe jest jednak istotnie szybsze osiągnięcie poprawy klinicznej przy jednocześnie lepszej tolerancji i wyższym profilu bezpieczeństwa, co wykazano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym [18].
Wyróżnia się trzy typy konsensusów (stworzonych według zasad medycyny opartej na faktach): S1, S2 i S3. Wytyczne S1 powstają na bazie nieformalnego konsensusu określonej grupy ekspertów. Konsensus typu S2 jest tworzony (od samego początku) przez wybraną grupę ekspertów. Z kolei podstawą opracowania konsensusu S3 jest przegląd aktualnych doniesień z piśmiennictwa wraz z oceną ich wartości naukowej. Omawiany Konsensus Europejski, opublikowany w 2011 roku, jest konsensusem typu S3, a więc najbardziej wiarygodnym źródłem wiedzy. Wszystkie zawarte w nim zalecenia mają określony poziom lub siłę rekomendacji (wysoki, średni, niski), w zależności od stopnia i jakości ich udokumentowania (tab. 1.).
Jak zaznaczono powyżej, podstawą terapii trądziku grudkowo-krostkowego o małym i średnim nasileniu są preparaty złożone (wysoki poziom rekomendacji według Konsensusu Europejskiego). Preparaty te stanowią najnowsze osiągnięcie w leczeniu trądziku, a wśród ich najważniejszych zalet należy wymienić:
• dużą skuteczność (redukcja liczby zmian zapalnych i niezapalnych, szybsze niż w monoterapii ustępowanie wykwitów i krótszy czas kuracji); ze względu na swój skład (wykorzystanie składowych o różnych mechanizmach działania i odmiennych punktach uchwytu, które nie tylko wzajemnie się uzupełniają, ale nawet dają efekt synergistyczny) oddziałują one na główne czynniki patofizjologiczne trądziku – klindamycyna działa bakteriobójczo i przeciwzapalnie oraz słabo komedolitycznie [19], nadtlenek benzoilu bakteriobójczo, złuszczająco i słabo przeciwzapalnie [20], retinoidy natomiast są wysoce skutecznymi środkami antykomedogennymi i komedolitycznymi, a poprzez modulowanie odpowiedzi immunologicznej i wpływ na mediatory zapalenia i migrację komórek zapalnych wykazują także działanie przeciwzapalne [21, 22];
• bezpieczeństwo stosowania – warto podkreślić, że aplikowanie preparatów złożonych ogranicza ryzyko rozwoju bakterii antybiotykoopornych [23];
• stosunkowo dobrą tolerancję, jeśli przestrzegane są wszystkie zalecenia lekarskie, np. dotyczące unikania nadmiernej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe w trakcie terapii czy aplikacji jedynie cienkiej warstwy preparatów na oczyszczoną i suchą skórę, z ominięciem okolicy oczu i ust;
• brak dylematów dotyczących stabilności i zgodności chemicznej podczas aplikacji dwóch oddzielnych preparatów;
• łatwość stosowania (raz na dobę), która przekłada się na poprawę współpracy lekarz–pacjent.
Właściwości poszczególnych składowych omawianych preparatów złożonych
Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów. Wykazuje głównie działanie przeciwbakteryjne (bakteriobójcze i bakteriostatyczne). Redukuje liczbę P. acnes zarówno na powierzchni skóry, jak i w przewodach wyprowadzających gruczołów łojowych. Ogranicza ponadto miejscowy stan zapalny poprzez hamowanie chemotaksji granulocytów wielojądrzastych oraz ogranicza aż do 50% liczbę powierzchniowych wolnych kwasów tłuszczowych. Jej działanie keratolityczne jest natomiast słabe (tab. 2.) [24].
Kuracja za pomocą klindamycyny jest z reguły bardzo dobrze tolerowana, rzadko wywołuje działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne i fototoksyczne (tab. 3.). Stosowana w monoterapii prowadzi jednak do rozwoju antybiotykooporności zarówno wśród P. acnes, jak i innych bakterii (ryzyko istnieje także w przypadku innych antybiotyków miejscowych i doustnych stosowanych u pacjentów z trądzikiem).
Nadtlenek benzoilu wykazuje przede wszystkim działanie bakteriobójcze. W wyniku jego rozkładu dochodzi do uwolnienia (jako produktu ubocznego) tlenu, który hamuje rozwój beztlenowych bakterii P. acnes. Utrudniając kolonizację bakterii w przewodach gruczołów łojowych, powoduje znaczącą redukcję ich liczby (nawet o ponad 95% w ciągu 2 tygodni) [25]. Poprzez hamowanie rozwoju P. acnes nadtlenek benzoilu ogranicza także wytwarzanie przez te bakterie wolnych kwasów tłuszczowych [26]. Wykazuje ponadto działanie keratolityczne (złuszczające), powodując znaczną redukcję liczby zamkniętych i otwartych zaskórników. Wywiera również pewien efekt przeciwzapalny (objawiający się zmniejszeniem liczby grudek i krost) oraz hamuje wzmożone wydzielanie łoju (tab. 2.). Należy podkreślić, że ze względu na specyficzny mechanizm działania nie obserwuje się rozwoju oporności na nadtlenek benzoilu. W przypadku stosowania większych stężeń preparatu częściej i w większym nasileniu pojawiają się objawy niepożądane w postaci wysuszenia, złuszczania i odczynu zapalnego skóry
(tab. 3.). Należy unikać stosowania leku na szyję oraz wrażliwe miejsca na twarzy (okolice ust, oczu, nosa). Preparat może odbarwiać włosy i odzież. Zastosowanie połączenia z antybiotykiem zapewnia jego lepszą tolerancję (obserwacje kliniczne).
Adapalen jest syntetycznym retinoidem III generacji, pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Podobnie jak tretynoina wiąże się z receptorami dla kwasu retinowego. Wykazuje ponadto szczególne powinowactwo do receptorów naskórkowych RAR- (tretynoina ma jednakowe powinowactwo do RAR-a, RAR-b, RAR-) [27]. Adapalen hamuje aktywność leukocytów wielojądrzastych (jest silnym inhibitorem aktywności lipooksygenazy neutrofilów) oraz mediowane przez kwas arachidonowy reakcje immunologiczne (uniemożliwiając rozwój zależnych od leukotrienów mechanizmów zapalenia) [28]. Blokuje migrację leukocytów oraz syntezę prostaglandyny E2. Ponadto, jak zaznaczono wcześniej, indukuje zależną od dawki inhibicję receptorów TLR-2 w hodowlach ludzkich limfocytów (za pośrednictwem tych receptorów P. acnes pobudzają produkcję cytokin prozapalnych) i blokuje ścieżkę zapalną AP-1. Tenaud i wsp. wykazali również, że wpływ adapalenu na omawiane receptory zwiększa ekspresję cząsteczek CD-1d i jednocześnie zmniejsza ekspresję IL-10 na keratynocytach. Teoretycznie może to zwiększać interakcje między komórkami dendrytycznymi a limfocytami T, poprawiając tym samym aktywność przeciwbakteryjną przeciwko P. acnes. Silnie hamuje także proliferację i różnicowanie się keratynocytów, normalizując tym samym procesy rogowacenia naskórka (tab. 2.), nie ma natomiast działania przeciwłojotokowego. Pierścieniowej budowie zawdzięcza odporność na działanie światła i czynników utleniających (podczas leczenia należy jednak unikać nadmiernej ekspozycji na słońce) [29].
Wśród najczęstszych działań niepożądanych występujących w trakcie terapii adapalenem należy wymienić podrażnienia skóry – jej wysuszenie, złuszczanie i zaczerwienienie (tab. 3.). Ze względu na udowodnione działanie teratogenne doustnych retinoidów stosowanie miejscowych pochodnych kwasu witaminy A w czasie ciąży także jest przeciwwskazane.
Porównanie skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa preparatów złożonych zawierających klindamycynę + nadtlenek benzoilu oraz adapalen + nadtlenek benzoilu
Skuteczność omawianych preparatów złożonych oceniano w trakcie wieloośrodkowego, prospektywnego, zaślepionego badania klinicznego z randomizacją, do którego zakwalifikowano 382 pacjentów z trądzikiem pospolitym. Były to osoby z trądzikiem grudkowo-krostkowym, u których liczba zmian zapalnych wynosiła 25–80, a niezapalnych 12–100. Badanych podzielono na dwie grupy. W podgrupie osób stosujących preparat złożony zawierający klindamycynę + nadtlenek benzoilu znalazło się 190 osób, natomiast w podgrupie stosującej adapalen + nadtlenek benzoilu – 192. Preparaty aplikowano raz dziennie, wieczorem, na delikatnie oczyszczoną skórę przez
12 tygodni [30].
Po dokonaniu końcowej oceny pacjentów porównywano następujące zmienne:
• procentową redukcję liczby zmian zapalnych na twarzy (pierwszorzędowy punkt końcowy);
• procentową redukcję liczby zmian niezapalnych oraz wszystkich zmian trądzikowych (zapalnych i niezapalnych);
• odsetek badanych, u których osiągnięto sukces terapeutyczny, definiowany jako poprawa o co najmniej
2 stopnie (w porównaniu z punktem wyjściowym)
w 6-punktowej skali ISGA (Investigator’s Static Global Assessment); według tej skali 0 oznacza „czystą skórę” bez zmian zapalnych i niezapalnych, a 5 – ciężki trądzik z obecnością licznych wykwitów niezapalnych i zapalnych, w tym guzków;
• czas potrzebny do osiągnięcia sukcesu terapeutycznego;
• czas potrzebny do osiągnięcia 50-procentowej redukcji całkowitej liczby zmian trądzikowych oraz oddzielnie zmian zapalnych i niezapalnych.
Tolerancję oceniano, stosując 5-punktową skalę uwzględniającą występowanie rumienia, suchości, łuszczenia się skóry oraz obecność świądu, pieczenia i kłucia. Bezpieczeństwo z kolei oszacowano poprzez monitorowanie zdarzeń niepożądanych.
Na podstawie przedstawionego badania klinicznego stwierdzono, że omawiane preparaty złożone wykazują porównywalną skuteczność w redukcji liczby zarówno zmian zapalnych, jak i niezapalnych. Po 12 tygodniach terapii średnia redukcja liczby zmian zapalnych i niezapalnych wynosiła odpowiednio 76,8% i 62,2% w przypadku klindamycyny + nadtlenek benzoilu oraz 72,2% i 61,5% w przypadku połączenia adapalen + nadtlenek benzoilu. Należy więc zwrócić uwagę na fakt, że w przypadku klindamycyny + nadtlenek benzoilu obserwowano większą redukcję liczby zmian zapalnych niż w przypadku stosowania adapalenu + nadtlenek benzoilu (różnice nie były jednak istotne statystycznie), natomiast zmniejszenie liczby zmian niezapalnych było porównywalne (mimo że adapalen w monoterapii ma znacznie większe właściwości komedolityczne niż klindamycyna czy nadtlenek benzoilu). Niektóre parametry wydają się jednak wskazywać na pewną przewagę skuteczności preparatu zawierającego klindamycynę + nadtlenek benzoilu, np. według skali ISGA czas potrzebny do osiągnięcia sukcesu terapeutycznego był istotnie krótszy w grupie osób stosujących klindamycynę + nadtlenek benzoilu niż adapalen + nadtlenek benzoilu. W 4. tygodniu terapii zmniejszenie liczby zmian trądzikowych wynosiło 63,9% podczas stosowania klindamycyny + nadtlenek benzoilu, natomiast podczas aplikacji adapalenu + nadtlenek benzoilu – 58,0% (różnica istotna statystycznie). Poprawa kliniczna po zastosowaniu omawianych preparatów jest stosunkowo szybka – istotna redukcja liczby zmian trądzikowych jest widoczna już w czasie 2 pierwszych tygodni ich aplikacji (dotyczy to szczególnie zmian zapalnych). U większości pacjentów, zarówno w grupie stosującej adapalen + nadtlenek benzoilu, jak i klindamycynę + nadtlenek benzoilu, nie obserwuje się objawów podrażnienia skóry lub występują jedynie podrażnienia niewielkiego stopnia. Niemniej jednak są one istotnie częstsze u osób aplikujących preparat złożony z retinoidem. Działania niepożądane zgłaszało 48,4% pacjentów leczonych klindamycyną + nadtlenek benzoilu oraz 78,6% stosujących adapalen + nadtlenek benzoilu. Lepsza tolerancja i profil bezpieczeństwa preparatu złożonego zawierającego klindamycynę i nadtlenek benzoilu przekłada się na lepszą współpracę lekarz–pacjent. W grupie osób stosujących adapalen + nadtlenek benzoilu znacznie częściej dochodziło do pominięcia aplikacji preparatu właśnie z powodu gorszej jego tolerancji. Antybiotykooporność i przeciwdziałanie jej za pomocą preparatów złożonych
Problem rozwoju antybiotykooporności w trakcie terapii trądziku pospolitego budzi obecnie wiele obaw i wymaga szerszego omówienia. Oporność wynika z działania selektywnego na bakterie i może się objawiać jako brak poprawy lub jedynie niewielkiego stopnia odpowiedź kliniczna na zastosowane leczenie. Przepisując doustną lub miejscową kurację antybiotykową pacjentom z trądzikiem, należy pamiętać, że oporność jest indukowana zarówno przez antybiotyki doustne, jak i miejscowe. Pierwsze mogą prowadzić do rozwoju oporności we florze komensalnej wszystkich okolic ciała, drugie – do oporności ograniczonej w dużej mierze do rejonu skóry poddanego leczeniu [31]. Istnieje możliwość transmisji szczepów opornych między pacjentami (np. rodzeństwem) oraz pacjentem a lekarzem [32]. Należy także zdawać sobie sprawę z możliwości przeniesienia lekooporności na inne patogeny występujące na skórze (zwłaszcza Staphylococcus epidermidis, S. aureus czy Streptococcus haemolyticus) [33, 34]. U znacznej części pacjentów z trądzikiem już przed rozpoczęciem leczenia występują oporne na antybiotyki bakterie P. acnes. Oporność P. acnes pojawia się z różną częstością w różnych państwach i może być trudna do przewidzenia (najwyższą oporność na klindamycynę i erytromycynę stwierdza się w Hiszpanii, a na tetracykliny – w Anglii) [35]. Związek między antybiotykoopornością a wynikami leczenia trądziku jest prawdopodobnie bardziej złożony niż w przypadku innych chorób bakteryjnych. Niemniej jednak w niektórych badaniach klinicznych obserwuje się zmniejszenie skuteczności erytromycyny w terapii miejscowej trądziku (prawdopodobnie właśnie w wyniku obecności opornych szczepów bakterii P. acnes). W ostatnich dekadach nie znaleziono natomiast dowodów wskazujących na zmniejszenie skuteczności doustnej tetracykliny czy klindamycyny stosowanej miejscowo [36]. Pojawia się coraz większa liczba doniesień o infekcjach spowodowanych przez P. acnes, obejmujących zapalenie stawów, wsierdzia, gałki ocznej czy węzłów chłonnych. Częstość występowania zakażeń wywołanych przez P. acnes (innych niż trądzik zwykły) jest jednak trudna do oszacowania, ponieważ od dawna bakterie te uznawane były tylko za czynnik „zanieczyszczający”, a nie chorobotwórczy. Obecnie niektórzy naukowcy określają P. acnes jako „niedoceniony patogen” [37].
W celu ograniczenia rozwoju oporności bakterii na antybiotyki (zarówno miejscowe, jak i doustne) nie należy stosować leków w monoterapii. Zaleca się kojarzenie antybiotyków miejscowych np. z nadtlenkiem benzoilu (w postaci preparatów złożonych) lub stosowanie terapii naprzemiennej z ich wykorzystaniem. Takie połączenie znacznie zmniejsza bowiem ryzyko rozwoju antybiotykooporności i dlatego m.in. jest rekomendowane w Konsensusie Europejskim. Należy ograniczać czas stosowania antybiotyków oraz oceniać odpowiedź kliniczną i potrzebę kontynuowania terapii w 6.–12. tygodniu [18]. Podsumowanie
Europejski Konsensus dotyczący leczenia trądziku pospolitego zaleca stosowanie miejscowych retinoidów w trądziku zaskórnikowym, a preparatów złożonych (klindamycyna + nadtlenek benzoilu lub adapalen + nadtlenek benzoilu) w trądziku grudkowo-krostkowym o małym i średnim nasileniu. Wymienione miejscowe preparaty złożone wykazują podobną skuteczność. Preparat zawierający klindamycynę + nadtlenek benzoilu charakteryzuje się jednak lepszą tolerancją i większym profilem bezpieczeństwa.
Włączenie zarówno doustnej, jak i miejscowej antybiotykoterapii wymaga dużej rozwagi lekarza prowadzącego leczenie z powodu ryzyka rozwoju antybiotykooporności. Z tego też powodu nie należy stosować antybiotyków miejscowych w monoterapii, ale w postaci preparatów złożonych, np. z nadtlenkiem benzoilu.Piśmiennictwo
1. Smithard A, Glazebrook C, Williams HC. Acne prevalence, knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence: a community-based study. Br J Dermatol 2001; 145: 274-9.
2. Goulden V, Stables I. Cunliffe W. Prevalence of facial acne in adults. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 577-80.
3. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne. Drugs 2003; 63: 1579-96.
4. Cunliffe W, Gould D. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br Med J 1979; 1: 1109-10.
5. Perkins A, Cheng C, Hillebrand G, et al. Comparison of the epidemiology of acne vulgaris among Caucasian, Asian, Continental Indian and African American women. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 5: 12-8.
6. Cunliffe WJ. Azelaic acid – review of its role in acne. J Dermatol Treat 1993; 4: 12-4.
7. Dreno B, Poli F. Epidemiology of acne. Dermatology 2003; 206: 7-10.
8. Bergler-Czop B. Aetiology of acne vulgaris – review of present literature. Postep Derm Alergol 2010; 27: 467-76.
9. Pawin H, Beylot C, Faure M. Physiopathology of acne vulgaris: recent data, new understanding of the treatments. Eur J Dermatol 2004; 14: 4-12.
10. Jeremy AH, Holland DB. Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol 2003; 121: 20-7.
11. Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses.
J Immunol 2002; 169: 1535-41.
12. Jugeau S, Tenaud I, Knol C, et al. Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br J Dermatol 2005; 153: 1105-13.
13. Kang S, Cho S, Chung JH, et al. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor-kappa B and activator protein-I in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005; 166: 1691-9.
14. Cunliffe WJ, Shuster S. Pathogenesis of acne. Lancet 1969; 1: 685-7.
15. Langner A. Zastosowanie antybiotyków w leczeniu chorób skóry. Dermatologica 2002; 6: 59-63.
16. Kurokawa I, Nishijima S, Kawabata S. Antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolated from acne vulgaris. Eur J Dermatol 1999; 9: 25-8.
17. Zouboulis CC. Acne: current aspects on pathology and treatment. Dermatol Exp 1999; 1: 6-37.
18. Nast A, Dréno B, Bettoli V, et al. European evidence based (S3) Guidelines for the treatment of acne. 2011.
19. Worret WI, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide, antibiotics and azelaic acid. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 293-300.
20. Oprica C, Nord CE. European surveillance study on the antibiotic susceptibility of Propionibacterium acnes. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 204-13.
21. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther 2006; 19: 272-9.
22. Thielitz A, Abdel-Naser MB, Fluhr JW, et al. Topical retinoids in acne – an evidence based overview. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 1023-31.
23. Gollnick H, Cunliffe WJ, Berson D. Management of acne. A report from a global alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 Suppl 1: 1-5.
24. Del Rosse JQ, Kim GK. Topical antibiotics therapeutic value or ecologic mischief? Dermatol Ther 2009; 22: 398-406.
25. Andersen AS, Galdy GJ, Green RC, et al. Improved reduction of cutaneous bacteria and free fatty acids with new benzoyl peroxide gel. Cutis 1975; 16: 307-10.
26. Ross EV. Optical treatments for acne. Dermatol Ther 2005; 18: 253-66.
27. Hensby, Cavey D, Bouchier M, et al. The in vivo and in vitro anti-inflammatory activity of CD271: a new retinoid-like modulator of cell differentiation. Pharmacol Skin 1989; 3: 160-2.
28. Tashtoush BM, Jacobson EL, Jacobson MK. UVA is the major contributor to the photodegradation of tretinoin and isotretinoin: implications for development of improved pharmaceutical formulations. Int J Pharm 2008; 20: 123-8.
29. Webster GF, Kligman AM. A method for the assay of inflammatory mediators in follicular cysts. J Invest Dermatol 1979; 73: 266-8.
30. Zouboulis CC, Fischer TC, Wohlrab J, et al. Study of the efficacy, tolerability, and safety of 2 fixed-dose combination gels in the management of acne vulgaris. Cutis 2009; 84: 223-9.
31. Eady EA, Gloor M, Leyden JJ. Propionibacterium acnes resistance: a worldwide problem. Dermatology 2003; 206: 54-6.
32. Coates P, Vyakrnam S, Eady EA. Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8.
33. Ross JI, Snelling AM, Carnegie E. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe. Br J Dermatol 2003; 148: 467-78.
34. Nord CE, Oprica C. Antibiotic resistance in Propionibacterium acnes. Microbiological and clinical aspects. Anaerobe 2006; 12: 207-10.
35. Leyden JJ, McGinley KJ, Cavalieri S. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 41-5.
36. Bolognia JL, Edelson RL. Spread of antibiotic-resistant bacteria from acne patients to personal contacts – a problem beyond the skin? Lancet 1997; 350: 972-3.
37. Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. An expert view on the treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations. Eur J Dermatol 2006; 16: 565-71.
