Rituximab monotherapy in pemphigus foliaceus

Wprowadzenie

Pęcherzyca zwykła (pemphigus vulgaris – PV) i pęcherzyca liściasta (pemphigus foliaceus – PF) należą do autoimmunologicznych chorób pęcherzowych przebiegających z powstawaniem śródnaskórkowych pęcherzy w wyniku utraty łączności pomiędzy komórkami naskórka w procesie akantolizy. Etiopatogeneza tych chorób jest złożona i obejmuje wiele czynników genetycznych, środowiskowych oraz zjawisk immunologicznych. Cechą zasadniczą zaburzeń immunologicznych w pęcherzycy jest wytwarzanie patogennych autoprzeciwciał skierowanych przeciw antygenom – desmogleinie 1 (Dsg 1) i desmogleinie 3 (Dsg 3). Na tworzenie tych przeciwciał i aktywność choroby wpływa m.in. stopień pobudzenia limfocytów B [1–3], dlatego w leczeniu chorób pęcherzowych stosuje się leki hamujące aktywność tych komórek, w tym glikokortykosteroidy, oraz leki adiuwantowe, takie jak cyklofosfamid, cyklosporyna A, mykofenolan mofetylu i azatiopryna [1, 4]. Podejmowane są również próby zastosowania w leczeniu pęcherzycy leków biologicznych, swoiście blokujących aktywność limfocytów B, w tym rytuksymabu [5, 6].

Rytuksymab został zsyntetyzowany w 1993 roku. Jest chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, zbudowanym z łańcuchów ciężkich klasy IgG1 i łańcuchów lekkich k, wiążącym się z antygenem CD20 na powierzchni komórek [7]. Antygen ten stanowi wysoko swoisty antygen komórek pre-B i dojrzałych limfocytów B. W 1997 roku rytuksymab jako pierwsze przeciwciało monoklonalne uzyskał rejestrację Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) do leczenia chłoniaków grudkowych [8].

Mechanizm działania rytuksymabu

Opisano wiele mechanizmów, w których rytuksymab prowadzi do efektu immunomodulacji. Należy do nich cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody dependent cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (ang. complement-derived cytotoxicity – CDC) oraz mechanizm indukcji apoptozy [9].

Nowe badania wskazują, że działanie rytuksymabu wykracza poza wpływ na limfocyty B. Lek ten zmniejsza również ekspresję HLA-DR, CD69 i CD40L na powierzchni limfocytów T, obniża aktywność komórek NK, zwiększa aktywność ko­mórek T re­gulatorowych, indukuje dojrzewanie makrofa­gów i obniża produkcję czynnika martwicy nowotwo­rów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF-α) [7].

Istnieje również hipoteza tzw. efektu szczepionkowego rytuksymabu. Została ona stworzona na podstawie obserwacji klinicznych, które wskazują, że remisja choroby po drugim cyklu leczenia rytu­ksymabem jest dłuższa niż po pierwszym cyklu. Zjawisko nazwane „efektem szczepionkowym” wiąże się z tym, że krążące we krwi antygeny komórek zniszczonych w wyniku działania tego leku zostają wychwycone przez komórki dendrytyczne i zaprezentowane limfocytom T cytotoksycznym. Po kolejnym cyklu terapii na skutek „efektu wzmacniacza” dochodzi do szybkiej i silnej odpowiedzi na podanie rytuksymabu [8].

Po cyklu leczenia rytuksymabem obserwuje się deplecję obwodowych limfocytów B u około 66% pacjentów, która utrzymuje się zazwyczaj przez 5–12 miesięcy.

Okres półtrwania leku we krwi wynosi 21 dni, ale efekt immunologiczny i kliniczny jego działania utrzymuje się wiele miesięcy [10, 11]. Na różnice osobnicze parametrów farmakokinetycznych wpływa wiek i płeć pacjenta. U mężczyzn stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie zaobserwowano różnic dotyczących farmakokinetyki rytuksymabu stosowanego w monoterapii w porównaniu z danymi z terapii skojarzonej z metotrekasatem lub cyklofosfamidem [12].

Mechanizmy oporności na rytuksymab

Zjawisko oporności na rytuksymab znane jest głównie z badań nad odpowiedzią na ten lek u osób z chłoniakami [13, 14]. Uważa się, że jedną z przyczyn oporności może być niska ekspresja antygenu CD20 na komórkach docelowych rytuksymabu. Innym wytłumaczeniem tego zjawiska mogą być mutacje prowadzące do zmiany domeny wewnątrzkomórkowej antygenu CD20 i w efekcie modyfikacji drogi przekazywania sygnałów w procesie apoptozy zależnej od rytuksymabu. Niektórzy badacze podnoszą kwestię polimorfizmu receptora FcgR wpływającego na wiązanie leku [13]. Oporność na rytuksymab może wynikać z hamowania jego wiązania ze składową C1q dopełniacza przez obecność inhibitorów układu dopełniacza (cząsteczek CD55 i CD59) na komórkach docelowych [14]. Dotychczas opisano pojedyncze przypadki braku odpowiedzi na rytuksymab u chorych na PV, jednak mechanizm wrażli­wości lub oporności na ten lek u osób z pęcherzycą nie jest znany.

Wskazania do leczenia rytuksymabem

Obecnie poza leczeniem chłoniaków nieziarniczych (ang. non Hodgkin lymphoma – NHL) wskazania rejestracyjne rytuksymabu obejmują przewlekłą białaczkę limfocytową oraz reumatoidalne zapalenie stawów. Opisano skuteczne zastosowanie tego leku poza wskazaniami rejestracyjnymi w toczniu rumieniowatym układowym [10, 15], zespole Sjögrena [15–17], zapaleniu skórno-mięśniowym [17–19], zapaleniu wielomięśniowym [17, 18, 20], pemfigoidzie [18], zapaleniach naczyń związanych z ANCA [17, 21, 22], krioglobulinemii [17, 23], samoistnej plamicy małopłytkowej (ang. idiopatic trombocytopenic purpura – ITP) [15, 18, 24], niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (ang. autoimmune hemolytic anemia – AIHA) [17, 25] oraz stwardnieniu rozsianym [15, 18].

Dawkowanie

Pierwszym zarejestrowanym w onkologii sposobem dawkowania było podanie leku w dawce 375 mg/m² p.c. w 1 cyklu we wlewie dożylnym. Cykl obejmuje 4 infuzje podawane w odstępach tygodniowych [26]. Taką terapię można powtórzyć po około 6–12 miesiącach (najwcześniej po 16 tygodniach) [27].

W reumatoidalnym zapaleniu stawów stosuje się 2 po­dania preparatu w odstępie 14 dni w dawce 1 γ we wlewie [27]. Decyzję o powtórzeniu cyklu podejmuje się indywidualnie w zależności od stopnia zaawansowania lub nawrotu objawów chorobowych.

Przeciwwskazania do leczenia i wskazania do przerwania leczenia rytuksymabem

Do przeciwwskazań do wdrożenia leczenia rytu­ksymabem zalicza się: niewydolność serca IV stopnia według NYHA lub inne niewyrównane choroby układu sercowo-naczyniowego, nadwrażliwość na preparat, ciężkie infekcje wirusowe lub bakteryjne (ostre, przewlekłe, nawrotowe) oraz chorobę nowotworową w wywiadzie w ciągu 5 lat poprzedzających leczenie [7, 27, 28]. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zakwalifikowała rytuksymab do leków kategorii C.

Rytuksymab nie jest zarejestrowany do leczenia u dzieci. Dotychczas opisano ponad 60 dzieci, u których ten lek zastosowano z powodu chorób autoimmunologicznych, w tym 7 dzieci z PV [29, 30]. Wydaje się jednak, że z uwagi na bardzo ograniczone dane piśmiennictwa decyzja o włączeniu rytuksymabu u dzieci powinna być podejmowana z najwyższą ostrożnością.

Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadkach: obniżonego poziomu immunoglobulin G, zmniejszonej liczby limfocytów T i B (przy liczbie limfocytów CD4+ < 200/mm3 znacząco zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji), zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i C (ang. hepatitis B virus – HBV, i ang. hepatitis C virus – HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus – HIV) i neutropenii < 1500 komórek na 1 mm3 [28].

Leczenie rytuksymabem powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia ostrych infekcji, reakcji anafilaktycznej, ciąży lub zaistnienia innych okoliczności będących przeciwwskazaniem do stosowania leku [31].

Do 2011 roku opisano ponad 130 osób z PV i PF leczonych rytuksymabem jako lekiem adiuwantowym z powodu ciężkiej lub opornej na leczenie pęcherzycy. Lek ten zazwyczaj stosowano łącznie z glikokortykosteroidami. Opisano również przypadki przyjmowania rytuksymabu jako trzeciego leku u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami i azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub dożylnymi wlewami immunoglobulin [32].

Cel pracy

Celem pracy jest analiza skuteczności terapii PF rytuksymabem w monoterapii u 2 pacjentów z przeciwwskazaniami do klasycznego leczenia immunosupresyjnego oraz przegląd piśmiennictwa.

Opis przypadków

U pierwszego pacjenta, 66-letniego mężczyzny z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, zespołem pozakrzepowym, żylakami podudzi, stanem po rewaskularyzacji lewej tętnicy udowej oraz przebytą gruźlicą płuc, pojawiły się słabo napięte wykwity pęcherzowe, płytkie nadżerki i strupy, najbardziej nasilone w obrębie skóry twarzy, owłosionej skóry głowy, tułowia oraz pojedyncze na skórze kończyn górnych i dolnych. Dodatkowo na skórze twarzy występowały zmiany rumieniowe i rumieniowo-naciekowe (ryc. 1A–D).

W badaniu metodą immunofluorescencji bezpośredniej (ang. direct immunofluorescence – DIF) wykryto związane in vivo przeciwciała pemphigus w naskórku w klasie IgG (++) i składową dopełniacza (+). W badaniu metodą immunofluorescencji pośredniej wykryto przeciwciała pemphigus w mianie 80 na przełyku małpy i 160 na przełyku świnki morskiej. W badaniu metodą ELISA (ang. enzyme linked immunosorbent assay) potwierdzono obecność w surowicy przeciwciał anty-Dsg 1. Wskaźnik przeciwciał anty-Dsg 3 znajdował się poniżej punktu odcięcia dla wartości dodatnich.

Do leczenia włączono doksycyklinę w dawce 200 mg/dobę oraz miejscowo preparaty klobetazolu i betametazonu. Po 4 miesiącach terapii uzyskano niewielką, przejściową poprawę. W związku z przeciwwskazaniami do wdrożenia glikokortykosteroidów zastosowano leczenie rytuksymabem w monoterapii w schemacie obejmującym 2 wlewy po 1 γ podane w odstępie 14 dni. Po 4 miesiącach zaobserwowano poprawę ze stopniowym gojeniem się nadżerek i znaczącym zmniejszeniem liczby tworzących się nowych zmian skórnych. W tym czasie uzyskano negatywizację serologiczną w metodzie zarówno immunofluorescencji pośredniej, jak i ELISA. Po kolejnych 4 miesiącach od podania pojedynczej serii rytuksymabu obserwowano prawie całkowite zagojenie zmian. Sporadycznie pojawiały się pojedyncze nowe nadżerki pokryte strupami w obrębie owłosionej skóry głowy, tułowia i kończyn dolnych. Przez cały czas obserwacji monitorowano stan kliniczny i wyniki badań dodatkowych zgodnie z przytoczonymi w dyskusji zaleceniami. Nie stwierdzono nieprawidłowości, poza związanymi z chorobami narządów wewnętrznych, które u pacjenta rozpoznano przed zachorowaniem na pęcherzycę.

Drugim pacjentem była 61-letnia kobieta z grasiczakiem w wywiadzie (leczenie operacyjne w 31. roku życia) oraz PF od ponad 2 lat (ryc. 2A, B). W wywiadzie stwierdzono nieudane próby włączenia ogólnego leczenia immunosupresyjnego. Pacjentka każdorazowo przerywała zalecane leczenie po kilku dniach. Wywiad co do przyczyn przerywania terapii był niespójny.

W badaniu metodą DIF wykryto w badanym wycinku skórnym związane in vivo przeciwciała pemphigus w naskórku w klasie IgG (++) i składową dopełniacza (++). Miano przeciwciał w surowicy w badaniu metodą IIF wynosiło 160 na przełyku małpy i 320 na przełyku świnki morskiej. W badaniu surowicy metodą ELISA wskaźnik anty-Dsg 1 kształtował się na poziomie 150, natomiast wskaźnik dla anty-Dsg 3 znajdował się poniżej punktu odcięcia.

W związku z nieprzestrzeganiem przez pacjentkę zaleceń lekarskich oraz rozwinięciem erytrodermii w przebiegu PF włączono leczenie rytuksymabem w schemacie obejmującym 2 wlewy po 1 γ podane w odstępie 14-dniowym, z dobrą tolerancją. Po 4 miesiącach od pierwszego wlewu zaobserwowano znaczącą poprawę kliniczną z ustąpieniem około 50% zmian. Pacjentka nie zgłosiła się na kolejne wizyty kontrolne, poinformowała jedynie telefonicznie, że stan jej skóry jest dobry.

Przed pierwszym wlewem rytuksymabu, po 2 tygodniach oraz po 4 miesiącach wykonano dodatkowo badanie wybranych zmian skórnych metodą refleksyjnej mikroskopii konfokalnej (ang. reflectance confocal microscopy – RCM). Przed leczeniem obserwowano liczne komórki akantoliczne na poziomie warstwy ziarnistej z towarzyszącym nasilonym naciekiem limfocytarnym. Po 2 tygodniach uwagę zwracało całkowite ustąpienie nacieku zapalnego. Widoczna pozostawała mała szczelina śródnaskórkowa bez towarzyszących komórek akantolitycznych. Stwierdzono również zatarcie charakterystycznej struktury plastra miodu, co jest typowe dla zmian pęcherzycowych w okresie gojenia (ryc. 3A, B). Po 4 miesiącach obserwowane zmiany były całkowicie zagojone.

Omówienie

W PV i PF rytuksymab był stosowany dotychczas głównie jako lek adiuwantowy, a także u pacjentów opornych na inne metody leczenia [17, 18, 36]. W dotychczas opublikowanych pracach dotyczących stosowania tego leku w terapii PV i PF opisywano stosowanie obydwu przedstawionych schematów terapeutycznych [31]. Dawki i schematu terapeutycznego nie modyfikowano niezależnie od jednoczesnego stosowania glikokortykosteroidów [21, 33, 34], metotreksatu [12, 35], cyklofosfamidu [12, 34, 35], azatiopryny [28] lub mykofenolanu mofetylu [28].

Leczenie przypadków własnych PF przeprowadzono według schematu zarejestrowanego dla reumatoidalnego zapalenia stawów obejmującego 2 wlewy po 1 γ podane w odstępie dwutygodniowym. Wlew rytuksymabu był poprzedzony premedykacją złożoną z preparatu glikokortykosteroidu (100 mg prednizolonu i.v.), leku przeciwhista­minowego (2 mg klemastyny i.v.) oraz leku przeciwgorączkowego (1 γ paracetamolu p.o.), podaną 30 minut przed wlewem. Początkowa prędkość wlewu wynosiła 50 mg/godz. i przy dobrej tolerancji leczenia była zwiększana co 30 minut o 50 mg/godz. do maksymalnej 400 mg/godz., zgodnie z wcześniej opublikowanym schematem postępowania [27, 28].

Przed podaniem rytuksymabu należy przeprowadzić badania kwalifikujące do jego stosowania. W 2007 roku Szechiński i wsp. [27] opracowali polski konsensus dotyczący stosowania tego leku w leczeniu osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, zawierający m.in. wykaz badań zalecanych przed rozpoczęciem terapii. Należą do nich: kwalifikacja internistyczna (z oceną wydolności układu krążenia), kontrolne badanie ginekologiczne (u kobiet) z uwzględnieniem badań dodatkowych sutków, mammografii lub badania ultrasonograficznego (USG), badanie rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej, elektrokardiograficzne (EKG), próba tuberkulinowa. Ponadto wykaz ten zawiera następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym, odczyn Biernackiego (OB), oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP), kreatyniny, elektrolitów, immunoglobulin, aktywności aminotransferaz, obecności antygenu HBs, przeciwciał anty-HCV we krwi oraz badanie ogólne moczu [27]. Dodatkowo niektórzy autorzy zalecają oznaczenie liczby oraz fenotypu limfocytów B i T we krwi obwodowej, ocenę proteinogramu oraz wykonanie badań wykluczających zakażenie HIV [28].

U pacjentów leczonych rytuksymabem należy także wykonywać co 2 miesiące badania kontrolne: ocenę stanu ogólnego i badania dodatkowe, tj. morfologię z rozmazem mikroskopowym, OB, CRP, aktywność aminotransferaz i stężenie kreatyniny. Po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się oznaczenie stężenia immunoglobulin, wykonanie badania EKG, a po 12 miesiącach kontrolnego badania RTG klatki piersiowej [27].

Dotychczasowe doniesienia piśmiennictwa dotyczące leczenia pęcherzycy rytuksymabem są opisami pojedynczych przypadków oraz małych grup pacjentów. Peterson i Chan dokonali sumarycznej analizy doniesień na temat stosowania tego leku w autoimmunologicznych chorobach pęcherzowych i podsumowali doświadczenia dotyczące 71 osób [36]. Grupa obejmowała: 51 chorych na PV, 1 na pęcherzycę bujającą, 9 na PF, 5 na pęcherzycę paraneoplastyczną, 4 z nabytym pęcherzowym oddzielaniem się naskórka i 1 z pemfigoidem pęcherzowym z jednoczesnym występowaniem choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease – GVHD). Autorzy podkreślają, że po zastosowanym leczeniu u 69% pacjentów obserwowano całkowitą remisję (ustąpienie wszystkich zmian skórnych i śluzówkowych), a u 25% – remisję częściową. U 6% chorych odnotowano progresję choroby. W tej grupie, liczącej 71 pacjentów, podczas pięcioletniej obserwacji stwierdzono 6 zgonów (w tym 4 osób z pęcherzycą paraneoplastyczną).

Pfϋtze i wsp. [3] porównali skuteczność metody immunoadsorpcji i rytuksymabu stosowanych jako leczenie adiuwantowe w terapii PV. U 11 osób z PV, głównie z postacią śluzówkową oporną na terapię, w leczeniu zastosowano klasyczne preparaty glikokortykosteroidów z azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu. U 6 chorych zastosowano leczenie adiuwantowe metodą immunoadsorpcji, a 5 osobom podano rytuksymab. Po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej i zmniejszenie stężenia przeciwciał przeciwko Dsg 3 w obu grupach, co pozwoliło na znaczącą redukcję dawek przyjmowanego przewlekle prednizolonu z 0,4 mg/kg m.c. do 0–0,1 mg/kg m.c. w przypadku immunoadsorpcji oraz z 0,4–0,5 mg/ kg m.c. do całkowitego odstawienia glikokortykosteroidów po 6–12 miesiącach w przypadku zastosowania rytuksymabu. W grupie osób leczonych metodą immunoadsorpcji zaobserwowano szybszą odpowiedź terapeutyczną (po około 3 miesiącach), ale jednocześnie częstsze i szybsze nawroty w porównaniu z pacjentami leczonymi rytuksymabem [2].

Ahmed i wsp. zastosowali leczenie rytuksymabem u 11 osób z pęcherzycą według następującego protokołu: trzy infuzje w dawce 375 mg/m² p.c. we wlewie w odstępach tygodniowych oraz czwarty wlew w tej samej dawce w połączeniu z IVIG (ludzkich immunoglobulin) w dawce 2 g/kg m.c. [2, 37]. Schemat powtórzono w kolejnym miesiącu leczenia, następnie w trzecim, czwartym, piątym i szóstym miesiącu podawano tylko 1 dawkę rytuksymabu i immunoglobulin. Łącznie u każdego z pacjentów zastosowano 12 wlewów rytuksymabu i 6 wlewów immunoglobulin przez 6 miesięcy. W kolejnych miesiącach stosowano wlewy immunoglobulin do czasu unormowania się poziomu limfocytów B. U 82% pacjentów uzyskano całkowitą remisję choroby [2], co może wskazywać, że ten schemat z bardzo licznymi infuzjami rytuksymabu nie ma znaczącej przewagi nad stosowaniem przez innych autorów mniejszych dawek leku.

Menezes i wsp. [1] przedstawili chorego na PV leczonego nieskutecznie przez 4 lata prednizonem w dawce 1 mg/kg m.c., prednizonem z azatiopryną w dawce 2–4 mg/kg m.c., następnie mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną A oraz wlewami immunoglobulin w dawce 2 g/kg m.c. U pacjenta wdrożono leczenie rytuksymabem w schemacie obejmującycm 4 infuzje po 375 mg/m² p.c. Po 2 miesiącach zaobserwowano poprawę jego stanu klinicznego oraz obniżenie poziomu przeciwciał przeciwko Dsg 3. Po uzyskaniu remisji odstawiono leczenie immunosupresyjne. U pacjenta nie obserwowano nawrotów podczas dwuletniej obserwacji [1].

Hertl i wsp. sugerują, że zasadne jest włączenie rytuksymabu (w schemacie obejmującym 4 infuzje po 375 mg/m² p.c. we wlewie) po 3 miesiącach nieskutecznego leczenia glikokortykosteroidami w skojarzeniu z klasycznym lekiem immunosupresyjnym, takim jak cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu lub innymi [31, 38]. Należy dodać, że klasyczne leczenie immunosupresyjne daje remisję kliniczną u 43% chorych stosujących terapię skojarzoną kortykosteroidami i azatiopryną, u 58% osób leczonych kortykosteroidami i cyklosporyną oraz u 88% pacjentów po terapii kortykosteroidami i cyklofosfamidem [39]. Można z tego pośrednio wnioskować, że według niemieckich autorów powyżej 12% chorych na PV powinno otrzymać rytuksymab. Biorąc pod uwagę bardzo ograniczone piśmiennictwo dokumentujące długotrwałą skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego leku w pęcherzycy, to stanowisko wydaje się przedwczesne.

Eming i wsp. [40] opisali 11 osób z PV przyjmujących rytuksymab po nieskutecznym leczeniu immunosupresyjnym (prednizolon w dawce 0,5–1 mg/ kg m.c., azatiopryna w dawce 1,5–2,5 mg/kg m.c., mykofenolan mofetylu w dawce 2–3 g/dobę). Zastosowano dawkę 4 × 375 mg/m² p.c. w odstępach 7-dniowych. Podczas 12-miesięcznej obserwacji u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie stężenia przeciwciał przeciwko Dsg 3 do 30–40% wartości wyjściowej. Całkowitą remisję kliniczną osiągnięto u 8 z 12 osób (66%). U 3 chorych obserwowano nawrót kliniczny poprzedzony zwiększeniem stężenia przeciwciał przeciwko Dsg 3 [40]. Zależność czasowa między zwiększeniem stężenia przeciwciał pęcherzycowych a nasileniem zmian śluzówkowych i skórnych w pęcherzycy jest fenomenem dobrze znanym z klasycznego leczenia immunosupresyjnego tej choroby. Typowo też, dopiero wiele miesięcy po uzyskaniu remisji klinicznej, u pacjentów obserwuje się negatywizację serologiczną. W opisywanych przypadkach uzyskano negatywizację serologiczną 4 miesiące po włączeniu rytuksymabu, jeszcze przed uzyskaniem remisji klinicznej. To nietypowe zjawisko można tłumaczyć szybkim zahamowaniem przez lek produkcji nowych, patogennych przeciwciał pęcherzycowych przez krążące komórki CD20+, podczas gdy obserwowana aktywność kliniczna wiąże się z utrzymywaniem się w naskórku przeciwciał pęcherzycowych.

Carr i Heffernan [41] zebrali opublikowane w latach 2002–2007 prace dotyczące leczenia rytuksymabem 40 osób z pęcherzycą, spośród których u 30 chorych na PV i 2 na PF uzyskano zadowalający efekt terapeutyczny. Większość pacjentów leczono w cyklu obejmującym 4 wlewy w dawce 375 mg/m² p.c. podane w odstępach jednotygodniowych. Odpowiedź na leczenie obserwowano zazwyczaj w pierwszych 2–6 tygodniach po wdrożeniu leczenia. Tolerancja terapii zwykle była dobra, opisano jednak 4 ciężkie powikłania – zapalenie płuc, septyczne zapalenie stawów biodrowych, posocznicę oraz zapalenie płuc o etiologii Pneumocystis carinii zakończone zgonem [41]. Interpretacja tej analizy jest trudna, gdyż rytuksymab stosowano w skojarzeniu z różnymi klasycznymi lekami immunosupresyjnymi.

Joly i wsp. [42] włączyli leczenie rytuksymabem u osób z PV w schemacie 4 × 375 mg/m². Całkowitą remisję uzyskano u 86% pacjentów (u 18 z 21) podczas obserwacji trwającej od 3 do 36 miesięcy, z czego u 38% odstawiono steroidoterapię. Z powikłań zaobserwowano wystąpienie 2 infekcji oraz 1 zgon spowodowany sepsą [31, 42].

Goh i wsp. opisali 5 chorych na PV, u których zastosowano leczenie rytuksymabem w schemacie 4 × 375 mg/m². Całkowitą remisję (ustąpienie zmian na błonach śluzowych i możliwość odstawienia leczenia immunosupresyjnego) uzyskano u 1 chorego z postacią śluzówkową PV. U 2 pacjentów opisano całkowitą remisję zmian skórnych i śluzówkowych, ale z koniecznością kontynuowania leczenia immunosupresyjnego w dawkach zredukowanych co najmniej o połowę. Odpowiedź na leczenie pojawiała się 2–8 miesięcy, poprawa utrzymywała się w czasie 13–18 miesięcy obserwacji. U pozostałych 2 osób mimo terapii nastąpiła progresja choroby. Z zaobserwowanych działań niepożądanych u 1 pa­cjenta wystąpiła późno rozwijająca się neutropenia (> 30 dni od ostatniego wlewu rytuksymabu), a u innego pacjenta doszło do rozwoju infekcji cytomegalowirusem po 11 tygodniach od ostatniego wlewu [43]. C

raythorne i wsp. [44] opisali kilkudziesięciomiesięczne remisje po zastosowaniu rytuksymabu u 6 osób z PV. Autorzy podawali lek we wlewach cotygodniowych przez 8 tygodni (375 mg/m²), a następnie raz w miesiącu (przez 4–10 miesięcy), jednocześnie odstawiając wcześniej stosowane nieskuteczne leczenie immunosupresyjne glikokortykosteroidami i lekami adiuwantowymi.

Większość publikacji dotyczy zastosowania rytu­ksymabu w przebiegu PV lub mieszanych grup złożonych z PV i PF.

Schmidt i wsp. przedstawili 2 przypadki skutecznej terapii chorych na PF rytuksymabem. U jednego z pacjentów jedynym leczeniem dodatkowym był puls deksametazonu (100 mg przez 3 kolejne dni) podany 2 tygodnie od zakończenia wlewów rytuksymabu [45].

Connelly i wsp. [46] opisali 21-miesięczną dziewczynkę hospitalizowaną z powodu erytrodermii w przebiegu PF. Początkowo dziecko leczono pulsami metyloprednizolonu, wlewami immunoglobulin, następnie mykofenolanem mofetylu. Ponieważ po 3 miesiącach nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi terapeutycznej podjęto decyzję o wdrożeniu terapii rytuksymabem w dawce 375 mg/m². Łącznie podano 12 infuzji, uzyskując całkowite ustąpienie zmian skórnych po 4 tygodniach leczenia oraz obniżenie miana autoprzeciwciał pęcherzycowych mierzonych metodą IIF z 1280 do 160 po 5 wlewach i 16 po 7 wlewach [46].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leczenia rytuksymabem są reakcje związane z wlewem, np. bóle głowy, nudności, rumień i świąd skóry, przejściowa gorączka, bóle brzucha i obniżenie ciśnienia tętniczego [41, 47].

Częstość występowania infekcji w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych rytuksymabem oszacowano na 35% w porównaniu z 28% infekcji, które wystąpiły w grupie otrzymujących placebo [41]. Ciężkie infekcje zaobserwowano u 2% pacjentów stosujących rytuksymab i u 1% osób otrzymujących placebo [41]. Saillot i wsp. stwierdzili w grupie 745 osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych preparatem anty-CD20 17 przypadków (2%) ciężkich infekcji – 5 przypadków zapalenia płuc (w tym 2 spowodowane zakażeniem Pseudomonas aeruginosa), 2 przypadki bakteryjnego zapalenia stawów (w tym 1 spowodowany przez Staphylococcus aureus), 3 przypadki odmiedniczkowego zapalenia nerek, 2 zapalenia jelit, 1 przypadek zapalenia nagłośni, 1 przypadek zapalenia skóry i tkanki podskórnej i 1 przypadek ostrego zapalenia wątroby typu B. Jedna z osób zmarła w wyniku zapalenia płuc. Nie zaobserwowano żadnych przypadków zakażeń oportunistycznych (w tym gruźlicy) [47]. Niektórzy autorzy podkreślają, że ciężkie działania niepożądane występują również podczas klasycznego leczenia immunosupresyjnego, w tym w szczególności stosowania glikokortykosteroidów [48].

W grupie osób z chorobami autoimmunologicznymi leczonych rytuksymabem opisano przypadki wys­tąpienia wieloogniskowej postępującej leuko­encefalopatii (ang. progressive multifocal leukoence­phalopathy – PML) [41, 47]. Dotyczyły one 2 osób z toczniem rumieniowatym układowym, 1 osoby z reu­matoidalnym zapaleniem stawów, 1 z pancytopenią o podłożu autoimmunologicznym i 1 z autoimmunologiczną małopłytkowością [47, 49]. U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi oceniano zwiększenie ryzyka zachorowania na PML związanego z wprowadzeniem do rutynowego leczenia tej choroby rytuksymabu i stwierdzono, że ryzyko to wynosi 2,2 przypadku na 1000 pacjentolat [7].

Dotychczasowe dane nie wskazują na zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworów litych u chorych leczonych rytuksymabem. Uważa się jednak, że z taką terapią wiąże się zwiększone ryzyko zachorowania na raki skóry [28, 47]. Może to wskazywać na zasadność dożywotniej regularnej kontroli dermatologicznej u pacjentów, którzy otrzymali rytuksymab, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych leków o działaniu immunosupresyjnym.

Ponowna terapia rytuksymabem najczęściej jest włączana po około 6–12 miesiącach od ostatniego wlewu. Za przerwę minimalną uznaje się czas 16 tygodni [27]. Opisywany w piśmiennictwie okres generowania odpowiedzi na leczenie w chorobach autoimmunologicznych wynosi 1–20 tygodni, a poprawa utrzymuje się średnio 3–36 miesięcy [43].

Nie powinno się wdrażać ponownie terapii u pacjentów, u których: leczenie rytuksymabem nie przyniosło satysfakcjonującego efektu, zaistniały okoliczności stanowiące przeciwwskazania do kontynuacji terapii, nie nastąpiła normalizacja poziomów immunoglobulin w surowicy oraz gdy liczba komórek CD4+ jest mniejsza niż 100/cm³ [28].

Podsumowanie

Należy stwierdzić, że rytuksymab może stanowić nową, obiecującą formę farmakoterapii PV i PF. Lek ten najczęściej podawany jest w skojarzeniu ze standardowymi lekami immunosupresyjnymi jako leczenie adiuwantowe, jednak w niektórych sytuacjach, m.in. przeciwwskazań do terapii klasycznej lub w przypadku wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających kontynuację leczenia glikokortykosteroidami, może być wykorzystany w monoterapii. Dalsze badania dotyczące długofalowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w leczeniu pęcherzycy pozwolą na ewentualne sformułowanie precyzyjnych wskazań do tej metody terapii.

Praca współfinansowana w ramach projektu badawczego Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr N N402 371538.

Bardzo dziękujemy wszystkim lekarzom, którzy uczestniczyli w leczeniu pacjentów rytuksymabem, w szczególności Joannie Czuwarze, Małgorzacie Maj, Patrycji Panasiuk, Marcie Sar-Pomian, Monice Słowińskiej, Elżbiecie Szymańskiej, Pawłowi Traczewskiemu, Oldze Warszawik, pani mgr Annie Wiergowskiej i zespołowi pielęgniarek uczestniczących w terapii.

Piśmiennictwo

 1. Menezes N., Leite I., Tente D., Couiceiro A., Baptista A., Valera P.: Pemphigus vulgaris – still a difficult disease to treat. Int J Dermatol 2010, 301, 230-232.  

2. Mignogna M.D., Fortuna G., Leuci S.: Oral pemphigus. Minerva Stomatol 2009, 58, 501-518.  

3. Pfϋtze M., Eming R., Kneisel A., Kuhlmann U., Hoyer J., Hertl M.: Clinical and immunological follow-up of pemphigus patients on adjuvant treatment with immunoabsorption or rituximab. Dermatology 2009, 218, 237-245.  

4. Strowd L.C., Taylor S.L., Jorizzo J.L., Namazi M.R.: Therapeutic ladder for pemphigus vulgaris: emphasis on achieving complete remission. J Am Acad Dermatol 2011, 64, 490-494.  

5. Cianchini G., Corona R., Frezzolini A., Ruffelli M., Didona B., Puddu P.: Treatment of severe pemphigus with rituximab: report of 12 cases and a review of the literature. Arch Dermatol 2007, 143, 1033-1038.

 6. Schmidt E., Goebeler M., Zillikens D.: Rituximab in severe pemphigus. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 683-691.  

7. Kardynal A., Rudnicka L.: Rytuksymab w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Część I. Podstawy teoretyczne. Pol Merkuriusz Lek 2010, 29, 131-134.  

8. Bil J., Winiarska M.: Molekularne mechanizmy aktywności terapeutycznej rytuksymabu – przeciwciała monoklonalnego anty-CD20. Post Biol Kom 2007, 2, 335-359.  

9. Gürcan H.M., Keskin D.B., Stern J.N., Nitzberg M.A., Shekhani H., Ahmed A.R.: A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases. Int Immunopharmacol 2009, 9, 10-25.

10. Garcia-Carrasco M., Jiménez-Hernandez N., Escár­cega R.O., Mendoza-Pinto C., Galarza-Maldonado C., Sandoval-Cruz M. i inni.: Use of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: an update. Autoimmun Rev 2009, 8, 343-348.

11. Wardle E.N.: Systemic lupus erythematosus conundrums. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009, 20, 731-736.

12. Cartron G., Blasco H., Paintaud G., Watier H., Le Guellec C.: Pharmacokinetics of rituximab and its clinical use: thought for the best use? Crit Rev Oncol Hematol 2007, 62, 43-52.

13. Czuczman M.S., Olejniczak S., Gowda A., Kotowski A., Binder A., Kaur H. i inni: Acquirement of rituximab resistance in lymphoma cell lines is associated with both global CD20 gene and protein down-regulation regulated at the pretranscriptional and posttranscriptional levels. Clin Cancer Res 2008, 14, 1561-1570.

14. Friedberg J.W.: Unique toxicities and resistance mechanisms associated with monoclonal antibody therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005, 329-334.

15. Arkfeld D.G.: The potential utility of B cell-directed biologic therapy in autoimmune diseases. Rheumatol Int 2008, 28, 205-215.

16. Ring T., Kallenbach M., Praetorius J., Nielsen S., Melgaard B.: Successful treatment of a patient with primary Sjögren’s syndrome with rituximab. Clin Rheumatol 2006, 25, 891-894.

17. Sailler L.: Rituximab off label use for difficult-to-treat auto-immune diseases: reappraisal of benefit and risks. Clin Rev Allergy Immunol 2008, 34, 103-110.

18. Levesque M.C.: Translational mini-review series on B cell-directed therapies: recent advances in B cell-directed biological therapies for autoimmune disorders. Clin Exp Immunol 2009, 157, 198-208.

19. Haroon M., Devlin J.: Rituximab as a first-line agent for the treatment of dermatomyositis. Rheumatol Int 2010 Mar 26.

20. Mok C.C., Ho L.Y., To C.H.: Rituximab for refractory polymyositis: an open-label prospective study. J Rheumatol 2007, 34, 1864-1868.

21. Kowalewska B., Szechiński J., Roszkowska E.: Wegener’s granulomatosis effectively treated with rituximab: a case study. Pol Arch Med Wewn 2008, 118, 381-385.

22. Wong C.F.: Rituximab in refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: what is the current evidence? Nephrol Dial Transplant 2007, 22, 958-959.

23. Terrier B., Launay D., Kaplanski G., Hot A., Larroche C., Cathébras P. i inni: Safety and efficacy of rituximab in non-viral cryoglobulinemia vasculitis: data from the French AIR registry. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, 62, 1787-1795.

24. Alasfoor K., Alrasheed M., Alsayegh F., Mousa S.A.: Rituximab in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Ann Hematol 2009, 88, 239-243.

25. Bussone G., Ribeiro E., Dechartres A., Viallard J.F., Bonnotte B., Fain O. i inni: Efficacy and safety of rituximab in adults' warm antibody autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases. Am J Hematol 2009, 84, 153-157.

26. Zent C.S., Call T.G., Shanafelt T.D., Tschumper R.C., Jelinek D.F., Bowen D.A. i inni: Early treatment of high-risk chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab and rituximab. Cancer 2008, 113, 2110-2118.

27. Szechiński J., Głuszko P., Kucharz E.J., Maśliński W., Samborski W., Tłustochowicz W. i inni: Konsensus dotyczący stosowania rituksymabu w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2007, 45: 115-119.

28. Mariette X., Pham T., Sibilia J., Fautrel B., Gottenberg J.E., Goupille P. i inni: Management of patients on rituximab in daily practice 2009. Dostępne na: http://www.cri-net.com.

29. Janssson A.F., Sengler C., Kuemmerle-Deschner J., Gruhn B., Kranz A.B., Lehmann H. i inni: B cell depletion for autoimmune diseases in paediatric patients. Clin Rheumatol 2011, 30, 87-97.

30. Fuertes I., Guilabert A., Mascaró J.M., Iranzo P.: Rituximab in childhood pemhigus vulgaris: a long-term follow-up case and review of the literature. Dermatology 2010, 221, 13-16.

31. Hertl M., Zillikens D., Borradori L., Bruckner-Tuderman L., Burckhard A., Eming R. i inni: Recommendations for the use of rituximab (anti-CD20 antibody) in the treatment of autoimmune bullous skin diseases. J Dtsch Dermatol Ges 2008, 6, 366-373.

32. Schmidt E., Henning K., Mengede C., Zillikens D., Kromminga A.: Immunogenicity of rituximab in patients with severe pemphigus. Clin Immunol 2009, 132, 334-341.

33. Leandro M.J., Cambridge G., Edwards J.C., Ehrenstein M.R., Isenberg D.A.: B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2005, 44, 1542-1545.

34. Wache A., Gil L., Komarnicki L.: Rytuksymab w hematologii i onkologii w perspektywie 10 lat doświadczeń. Współcz Onkol 2008, 4, 173-178.

35. Strand V., Balbir-Gurman A., Pavelka K., Emery P., Li N., Yin M. i inni: Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology (Oxford) 2006, 45, 1505-1513.

36. Peterson J.D., Chan L.S.: Effectiveness and side effects of anti-CD20 therapy for autoantibody-mediated blistering skin diseases: a comprehensive survey of 71 consecutive patients from the initial use to 2007. Ther Clin Risk Manag 2009, 5, 1-7.

37. Ahmed A.R., Spigelman Z., Cavacini L.A., Posner M.R.: Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006, 355, 1772-1779.

38. Li Y., Foshee J.B., Sontheimer R.D.: Sustained clinical response to rituximab in a case of life-threatening overlap subepidermal autoimmune blistering disease. J Am Acad Dermatol 2011, 64, 773-778.

39. Olszewska M., Kolacinska-Strasz Z., Sulej J., Labecka H., Cwikla J., Nastorska U. i inni: Efficacy and safety of cyclophosphamide, azathioprine, and cyclosporine (ciclosporin) as adjuvant drugs in pemphigus vulgaris. Am J Clin Dermatol 2007, 8, 85-92.

40. Eming R., Nagel A., Wolff-Franke S., Podstawa E., De­bus D., Hertl M.: Rituximab exerts a dual effect in pemphigus vulgaris. J Invest Dermatol 2008, 128, 2850-2858.

41. Carr D.R., Heffernan M.P.: Off-label uses of rituximab in dermatology. Dermatol Ther 2007, 20, 277-287.

42. Joly P., Mouquet H., Roujeau J.C., D’Incan M., Gilbert D., Jacquot S. i inni: A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med 2007, 357, 545-552.

43. Goh M.S., McCormack C., Dinh H.V., Welsh B., Foley P., Prince H.M.: Rituximab in the adjuvant treatment of pemphigus vulgaris: a prospective open-label pilot study in five patients. Br J Dermatol 2007, 156, 990-996.

44. Craythorne E., du Viver A., Mufti G.J., Warnakulasuriya S.: Rituximab for the treatment of corticosteroid – refractory pemphigus vulgaris with oral and skin manifestations. J Oral Pathol Med 2011 Mar 9. doi: 10.1111/j.1600-0714.2011.01017.x. [Epub ahead of print].

45. Schmidt E., Bröcker E.B., Goebeler M.: Rituximab in treatment-resistant autoimmune blistering skin disorders. Clinic Rev Allergy Immunol 2008, 34, 56-64.

46. Connelly E.A., Aber C., Kleiner G., Nousari C., Charles C., Schachner S.A.: Generalized erythrodermic pemphigus foliaceus in a child and its successful response to rituximab treatment. Pediatr Dermatol 2007, 24, 172-176.

47. Kardynal A., Rudnicka L.: Rytuksymab w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Część II. Doświadczenia kliniczne. Pol Merkuriusz Lek 2010, 29, 135-140.

48. Emer J.J., Wolinsky C.: Rituximab: a review of dermatological applications. J Clin Aesthet Dermatol 2009, 2, 29-37.

49. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A., Habermann T.M., Focosi D., Seymour J.F. i inni: Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events Reports project. Blood 2009, 113, 4834-4840.





Otrzymano: 26 IV 2011 r.

Zaakceptowano: 16 V 2011 r.