Risk of neoplasms in acromegaly
[Polish version: Ryzyko rozwoju nowotworów w akromegalii p. 118]

Introduction

Acromegaly is a quite rare chronic disease, the frequency of which is estimated at about 50–70 per million [1]; it is caused by the excessive secretion of growth hormone (GH), and consequently, of insulin-like growth factor-1 (IGF-1). The condition affects both sexes equally, and the average age of the diagnosis is approximately 40 years [2, 3]. Untreated, acromegaly shortens life expectancy by about 10 years [4], leading to a number of complications. Among these, the increased incidence of both malignant and benign tumors is one of the most important. Carcinoma, next to vascular and respiratory diseases, is the third most frequent cause of death in acromegalic patients [5, 6]. Hence, monitoring patients for early detection of potential neoplasms remains a vital part of the treatment.

Pathophysiology

The majority of studies analyzing the causes of the increased tumor incidence in acromegaly patients have dealt with colorectal neoplasms. The most frequently discussed factor was the role of IGF-1, the elevated concentration of which is an effect of the overproduction of growth hormone. IGF-1 is an anti-apoptotic factor, stimulating cell cycle progression (mainly through the MAP kinase pathway), and promoting angiogenesis. Both normal epithelial cells and colorectal cancer cells express IGF-1 receptors; hence, IGF-1 can influence a healthy epithelium, as well as cancer tissue. It has been demonstrated that in acromegalic patients the proliferative zone of the epithelium was extended, and cellular turnover was increased [7]. Animal studies also confirm the significant role of GH and IGF-1 in cancer pathogenesis. In one of the experiments, two distinct lines of transgenic mice were implanted with human breast cancer cells. In the case of the mice characterized by overexpression of GH and IGF-1 receptor agonists, the tumor developed more frequently; on the other hand, in mice with an inactive GH receptor it practically did not develop at all. Moreover, blocking the activity of the growth hormone through antibodies, or transfection leading to the expression of GH antagonists restricted the growth of the implanted tumors. Experimental research proves that cancer cells expressing an inactive IGF-1 receptor are characterized by a significantly decreased ability to metastasize [8]. In fact, much of the IGF-1 in serum is present in the form of a ternary complex with insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) and the acid-labile subunit (ALS), which due to its high molecular mass (approximately 150 kDa) does not penetrate through the endothelial cells of blood vessels into the target organs. Thus, it is believed that not only the absolute concentration of IGF-1, but also the ratio of IGF-1 to IGFBP-3 concentrations may be of significance for the risk of carcinogenesis [5].

In the case of colorectal cancer, other mechanisms – characteristic of this organ – are also taken into consideration. These, for instance, include prolonged bowel transit, and changes in the microenvironment resulting from, among others, an increased concentration of unconjugated bile acids [9].

Epidemiology

Neoplasms constitute the cause of 15-24% of deaths in acromegalic patients [5, 6]. Tumors also continue to be an increasing problem for this group, as with improved patient care, their lifespan has increased. As a result, this has extended the patients’ exposure to elevated levels of IGF-1, consequently creating a higher risk of carcinoma. Nevertheless, the issue of the increased incidence of neoplasms in the course of acromegaly remains a subject of discussion (Table 1).

Although some of the research results discussed here have not demonstrated a higher risk of carcinogenesis in acromegalic patients [11, 14], many studies indicate a relatively high incidence of neoplasms in this patient group [6, 15, 17]. The results depend, to a large extent, on the adopted research methodology. Numerous studies based on retrospective analysis do not demonstrate a higher risk of carcinogenesis, and some of them even point to a lower odds ratio of developing neoplasms in this group [14]. Such conclusions were reached mainly in older analyses, which could be connected with the fact that the patients died prematurely, primarily due to cardiological reasons [11]. However, many prospective analyses, or studies based on screening large cohorts of acromegalic patients for the most common types of tumor, indicate a high percentage of malignant neoplasms [10, 17].

A Polish retrospective study on a group of 101 patients indicates that neoplasm incidence was markedly higher in patients in whom the disease had been uncontrolled for a period of more than five years than in those in whom this period was shorter [6]. These conclusions stress the significance of a quick diagnosis and effective treatment of acromegaly. Additionally, there are data indicating a relationship between the concentration of GH after the administered treatment and the risk of carcinogenesis [10, 19]. The majority of the studies available have not, however, confirmed a link between the incidence of cancer and the duration of the disease

[6, 18]. Few of the available studies have analyzed the total incidence of benign neoplasms in acromegaly; nevertheless, a few research projects imply that these are common. In the Polish retrospective analysis [6], 108 benign neoplasms were detected in a group of 101 patients, 59% of which were thyroid tumors. A retrospective study carried out in Japan on a group of 140 patients revealed nodular goiter in 57% of the subjects, as well as colonic (40%), gastric (23%) and gallbladder polyps (14%) [18].

Colorectal neoplasia

Next to thyroid nodules, colorectal tumors, both benign and malignant, are the most frequently examined group of neoplasms in acromegalic patients. Consequently, the data pointing to the increased incidence of tumors is most reliable in the case of this group of neoplasms.



Colonic adenomas and hyperplastic polyps



Despite the large number of studies carried out, the issue of the increased incidence of colonic adenomas and hyperplastic polyps remains controversial (Table 2). The lack of an appropriate control group is a problem of the majority of the analyses. Since subjecting healthy individuals to colonoscopy raises ethical controversies, the majority of the studies that included a control group involved control subjects suffering from irritable bowel syndrome, or non-specific abdominal symptoms [24]. In turn, comparing the results of a patient group with the data on the incidence of adenomas and hyperplastic polyps obtained from autopsies or screening colonoscopies also raises methodological doubts. On the other hand, some retrospective studies include the number of polyps detected in patients who underwent colonoscopy; the examination, however, was not carried out in all the patients, but only in those for whom additional indications (other than acromegaly itself) existed [18]. Adopting such a research method may falsely overestimate the incidence of lesions in acromegalic patients. Although there are studies which disprove the claim that acromegalic patients suffer from an increased incidence of benign colorectal tumors [22], most investigations support this thesis. A large meta-analysis [24] involving 9 studies (a total of 701 patients) which included control groups has demonstrated a statistically significant higher incidence of both adenomas and hyperplastic polyps in acromegalic patients (odds ratio [OR] 3.3 and 3.6 respectively). Both the above-mentioned meta-analysis and other available prospective studies indicate that adenomas are present in over 20% of acromegalic patients, while benign colonic neoplasms are estimated to be present in 40-55% of cases [20, 21, 24].

Some studies indicate that the adenomas detected in patients suffering from acromegaly are larger (18 mm vs. 9 mm in the control group), and that the speed of their growth is positively correlated with the concentration of plasma IGF-1

[9, 26].

Colorectal cancer

Colorectal cancer is a malignant neoplasm whose rate of incidence in acromegaly has been the subject of numerous studies. Although it would be difficult to assume that the issue has been resolved, many research results indicate that the incidence of this tumor is higher in acromegalic patients. The Rokkas et al. meta-analysis [24] – a particularly valuable source due to the large number of subjects (304), prospective character and the inclusion of control groups – claims the colorectal cancer incidence ratio in acromegalic patients equals 4.6%, which is significantly higher than in the case of controls (1.2%, OR = 4.4). Two other British prospective studies report completely divergent results. The first one, based on a group of 129 patients, indicates a significantly higher (standardized incidence ratio [SIR] = 13.5) incidence of carcinoma [21]. The other one, however, based on a group of 115 subjects, demonstrates a lack of any statistically significant increase in the risk of developing cancer [22]. Also in the case of retrospective analyses, the results are equivocal. Out of three studies involving large cohorts of patients, two indicate a statistically significant increase in the incidence of cancer (SIR 2.6 and 3.1 respectively) [13, 17]; the third one, on the other hand, demonstrates that there is no significant difference between the patient group and the control subjects in the incidence of colorectal carcinoma [14]. The results of smaller studies were even more diverse (Table 3).

Moreover, it has been demonstrated that there is a connection between the risk of developing malignant colorectal neoplasms and the concentration of IGF-1. A prospective study carried out in Italy showed that patients who developed malignant neoplasms in the period between the first and second colonoscopy (the average time between the two was 32.1 months) had noticeably higher levels of IGF-1 than patients who were not diagnosed with such lesions [27]. This bears out the claim that appropriate management in the course of the disease is important taking into consideration the risk of developing neoplasms.

The colonoscopic management of acromegalic patients still remains a controversial issue. According to the 2009 guidelines of the Acromegaly Consensus Group, a colonoscopic examination is indicated upon the diagnosis of the disease, and in the case of a lack of any changes, the patients are to be managed just like the rest of the general population [28]. Most authors agree with the need to carry out a colonoscopy upon the diagnosis [29]; the management of patients with no lesions in the large intestine, however, is more controversial. Nevertheless, some authors claim that with a lack of strong evidence supporting a higher risk of developing colorectal cancer, acromegalic patients should be treated according to the guidelines for the general population; i.e. without additional indications, the first colonoscopy should be administered after the age of 50 [30].

Thyroid neoplasms

The analysis of a series of studies involving a total of over 5 000 patients shows that thyroid carcinoma constitutes approximately 6.3% of the malignant tumors diagnosed in acromegalic patients (Table 4). By comparison, this ratio is about 1% in the general population [31]. Any consolidation of the research carried out thus far and reliable estimation of the actual incidence of thyroid cancer in acromegalic patients poses problems due to the varying time of observation and the age of the patients. Thyroid cancer is assumed to be the most frequent type of malignant neoplasm in acromegalic patients [10, 12, 16]. Moreover, in five studies in which particular stress was placed on the detection of thyroid neoplasms (USG, fine needle aspiration biopsy), cancer was detected in as many as 1.2-5.8% of the subjects (Table 5), with some of the lesions being multifocal [32]. On the other hand, three large cohort (1041-1634 patients) retrospective studies did not find such a surprisingly high prevalence of thyroid cancer, which was detected in only 0.1-0.2% of the subjects. Nevertheless, the relative risk of developing malignant thyroid neoplasms in acromegalic patients was estimated to be 2.5-4.3 when compared to the general population; only Baris et al. reported a statistically significant result [13, 14, 17]. Data concerning the histological type of the thyroid carcinoma were available in 36 out of 47 cases cited in these studies. Papillary thyroid cancer was present in 31 of them (86%), whereas follicular cancer was detected in five patients (14%). Nodular goiter was noted in 54-76% of subjects, and diffuse goiter in 11-24% of acromegalic patients (Table 5).

The reason why malignant thyroid neoplasms develop more frequently in acromegalic patients may be the proliferative and anti-apoptotic effect of IGF-1 on thyrocytes. Indeed, the presence of an IGF-1 receptor in thyroid cancer cells, which has been demonstrated in experimental research, suggests that this may be the case [6, 15]. Other potential causes include pituitary irradiation and genetic diseases, i.e. the Carney syndrome, or multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) [17]. Based on the above-mentioned findings, regular thyroid ultrasound as well as biopsy of focal lesions is advised in acromegalic patients [6, 10, 32].

Breast cancer

According to Nabarro, the risk of developing breast cancer in acromegaly increases 4-fold [3]. These findings, however, have not been confirmed by other publications. Nonetheless, Baris et al. noted a slightly increased incidence of breast cancer in female acromegalic patients under the

age of 50 [17]. This result is consistent with another study which demonstrates that the odds ratio of premenopausal breast cancer is positively correlated with the IGF-1 serum concentration, and negatively correlated with the IGFBP-3 concentration. This stems from the fact that in acromegaly

not only is the IGF-1 level elevated, but also the IGF-1 to

IGFBP-3 ratio is higher [24, 35]. Moreover, Orme et al. noted a 1.6-fold increase in breast cancer mortality in the group of female acromegalic patients, with the incidence of this type of cancer not surpassing that of the general population. This could suggest a more aggressive clinical course of the disease [14]. Hence, female acromegalic patients should undergo regular mammography screening, even before the age of 50 [19].

Prostatic neoplasms

Epidemiological research has revealed an elevated serum concentration of IGF-1 in prostate cancer patients when compared to the control group [36, 37]. Despite this dependence, a higher incidence of malignant prostate neoplasms in acromegalic patients has not been observed [5]. Hence, further research is needed in order to solve this issue [17]. Gullu et al., in ultrasound examination, detected benign prostatic hyperplasia in 26 of 39 (67%) male acromegalic patients, with an average age of 44 [10]. Colao et al. demonstrated that prostatic hypertrophy as well as structural abnormalities (including calcifications, cysts and nodules) in acromegalic patients aged 26-74 are common [38, 39]. In conclusion, male acromegalic patients require careful monitoring of the prostate, irrespective of their age.

Hematopoietic system neoplasms

Au et al. presented three cases of leukemia discovered in a group of 106 patients, and on this basis determined a 69-fold increase in the risk of developing this cancer in acromegalic patients [40]. Popovic et al. found 3 instances of hematopoietic hyperplasia (one case of Hodgkin’s lymphoma, and two cases of leukemia) in a group of 220 patients [15]. Other studies found either a small (1.2-2.0), statistically insignificant increase in the incidence of hematopoietic neoplasms in acromegalic patients [12, 16, 19], or no instances of such lesions at all [6, 10, 16, 18]. To sum up, the data discussed above are insufficient to claim that there is a correlation between acromegaly and a higher incidence of hematopoietic neoplasms; however, the existence of such a relation cannot be ruled out.

Tumors of the central nervous system

Baris et al. found a nearly 3-fold increase in the risk of developing neoplasms of the central nervous system (CNS) in a group of 1634 acromegalic patients, in comparison to the general population. The most common type of tumor was meningioma, diagnosed in three patients [17]. Bałdys-Waligórska et al. reported three more cases of meningioma [6]. The higher incidence of CNS neoplasms can be, at least partially, explained by the use of pituitary irradiation in the course of the treatment of acromegaly [17].

Urinary system tumors

According to Baris et al. the incidence of renal cancer was 3 times greater in acromegalic patients [17]. The increase in the risk of developing malignant tumors of the urinary system was confirmed by Kaupinnen-Makelin et al., but only within the period of five years from the diagnosis of acromegaly [19]. Ron et al., however, estimated that the prevalence of these neoplasms in acromegalic patients is approximately the same as in the general population [13]. Although the data above are inconclusive, the fact that hypertension and obesity are common in acromegalic patients could contribute to the higher risk of developing renal cancer [41].

Lung cancer

Not only do lung cancer cells express IGF-1-R, but also

IGF-1 stimulates their proliferation [42]. Nevertheless, the

literature data agree that there is no indication of a higher incidence of lung cancer in the clinical course of acromegaly.

Other neoplasms

Baris et al. found a higher incidence of malignant bone tumors in the course of acromegaly. Furthermore, they also observed that the morbidity in the case of small intestine carcinoid tumors was increased; this was, however, limited to patients with the MEN-1 syndrome [17]. According to Ron et al., the incidence of esophageal and gastric cancer was higher in a group of 1041 male acromegalic patients [13]. Finally, Cohen et al. detected uterine myomas in 81% of female acromegalic patients [43].

Summary

Summing up the findings of the available research on the incidence of neoplasms in acromegaly, it is possible to claim that the disease in question contributes to a higher morbidity rate in the case of tumors of various organs. This includes both benign and malignant lesions, with the increased risk chiefly referring to colorectal and thyroid neoplasms. Numerous studies have also pointed out that the higher incidence of such lesions is particularly common in patients who had been untreated, or in whom the disease had been badly managed. As a result, this indicates the need to diagnose acromegaly as early as possible, implement appropriate treatment quickly, and continually monitor its effectiveness. What is more, systematic screening of patients for neoplastic lesions should constitute an indispensable element of managing acromegalic patients.

References

 1. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2011 [Internal diseases. The state of knowledge for 2011]. Wydawnictwo Medycyna praktyczna, Kraków 2011.

 2. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558-73.

 3. Nabarro JD. Acromegaly. Clin Endocrinol 1987; 26: 481-512.

 4. Wass JAH. Acromegaly – a handbook of history, current therapy and future prospects. Bioscientifica, Bristol 2009.

 5. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004; 25: 102-52.

 6. Bałdys-Waligórska A, Krzentowska A, Gołkowski F, Sokołowski G, Hubalewska-Dydejczyk A. The prevalence of benign and malignant neoplasms in acromegalic patients. Endokrynol Pol 2010; 61: 29-34.

 7. Giovanucci E. Insulin, Insulin – like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001; 131: 3109-20.

 8. Jenkins PJ, Mukherjee A, Shalet M. Does growth hormone cause cancer? Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 115-21.

 9. Jenkins PJ, Besser M. Acromegaly and cancer: a problem. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2935-41.

10. Gullu BE, Celik O, Gazioglu N, Kadioglu P. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly. Pituitary 2010; 13:

242-8.

11. Mustacchi P, Shimkin MB. Occurrence of cancer in acromegaly and hypopituitarism. Cancer 1956; 10: 100-4.

12. Barzilay J, Heatley GJ, Cushing GW Benign and malignant tumors in patients with acromegaly. Arch Intern Med 1991; 151: 1629-32.

13. Ron E, Gridley G, Hrubec Z, Page W, Arora S, Fraumeni Jr JF. Acromegaly and gastrointestinal cancer. Cancer 1991; 68: 1673-7.

14. Orme SM, McNally RJQ, Cartwright RA, Belchetz PE Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2730-4.

15. Popovic V, Damjanovic S, Micic D, Nesovic M, Djurovic M, Petakov M, Obradovic S, Zoric S, Simic M, Penezic Z, Marinkovic J. Increased incidence of neoplasia in patients with pituitary adenomas. The Pituitary Study Group. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49: 441-5.

16. Higuchi Y, Saeki N, Iuchi T, Uchino Y, Tatsuno I, Uchida D, Tanaka T, Noguchi Y, Nakamura S, Yasuda T, Yamaura A, Sunami K, Oka Y, Uozumi A. Incidence of malignant tumors in patients with acromegaly. Endocr J 2000; 47 Suppl: S57-60.

17. Baris D, Gridley G, Ron E, Weiderpass E, Mellemkjaer L, Ekbom A, Olsen JH, Baron JA, Fraumeni Jr JF. Acromegaly and cancer risk: a cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 2002; 13: 395-400.

18. Kurimoto M, Fukuda I, Hizuka N, Takano K. The prevalence of benign and malignant tumors in patients with acromegaly at a single institute. Endocr J 2008; 55: 67-71.

19. Kauppinen-Makelin R, SaneT, Valimaki MJ, et al. Increased cancer incidence in acromegaly – a nationwide survey. Clin Endocrinol 2009; 72: 278-9.

20. Klein I, Parveen G, Gavaler JS, Vanthiel DH. Colonic polyps in patients with acromegaly. Ann Intern Med 1982; 97: 27-30.

21. Jenkins PJ, Fairclough PD, Richards T, Lowe DG, Monson J, Grossman A, Wass JA, Besser M. Acromegaly, colonic polyps and carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 17-22.

22. Renehan AG, Bhaskar P, Painter JE, O’Dwyer ST, Haboubi N, Varma J, Ball SG, Shalet SM. The prevalence and characteristics of colorectal neoplasia in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3417-24.

23. Larijani B, Aliannejad R, Khaleghnejad-Tabari N, Baradar-Jalili R, Ansari R, Tavangar SM, Bandarian F. The prevalence of polyp in colon of patients with acromegaly. Arch Iran Med 2007; 10: 236-8.

24. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Margantinis G, Koukoulis G. Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2008; 14: 3484-9.

25. Dworakowska D, Gueorguiev M, Kelly P, Monson JP, Besser GM, Chew SL, Akker SA, Drake WM, Fairclough PD, Grossman AB, Jenkins PJ. Repeated colonoscopic screening of patients with acromegaly: 15-year experience identifies those at risk of new colonic neoplasia and allows for effective screening guidelines. Eur J Endocrinol 2010; 163: 21-8.

26. Bogazzi F, Cosci C, Sardella C, Costa A, Manetti L, Gasperi M, Rossi G, Bartalena L, Martino E. Identification of acromegalic patients at risk of developing colonic adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1351-6.

27. Terzolo M, Reimondo G, Gasperi M, Cozzi R, Pivonello R, Vitale G, Scillitani A, Attanasio R, Cecconi E, Daffara F, Gaia E, Martino E, Lombardi G, Angeli A, Colao A. Colonoscopic screening and follow-up in patients with acromegaly: a multicenter study in Italy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 84-90.

28. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A. Guidelines for Acromegaly Management: An Update.

J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1509-17.

29. Loeper S, Ezzat S. Acromegaly: Re-thinking the cancer risk. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 41-58.

30. Renehan AG, Brennan BM. Acromegaly, growth hormone and cancer risk. Best Pract Res Clin Endicrinol Metab 2008; 22: 639-57.

31. Pomorski L, Pawlak M. Rak tarczycy – sytuacja Polski i regionu łódzkiego na tle innych krajów. Onkol Pol 1999; 2: 19-23.

32. Ruchała M, Skiba A, Gurgul E, Uruski P, Waśko R, Sowiński J. The occurrence of thyroid focal lesions and a need for fine needle aspiration biopsy in patients with acromegaly due to an increased risk of thyroid cancer. Neuro Endocrinol Lett 2009; 30: 382-6.

33. Gasperi M, Martino E, Manetti L, Arosio M, Porretti S, Faglia G, Mariotti S, Colao AM, Lombardi G, Baldelli R, Camanni F, Liuzzi A; Acromegaly Study Group of the Italian Society of Endocrinology. Prevalence of thyroid diseases in patients with acromegaly: results of an Italian multi-center study. J Endocrinol Invest 2002; 25: 240-5.

34. Tita P, Ambrosio MR, Scollo C, Carta A, Gangemi P, Bondanelli M, Vigneri R, degli Uberti EC, Pezzino V. High prevalence of differentiated thyroid carcinoma in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 161-7.

35. Bohlke K, Cramer DW, Trichopoulos D, Mantzoros CS. Insulin-like growth factor-I in relation to premenopausal ductal carcinoma in situ of the breast. Epidemiology. 1998; 9: 570-3.

36. Mantzoros CS, Tzonou A, Signorello LB, Stampfer M, Trichopoulos D, Adami HO. Insulin-like growth factor 1 in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br J Cancer 1997; 76: 1115-8.

37. Wolk A, Mantzoros CS, Andersson SO, Bergström R, Signorello LB, Lagiou P, Adami HO, Trichopoulos D. Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: a population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 911-5.

38. Colao A, Marzullo P, Ferone D, Spiezia S, Cerbone G, Marinò V, Di Sarno A, Merola B, Lombardi G. Prostatic hyperplasia: an unknown feature of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 775-9.

39. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, Ferone D, Giaccio A, Cerbone G, Pivonello R, Di Somma C, Lombardi G. Effect of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I on prostate diseases: an ultrasonographic and endocrine study in acromegaly, GH deficiency, and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1986-91.

40. Au WY, Chow WS, Lam KS, Ko GT, Cockram CS, Kwong YL. Acute leukaemia in acromegaly patients. Br J Haematol 2000; 110: 871-3.

41. Yuan JM, Castelao JE, Gago-Dominguez M, Ross RK, Yu MC. Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. Br J Cancer 1998; 77: 1508-13.

42. Rotsch M, Maasberg M, Erbil C, Jaques G, Worsch U, Havemann K. Characterization of insulin-like growth factor I receptors and growth effects in human lung cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol 1992; 118: 502-8.

43. Cohen O, Schindel B, Homburg R. Uterine leiomyomata a feature of acromegaly. Hum Reprod 1998; 13: 1945-6.



Address for correspondence



Marek Ruchała

Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine

Poznan University of Medical Sciences

Przybyszewskiego 49

60-355 Poznań, Poland

e-mail: mruchala@ump.edu.pl



Submitted: 13.01.2012

Accepted: 7.05.2012

Wstęp

Akromegalia jest dość rzadką chorobą przewlekłą, której częstość występowania szacuje się na ok. 50–70/mln [1], spowodowaną nadmiernym wydzielaniem hormonu wzrostu (growth hormone – GH) i wtórnie zwiększoną produkcją insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1). Choroba występuje z równą częstością u obu płci, a średni wiek w momencie zachorowania wynosi ok. 40 lat [2, 3]. Nieleczona akromegalia skraca przewidywany czas życia o ok. 10 lat [4], prowadząc do szeregu powikłań układowych. Do najważniejszych należy zwiększona częstość powstawania nowotworów, zarówno łagodnych, jak i złośliwych. Choroba nowotworowa, po chorobach układu krążenia i oddechowego, stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonów u pacjentów z akromegalią [5, 6]. Stąd monitorowanie pacjentów pod kątem możliwie jak najwcześniejszego wykrycia mogących się pojawić nowotworów pozostaje istotnym elementem leczenia.

Patofizjologia

Większość prac badających przyczyny wzrostu ryzyka zachorowań na nowotwory u pacjentów z akromegalią dotyczy nowotworów jelita grubego. Najczęściej podnosi się rolę IGF-1, którego zwiększone stężenie jest wtórne do nadprodukcji hormonu wzrostu. Insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 jest czynnikiem o działaniu antyapoptotycznym, promującym postęp cyklu komórkowego (głównie poprzez szlak kinazy MAP) oraz promującym angiogenezę. Zarówno prawidłowe komórki nabłonkowe, jak i komórki raka jelita grubego wykazują ekspresję receptorów dla IGF-1, stąd IGF-1 może oddziaływać zarówno na zdrowy nabłonek, jak i na tkankę nowotworową. U pacjentów z akromegalią wykazano poszerzenie warstwy proliferacyjnej nabłonka i zwię­kszony obrót komórkowy [7]. Badania na zwierzętach również uprawdopodobniają istotny udział GH i IGF-1 w patogenezie nowotworów. W jednym z eksperymentów, dwóm liniom transgenicznych myszy wszczepiano ludzkie komórki raka piersi. O ile u myszy wykazujących nadekspresję agonistów receptorów GH i IGF-1 nowotwór rozwijał się częściej, o tyle u myszy wykazujących nieaktywny receptor GH nie rozwijał się prawie wcale; również blokowanie działania hormonu wzrostu poprzez przeciwciała czy transfekcję prowadzącą do ekspresji antagonistów GH prowadziło do ograniczenia wzrostu wszczepionych nowotworów. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że komórki nowotworowe prezentujące ekspresję nieaktywnego receptora dla IGF-1 cechowała zdecydowanie obniżona zdolność dawania przerzutów [8]. Ponieważ w surowicy znacząca część IGF-1 występuje w postaci trójskładnikowego kompleksu z białkiem IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein 3) oraz ALS (acid-labile subunit), który ze względu na dużą masę cząsteczkową (ok. 150 kDa) nie przenika przez śródbłonki naczyń krwionośnych do narządów docelowych, uważa się, że nie tylko bezwzględne stężenie IGF-1, lecz także wzajemny stosunek stężeń IGF-1 do IGFBP-3 może mieć istotne znaczenie dla ryzyka nowotworzenia [5].

W wypadku nowotworów jelita grubego uwzględnia się także inne, bardziej specyficzne dla tego narządu mechanizmy, jak wydłużenie pasażu jelitowego przez GH czy zmiany

mikrośrodowiska m.in. poprzez zwiększenie stężenia niesprzężonych kwasów żółciowych w grupie pacjentów z akromegalią [9].

Epidemiologia

Nowotwory stanowią przyczynę 15–24% zgonów u chorych z akromegalią [5, 6]. Stanowią one narastający problem w tej grupie, gdyż poprawa w zakresie opieki nad chorymi skutkuje coraz dłuższym okresem przeżycia, a co za tym idzie – zwiększa się ryzyko rozwinięcia choroby nowotworowej. Kwestia podwyższonego ryzyka wystąpienia nowotworów w przebiegu akromegalii wciąż pozostaje przedmiotem dyskusji (tab. 1.).

Choć część prac nie potwierdza wzrostu ryzyka nowotworzenia u chorych z akromegalią [11, 14], wiele badań wskazuje jednak na relatywnie dużą częstość zachorowań [6, 15, 17]. Wyniki w znacznym stopniu są zależne od przyjętej metodologii badań. Wiele prac opartych na analizie archiwalnej dokumentacji medycznej nie wykazało zwiększonego ryzyka nowotworzenia, a niektóre wskazują wręcz na istotnie zmniejszone ryzyko powstawania nowotworów u chorych z akromegalią [14]. Takie rezultaty mogą być związane z faktem wysokiej umieralności pacjentów, w szczególności z przyczyn kardiologicznych oraz skróconego czasu przeżycia chorych. Problem ten dotyczy w największym stopniu prac starszych [11]. Wiele prac prospektywnych czy też polegających na przesiewowym badaniu dużych grup chorych z akromegalią pod kątem występowania najczęstszych nowotworów wykazało wysoki odsetek zachorowań na nowotwory złośliwe [10, 17]. Retrospektywne badania polskie na grupie 101 pacjentów wykazały, że częstość występowania nowotworów złośliwych była znamiennie wyższa u chorych, u których choroba przebiegała w sposób niekontrolowany przez ponad 5 lat w stosunku do tych, u których okres ten był krótszy [6]. Wynik ten pokazuje wagę szybkiego rozpoznania i wdrożenia leczenia w akromegalii. Istnieją także dane wskazujące na związek między stężeniem GH po leczeniu a ryzykiem nowotworzenia [10, 19]. W większości dostępnych badań nie potwierdzono jednak istotnego związku między ryzykiem nowotworzenia a czasem trwania choroby [6, 18].

Istnieje mniej badań analizujących sumaryczną częstość występowania nowotworów łagodnych w akromegalii, choć kilka prac wskazuje na ich powszechne występowanie. W polskiej analizie retrospektywnej w grupie 101 pacjentów wykryto 108 nowotworów łagodnych, z czego 59% stanowiły guzy tarczycy [6]. Retrospektywne badanie przeprowadzone w Japonii na grupie 140 pacjentów wykazało wole guzowate u 57% z nich, polipy jelita grubego u 40%, żołądka u 23%, pęcherzyka żółciowego u 14% [18].

Nowotwory jelita grubego

Nowotwory jelita grubego, zarówno łagodne, jak i złośliwe, stanowią obok guzów tarczycy najczęściej badaną grupę nowotworów u chorych z akromegalią i dla tej właśnie grupy nowotworów istnieją stosunkowo najbardziej wiarygodne dane wskazujące na zwiększoną częstość ich występowania.



Gruczolaki i polipy hiperplastyczne jelita grubego



Zwiększona częstość występowania gruczolaków i polipów hiperplastycznych jelita grubego, pomimo stosunkowo dużej liczby przeprowadzonych badań, wciąż pozostaje dyskusyjna (tab. 2.). Istotnym problemem większości prac jest brak prawidłowej grupy kontrolnej. Ponieważ przeprowadzanie kolonoskopii u osób zdrowych budzi kontrowersje natury etycznej, w większości prac, które uwzględniały grupę kontrolną, stanowiły ją osoby z zespołem jelita drażliwego czy niespecyficznymi dolegliwościami brzusznymi [24]. Z kolei konfrontowanie wyników z danymi o częstości występowania gruczolaków czy polipów hiperplastycznych pochodzących z materiałów sekcyjnych lub przesiewowych badań kolonoskopowych również budzi wątpliwości metodologiczne. Z drugiej strony w części badań retrospektywnych podaje się liczbę wykrytych polipów u chorych, u których wykonano kolonoskopię; ta zaś nie była wykonywana u wszystkich pacjentów, a jedynie u tych, u których istniały dodatkowe (poza akromegalią) wskazania [18]. Przyjęcie takiej metodologii może fałszywie zawyżać częstość zmian stwierdzanych u pacjentów z akromegalią. Choć istnieją również prace zaprzeczające, by odsetek nowotworów łagodnych jelita grubego był podwyższony wśród chorych z akromegalią [22], większość badań potwierdza tę tezę. Duża metaanaliza [24] obejmująca 9 prac (łącznie 701 pacjentów) uwzględniających grupy kontrolne wykazała statystycznie istotnie częstsze występowanie zarówno gruczolaków, jak i polipów hiperplastycznych wśród pacjentów z akromegalią [OR (odds ratio) odpowiednio 3,3 i 3,6]. Zarówno wspomniana metaanaliza, jak i inne dostępne prace o charakterze prospektywnym w większości wskazują na występowanie gruczolaków u przeszło 20% chorych z akromegalią, nowotworów łagodnych jelita grubego szacują zaś łącznie na ok. 40–55% przypadków [20, 21, 24].

Istnieją także badania wskazujące, iż gruczolaki wykrywane u chorych na akromegalię są większe (18 mm vs 9 mm średnicy w grupie kontrolnej), a także że szybkość ich wzrastania koreluje dodatnio z osoczowym stężeniem IGF-1 [9, 26].

Rak jelita grubego

Rak jelita grubego jest nowotworem złośliwym, którego częstość występowania w akromegalii była przedmiotem wielu badań. Choć trudno uznać kwestię za ostatecznie rozstrzygniętą, wiele wyników wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia tego nowotworu u chorych z akromegalią. Meta­analiza Rokkasa i wsp. [20], będąca źródłem szczególnie wartościowym ze względu na dość dużą liczbę przebadanych chorych (304), prospektywny charakter oraz uwzględnienie grup kontrolnych, określa częstość występowania raków jelita grubego u chorych z akromegalią na 4,6%, co stanowi wartość istotnie większą niż w grupie kontrolnej (1,2%, OR = 4,4). Dwa inne prospektywne badania brytyjskie przynoszą skrajnie odmienne wyniki – jedno, na grupie 129 pacjentów podaje znaczący [SIR (standarized incidence ratio) = 13,5] wzrost ryzyka zachorowania [21], podczas gdy w drugim przeprowadzonym na grupie 115 chorych wykazano brak istotnego statystycznie wzrostu ryzyka zachorowania [22]. Także wśród prac retrospektywnych wyniki nie są jednoznaczne. Spośród trzech badań obejmujących bardzo duże grupy pacjentów, dwa wykazują istotny statystycznie wzrost ryzyka zachorowania (SIR odpowiednio 2,6 i 3,1 [13, 17]), w trzecim natomiast wykazano brak istotnej różnicy w częstości występowania raka jelita grubego pomiędzy grupą chorych z akromegalią a grupą kontrolną [14]. Jeszcze bardziej zróżnicowane są wyniki mniejszych badań (tab. 3.).

Wykazano ponadto związek pomiędzy ryzykiem powstawania nowotworów złośliwych jelita grubego a stężeniem

IGF-1. Przeprowadzone we Włoszech badanie prospektywne wykazało, że chorzy, u których w okresie między pierwszą a drugą kolonoskopią (średni odstęp czasowy 32,1 miesiąca) pojawiły się zmiany o charakterze nowotworów złośliwych, mieli znamiennie wyższy poziom IGF-1 w stosunku do pacjentów, u których takich zmian nie odnotowano [27]. Potwierdza to, iż właściwa kontrola przebiegu choroby ma istotne znaczenie dla ryzyka wystąpienia zmian nowotworowych.

Dość kontrowersyjną pozostaje kwestia nadzoru kolonoskopowego nad chorymi z akromegalią. Wytyczne Acromegaly Consensus Group z 2009 r. zalecają badanie kolonoskopowe w chwili rozpoznania choroby, a w wypadku braku zmian – dalsze postępowanie jak dla populacji ogólnej [28]. Większość autorów przychyla się do przeprowadzania kolonoskopii w momencie rozpoznania [29], bardziej kontrowersyjne pozostaje dalsze postępowanie u pacjentów bez stwierdzonych zmian w jelicie grubym. Niektórzy argumentują jednak, że w związku z brakiem silnych dowodów na wyraźny wzrost ryzyka rozwoju raka jelita grubego, pacjentów z akromegalią należy traktować wg zaleceń dla populacji ogólnej, tzn. przy braku dodatkowych wskazań wykonywać pierwszą kolonoskopię po 50. roku życia [30].

Nowotwory tarczycy

Analiza szeregu badań, obejmujących łącznie ponad 5 tys. pacjentów, pozwala oszacować, że rak tarczycy stanowi ok. 6,3% nowotworów złośliwych stwierdzanych u chorych na akromegalię (tab. 4.). Dla porównania, w ogólnej populacji wskaźnik ten wynosi ok. 1% [31]. Podsumowanie dotychczas przeprowadzonych badań i wiarygodne oszacowanie rzeczywistej częstości występowania raka tarczycy u pacjentów z akromegalią jest jednak utrudnione ze względu na różny czas obserwacji i wiek chorych. Raka tarczycy wymienia się jako najczęściej występujący typ nowotworu złośliwego wśród cierpiących na akromegalię [10, 12, 16]. Ponadto w 5 badaniach, w których położono szczególny nacisk na diagnostykę w kierunku nowotworów tarczycy (USG, biopsja aspiracyjna cienkoigłowa) wykryto raka tego gruczołu aż u 1,2–5,8% pacjentów (tab. 5.), przy czym część zmian miała charakter wieloogniskowy [32]. Z drugiej strony, w 3 badaniach retrospektywnych przeprowadzonych na większych grupach chorych (1041–1634 pacjentów) nie stwierdzono tak zaskakująco wysokiej częstości występowania raka tarczycy, który został wykryty zaledwie u 0,1–0,2% pacjentów. Niemniej jednak oszacowane w tych pracach względne ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego gruczołu tarczowego u osób z akromegalią w stosunku do ogólnej populacji wyniosło 2,5–4,3, przy czym statystycznie znamienny wynik otrzymali jedynie Baris i wsp. [13, 14, 17]. Dane odnośnie do typu histologicznego raka tarczycy były dostępne w 36 z 47 przypadków odnotowanych w analizowanych badaniach. Rak brodawkowaty wystąpił u 31 (86%), a pęcherzykowy u 5 pacjentów (14%). Obecność wola guzkowego odnotowano u 54–76% badanych, natomiast wole rozlane zostało stwierdzone u 11–24% chorych z akromegalią (tab. 5.).

Powodem częstszego rozwoju nowotworów złośliwych tarczycy u pacjentów z akromegalią może być proliferacyjne i antyapoptotyczne działanie IGF-1 na tyreocyty, na co wskazuje potwierdzona w badaniach eksperymentalnych obecność receptora dla IGF-1 na komórkach raka tarczycy [6, 15]. Wśród innych potencjalnych przyczyn wymienia się radioterapię przysadki oraz choroby genetyczne, tj. zespół Carneya lub MEN-1 [17]. W obliczu powyższych danych, u pacjentów z akromegalią zaleca się regularne badanie USG tarczycy oraz biopsję zmian ogniskowych [6, 10, 32].

Rak piersi

Nabarro stwierdził 4-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi w przebiegu akromegalii [3]. Doniesienia te nie zostały potwierdzone w innych publikacjach. Niemniej jednak, Baris i wsp. odnotowali nieznacznie podniesione ryzyko zachorowania na raka piersi u chorych na akromegalię kobiet poniżej 50. roku życia [17]. Jest to zgodne z badaniem, w którym wykazano, że ryzyko wystąpienia przedmenopauzalnego raka piersi jest skorelowane pozytywnie ze stężeniem IGF-1 w surowicy oraz negatywnie ze stężeniem IGFBP-3, ponieważ w akromegalii wzrasta nie tylko stężenie IGF-1, lecz także stosunek IGF-1 do IGFBP-3 [24, 35]. Ponadto Orme i wsp. zauważyli 1,6-krotny wzrost śmiertelności na raka piersi w grupie pacjentek z akromegalią, podczas gdy zapadalność nie przekraczała populacyjnej. Może to świadczyć o bardziej agresywnym przebiegu choroby nowotworowej [14]. Pacjentki z akromegalią powinno się zatem poddawać regularnej kontroli mammograficznej, również przed 50. rokiem życia [19].

Nowotwory prostaty

Badania epidemiologiczne ujawniły zwiększone stężenie IGF-1 w surowicy u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego w porównaniu z grupą kontrolną [36, 37]. Pomimo tej zależności, u chorych na akromegalię nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego prostaty [5]. Dla rozstrzygnięcia tej kwestii potrzebne są dalsze obserwacje [17]. Gullu i wsp. za pomocą badania USG wykryli łagodny przerost stercza u 26 z 39 (67%) mężczyzn z akromegalią, których średni wiek wynosił 44 lata [10]. Colao i wsp. wykazali 2-krotnie częstszą hipertrofię prostaty oraz częstsze występowanie nieprawidłowości strukturalnych (zwapnień, torbieli, guzków) w jej obrębie u pacjentów z akromegalią w wieku 26–74 lata [38, 39]. Podsumowując – mężczyźni z akromegalią wymagają uważnej obserwacji gruczołu krokowego niezależnie od wieku.

Nowotwory układu krwiotwórczego

Au i wsp. przedstawili 3 przypadki białaczki odnotowane w grupie 106 pacjentów i na tej podstawie stwierdzili 69-krotny wzrost ryzyka rozwoju tego nowotworu u chorych na akromegalię [40]. Popovic i wsp. zwrócili uwagę na 3-krotne wystąpienie zmian rozrostowych układu krwiotwórczego (ziarnica złośliwa jednokrotnie, białaczka dwukrotnie) wśród 220 pacjentów [15]. W innych badaniach stwierdzono niewielki (1,2–2,0), nieistotny statystycznie wzrost częstości zachorowań na nowotwory układu krwiotwórczego u chorych na akromegalię [12, 16, 19], podczas gdy część autorów nie odnotowała żadnego przypadku takich zmian [6, 10, 16, 18]. Podsumowując – powyższe dane nie są wystarczające, aby stwierdzić zależność pomiędzy akromegalią a częstszym występowaniem nowotworów układu krwiotwórczego, niemniej nie można jej wykluczyć.

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego

Baris i wsp. stwierdzili blisko 3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia nowotworu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w grupie 1634 pacjentów z akromegalią w stosunku do ogólnej populacji. Najczęstszym typem wśród tych nowotworów był oponiak, który zdiagnozowano u 3 chorych [17]. Bałdys-Waligórska i wsp. odnotowali kolejne 3 przypadki oponiaka [6]. Zwiększona częstość występowania nowotworów ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z akromegalią może być, przynajmniej częściowo, wyjaśniona stosowaniem radioterapii przysadki [17].

Nowotwory układu moczowego

Ponad 3-krotnie zwiększoną częstość występowania raka nerki u pacjentów z akromegalią zaobserwowali Baris i wsp. [17]. Kaupinnen-Makelin i wsp. potwierdzili wzrost zapadalności na nowotwory złośliwe układu moczowego, ale tylko w ciągu pierwszych 5 lat od zdiagnozowania akromegalii [19]. Natomiast Ron i wsp. oszacowali, że częstość występowania tych nowotworów u chorych na akromegalię jest zbliżona do populacyjnej [13]. Choć powyższe dane nie są jednoznaczne, powszechne występowanie nadciśnienia i otyłości u pacjentów z akromegalią może się przyczyniać do wzrostu ryzyka rozwoju raka nerki w jej przebiegu [41].

Rak płuc

Komórki nowotworów płuc wykazują ekspresję IGF-1-R. Ponadto IGF-1 stymuluje ich proliferację [42]. Pomimo tego, dane w piśmiennictwie zgodnie przemawiają za brakiem

zwiększonej częstości występowania raka płuc w przebiegu akromegalii.

Inne nowotwory

Baris i wsp. stwierdzili częstsze występowanie nowotworów złośliwych kości w przebiegu akromegalii. Ponadto zaobserwowali większą zachorowalność na rakowiaka jelita cienkiego, co było jednak ograniczone do pacjentów z zespołem MEN-1 [17]. Ron i wsp. odnotowali częstsze występowanie raka żołądka i przełyku w grupie 1041 mężczyzn z akromegalią [13]. Cohen i wsp. wykryli zaś mięśniaki macicy u 81% kobiet cierpiących na akromegalię [43].

Podsumowanie

Podsumowując wyniki dotychczasowych badań oceniających częstość występowania nowotworów w przebiegu akromegalii, można stwierdzić, że choroba ta przyczynia się do wzrostu zapadalności na nowotwory wielu narządów, przy czym dotyczy to zarówno zmian łagodnych, jak i złośliwych. Podniesione ryzyko zachorowania dotyczy w szczególności nowotworów jelita grubego i tarczycy. Wiele badań wykazało zwiększoną częstość występowania tych zmian szczególnie u chorych z długo nieleczoną i źle kontrolowaną chorobą, co przemawia za koniecznością dążenia do możliwie najwcześniejszego rozpoznania akromegalii, szybkiego wdrożenia odpowiedniego leczenia i stałego monitorowania jego skuteczności. Co więcej, systematyczne badanie pacjentów w kierunku wykrycia zmian nowotworowych powinno być niezbędnym elementem kontroli chorych leczonych z powodu akromegalii.

Piśmiennictwo

 1. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2011 [Internal diseases. The state of knowledge for 2011]. Wydawnictwo

Medycyna Praktyczna, Kraków 2011.

 2. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558-73.

 3. Nabarro JD. Acromegaly. Clin Endocrinol 1987; 26: 481-512.

 4. Wass JAH. Acromegaly – a handbook of history, current therapy and future prospects. Bioscientifica, Bristol 2009.

 5. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complica-

tions of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004; 25: 102-52.

 6. Bałdys-Waligórska A, Krzentowska A, Gołkowski F, Sokołowski G, Hubalewska-Dydejczyk A. The prevalence of benign and malignant neoplasms in acromegalic patients. Endokrynol Pol 2010; 61:

29-34.

 7. Giovanucci E. Insulin, Insulin – like growth factors and colon can-cer: a review of the evidence. J Nutr 2001; 131: 3109-20.

 8. Jenkins PJ, Mukherjee A, Shalet M. Does growth hormone cause

cancer? Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 115-21.

 9. Jenkins PJ, Besser M. Acromegaly and cancer: a problem. J Clin

Endocrinol Metab 2001; 86: 2935-41.

10. Gullu BE, Celik O, Gazioglu N, Kadioglu P. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly. Pituitary

2010; 13: 242-8.

11. Mustacchi P, Shimkin MB. Occurrence of cancer in acromegaly and

hypopituitarism. Cancer 1956; 10: 100-4.

12. Barzilay J, Heatley GJ, Cushing GW. Benign and malignant tumors in patients with acromegaly. Arch Intern Med 1991; 151: 1629-32.

13. Ron E, Gridley G, Hrubec Z, Page W, Arora S, Fraumeni Ir JF.

Acromegaly and gastrointestinal cancer. Cancer 1991; 68: 1673-7.

14. Orme SM, McNally RJQ, Cartwright RA, Belchetz PE Mortality and

cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2730-4.

15. Popovic V, Damjanovic S, Micic D, Nesovic M, Djurovic M, Petakov M,

Obradovic S, Zoric S, Simic M, Penezic Z, Marinkovic J. Increased incidence of neoplasia in patients with pituitary adenomas. The Pituitary Study Group. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49: 441-5.

16. Higuchi Y, Saeki N, Iuchi T, Uchino Y, Tatsuno I, Uchida D,

Tanaka T, Noguchi Y, Nakamura S, Yasuda T, Yamaura A, Sunami K, Oka Y, Uozumi A. Incidence of malignant tumors in patients with acromegaly. Endocr J 2000; 47 Suppl: S57-60.

17. Baris D, Gridley G, Ron E, Weiderpass E, Mellemkjaer L, Ekbom A,

Olsen JH, Baron JA, Fraumeni Jr JF. Acromegaly and cancer risk: a

cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 2002;

13: 395-400.

18. Kurimoto M, Fukuda I, Hizuka N, Takano K. The prevalence of benign and malignant tumors in patients with acromegaly at a single institute. Endocr J 2008; 55: 67-71.

19. Kauppinen-Makelin R, SaneT, Valimaki MJ, et al. Increased cancer incidence in acromegaly – a nationwide survey. Clin Endocrinol 2009; 72: 278-9.

20. Klein I, Parveen G, Gavaler JS, Vanthiel DH. Colonic polyps in patients with acromegaly. Ann Intern Med 1982; 97: 27-30.

21. Jenkins PJ, Fairclough PD, Richards T, Lowe DG, Monson J,

Grossman A, Wass JA, Besser M. Acromegaly, colonic polyps and

carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 17-22.

22. Renehan AG, Bhaskar P, Painter JE, O’Dwyer ST, Haboubi N,

Varma J, Ball SG, Shalet SM. The prevalence and characteristics of

colorectal neoplasia in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:

3417-24.

23. Larijani B, Aliannejad R, Khaleghnejad-Tabari N, Baradar-Jalili R,

Ansari R, Tavangar SM, Bandarian F. The prevalence of polyp in colon

of patients with acromegaly. Arch Iran Med 2007; 10: 236-8.

24. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Margantinis G,

Koukoulis G. Risk of colorectal neoplasm in patients with acro-

megaly: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2008; 14: 3484-9.

25. Dworakowska D, Gueorguiev M, Kelly P, Monson JP, Besser GM,

Chew SL, Akker SA, Drake WM, Fairclough PD, Grossman AB, Jenkins PJ. Repeated colonoscopic screening of patients with acromegaly: 15-year experience identifies those at risk of new colonic neoplasia and allows for effective screening guidelines. Eur J Endo­crinol 2010; 163: 21-8.

26. Bogazzi F, Cosci C, Sardella C, Costa A, Manetti L, Gasperi M,

Rossi G, Bartalena L, Martino E. Identification of acromegalic patients at risk of developing colonic adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1351-6.

27. Terzolo M, Reimondo G, Gasperi M, Cozzi R, Pivonello R, Vitale G,

Scillitani A, Attanasio R, Cecconi E, Daffara F, Gaia E, Martino E,

Lombardi G, Angeli A, Colao A. Colonoscopic screening and follow-up in patients with acromegaly: a multicenter study in Italy.

J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 84-90.

28. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML,

Ho K, Giustina A. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1509-17.

29. Loeper S, Ezzat S. Acromegaly: Re-thinking the cancer risk. Rev

Endocr Metab Disord 2008; 9: 41-58.

30. Renehan AG, Brennan BM. Acromegaly, growth hormone and

cancer risk. Best Pract Res Clin Endicrinol Metab 2008; 22: 639-57.

31. Pomorski L, Pawlak M. Rak tarczycy – sytuacja Polski i regionu łódzkiego na tle innych krajów. Onkol Pol 1999; 2: 19-2.

32. Ruchała M, Skiba A, Gurgul E, Uruski P, Waśko R, Sowiński J. The

occurrence of thyroid focal lesions and a need for fine needle aspiration biopsy in patients with acromegaly due to an increased risk of thyroid cancer. Neuro Endocrinol Lett 2009; 30: 382-6.

33. Gasperi M, Martino E, Manetti L, Arosio M, Porretti S, Faglia G,

Mariotti S, Colao AM, Lombardi G, Baldelli R, Camanni F, Liuzzi A; Acromegaly Study Group of the Italian Society of Endocrinology. Prevalence of thyroid diseases in patients with acromegaly: results of an Italian multi-center study. J Endocrinol Invest 2002; 25: 240-5.

34. Tita P, Ambrosio MR, Scollo C, Carta A, Gangemi P, Bondanelli M,

Vigneri R, degli Uberti EC, Pezzino V. High prevalence of differentiated thyroid carcinoma in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 161-7.

35. Bohlke K, Cramer DW, Trichopoulos D, Mantzoros CS. Insulin-like growth factor-I in relation to premenopausal ductal carcinoma in situ of the breast. Epidemiology 1998; 9: 570-3.

36. Mantzoros CS, Tzonou A, Signorello LB, Stampfer M, Trichopoulos D, Adami HO. Insulin-like growth factor 1 in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br J Cancer 1997; 76: 1115-8.

37. Wolk A, Mantzoros CS, Andersson SO, Bergström R, Signorello LB, Lagiou P, Adami HO, Trichopoulos D. Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: a population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 911-5.

38. Colao A, Marzullo P, Ferone D, Spiezia S, Cerbone G, Marinò V,

Di Sarno A, Merola B, Lombardi G. Prostatic hyperplasia: an unknown feature of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 775-9.

39. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, Ferone D, Giaccio A, Cerbone G,

Pivonello R, Di Somma C, Lombardi G. Effect of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I on prostate diseases: an ultrasonographic and endocrine study in acromegaly, GH deficiency, and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1986-91.

40. Au WY, Chow WS, Lam KS, Ko GT, Cockram CS, Kwong YL. Acute leukaemia in acromegaly patients. Br J Haematol 2000; 110: 871-3.

41. Yuan JM, Castelao JE, Gago-Dominguez M, Ross RK, Yu MC. Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. Br J Cancer 1998; 77: 1508-13.

42. Rotsch M, Maasberg M, Erbil C, Jaques G, Worsch U, Havemann K. Characterization of insulin-like growth factor I receptors and growth effects in human lung cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol 1992; 118: 502-8.

43. Cohen O, Schindel B, Homburg R. Uterine leiomyomata a feature of acromegaly. Hum Reprod 1998; 13: 1945-6.

Adres do korespondencji



Marek Ruchała

Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii

i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego

ul. Przybyszewskiego 49

60-355 Poznań, Polska

e-mail: mruchala@ump.edu.pl



Praca wpłynęła: 13.01.2012

Zaakceptowano do druku: 7.05.2012