Rola agomelatyny i escitalopramu w leczeniu depresji

Wprowadzenie

Dane epidemiologiczne pokazują, że depresja staje się obecnie coraz większym problemem zdrowotnym i społecznym. Znaczny odsetek populacji cierpi na trwające ponad 2 tygodnie pogorszenie nastroju i wynikające z tego zaburzenia funkcjonowania społecznego i zawodowego. Wpływa to istotnie na jakość życia pacjentów oraz ich rodzin. Według raportów Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) na depresję choruje obecnie ok. 350 mln ludzi na świecie. Jest ona również uznawana za drugą przyczynę niepełnosprawności, zaraz po chorobie niedokrwiennej serca. Nieleczona depresja wiąże się z gorszym rokowaniem i większym ryzykiem niepełnosprawności. Badania jednoznacznie wskazują, że odpowiednio wczesne wykrycie i skuteczne leczenie wpływają na szybszą remisję oraz zmniejszają częstość nawrotów i śmiertelność. Depresja może prowadzić do nadużywania substancji psychoaktywnych oraz samobójstwa. Wpływa również niekorzystnie na ryzyko wystąpienia i przebieg chorób somatycznych, co jest kolejnym argumentem na rzecz wczesnego diagnozowania i leczenia tego schorzenia.
U większości pacjentów zaleca się stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI). Pomimo dostępności wielu leków przeciwdepresyjnych skuteczność leczenia nie zawsze jest optymalna: ok. 30–40% pacjentów nie reaguje na pierwszy zastosowany lek, a mniej niż 60% osiąga remisję [1]. Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich, przede wszystkim nieregularne zażywanie leków lub przerywanie terapii, wiąże się z większym ryzykiem nawrotów. Stygmatyzacja, sceptycyzm pacjentów, działania niepożądane leków, obawy związane z ryzykiem uzależnienia i odstawienia oraz brak odczuwanych korzyści w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia przyczyniają się do przedwczesnego przerywania przyjmowania leków przeciwdepresyjnych. Pacjenci mogą również przerywać leczenie ze względu na objawy uboczne, takie jak bezsenność, dysfunkcje seksualne, przyrost masy ciała, biegunka, zaparcia, bóle głowy i nudności. Powolny początek działania, interakcje z innymi lekami, zarówno psychotropowymi, jak i stosowanymi w leczeniu innych chorób, stanowią często dodatkowy problem [2]. W artykule przyjrzymy się skuteczności i tolerancji jednego z najpopularniejszych leków z grupy SSRI – escitalopramu. Przedstawimy także unikatowe właściwości agomelatyny – leku przeciwdepresyjnego o nietypowym mechanizmie działania.

Escitalopram

Mechanizm działania i farmakokinetyka

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny są najczęściej stosowaną grupą leków przeciwdepresyjnych. Escitalopram jest farmakologicznie czynnym S-enancjomerem citalopramu. Obecnie posiada rejestrację w ponad 100 krajach w leczeniu depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, lęku społecznego i zespołu lęku uogólnionego. Escitalopram nasila aktywność serotoninergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez selektywne wiązanie się z białkiem transportującym serotoninę (SERT), co skutkuje zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny [3]. Stosowany jest w dawce pomiędzy 10 mg a 20 mg na dobę. Lek przyjmuje się doustnie raz dziennie, niezależnie od posiłków. Po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie, pokarm nie wpływa na wchłanianie. Dostępność biologiczna wynosi ok. 80%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po ok. 3–4 godz. po podaniu doustnym. Okres półtrwania escitalopramu wynosi 27–32 godz., a stan stacjonarny leku osiągany jest po ok. 7–10 dniach terapii. Wiązanie z białkami osocza wynosi 55% [4]. Escitalopram jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: 2C19, 3A4 oraz 2D6. Jego główny metabolit – S-demetylocitalopram – nie wykazuje aktywności in vivo i jest usuwany przez wątrobę i nerki [5].

Metaanalizy i przeglądy

W metaanalizie Kennedy i wsp. [6] porównali skuteczność escitalopramu i innych leków z grupy SSRI oraz wenlafaksyny w formie XR. Zestawili 10 badań (wszystkie z randomizacją, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby), w których łącznie wzięło udział 2687 pacjentów z diagnozą epizodu dużej depresji (major depresive disorder – MDD) wg DSM-IV. W celu oceny stanu klinicznego zastosowano Skalę oceny depresji Montgomery-Asberg (Mongomery-Asberg Depression Rating Scale – MADRS). Analizowano również odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako zmniejszenie wyjściowego całkowitego wyniku MADRS o ≥ 50%) i odsetek remisji (zdefiniowany jako całkowity wynik MADRS ≤ 12 na koniec badania). W uzyskanych wynikach escitalopram miał statystycznie istotną przewagę nad wszystkimi porównywanymi lekami pod względem ogólnego efektu leczenia, z szacowaną różnicą w efekcie leczenia wynoszącą 1,07 pkt (p < 0,01) oraz w odpowiedzi (p <0,01) i wskaźniku remisji (p < 0,05). W analizie wg klas leków escitalopram był znacznie lepszy od innych SSRI i porównywalny z wenlafaksyną, chociaż ogólne wyniki niekoniecznie odzwierciedlają istotną różnicę między escitalopramem a poszczególnymi SSRI. Rezultaty były podobne w populacji z ciężką depresją (pacjenci z wyjściową wartością MADRS ≥ 30). Wskaźnik wycofania z powodu zdarzeń niepożądanych wyniósł 6,7% dla escitalopramu i 9,1% dla leków porównawczych (p < 0,05).
W innej pracy przeglądowej stwierdzono, że escitalopram skutecznie łagodzi objawy depresji u pacjentów z MDD oraz cechuje się szybkim efektem terapeutycznym [7]. Autorzy podają również, że ma on korzystny profil tolerancji, zdarzenia niepożądane występują rzadko i mają łagodny charakter. Jako bardzo istotna opisywana jest właściwość leku polegająca na niskiej skłonności do interakcji z innymi lekami – ma to duże znaczenie w przypadku leczenia pacjentów z towarzyszącymi chorobami somatycznymi. Podsumowując – badacze określili escitalopram jako lek pierwszego rzutu w leczeniu depresji. W innym dużym przeglądzie z 2012 r. [8] przeanalizowano badania opublikowane w bazie PubMed po 2004 r., które oceniały względną skuteczność escitalopramu wobec innych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z diagnozą MDD wg DSM-IV. Autorzy pracy podkreślili, że istnieją klinicznie istotne różnice między powszechnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi. Przemawiały one za większą skutecznością i lepszą tolerancją długotrwałego leczenia escitalopramem w porównaniu z innymi lekami z grupy SSRI (paroksetyna, fluoksetyna, sertralina, citalopram), SNRI (wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipran) oraz mirtazapiną i fluwoksaminą.
Cipriani i wsp. [9] poddali metaanalizie badania dotyczące 12 leków przeciwdepresyjnych. Autorzy pracy wykazali obecność istotnych klinicznie różnic pod względem odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji na korzyść escitalopramu i sertraliny w leczeniu doraźnym, definiowanym jako trwające do 8 tygodni. W innej analizie post-hoc [10] dotyczącej zbiorczych danych z 2 badań z randomizacją z grupą kontrolną trwających 6 miesięcy wykazano większą skuteczność i lepszą tolerancję escitalopramu względem paroksetyny. Zbiorcza analiza 4 badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby trwających 6 miesięcy [11] wykazała, że całkowita remisja w 24. tygodniu (MADRS ≤ 5) była istotnie (p < 0,01) częstsza w przypadku escitalopramu (51,7%) niż w przypadku leków przeciwdepresyjnych ujętych łącznie (45,6%). Po 6 miesiącach mniej pacjentów przerwało leczenie escitalopramem (15,9%) niż lekami porównywanymi (23,9%) (p < 0,001). We wszystkich tych metaanalizach potwierdzono wyższość escitalopramu nad innymi lekami przeciwdepresyjnymi zarówno w doraźnym, jak i długotrwałym leczeniu MDD, zwłaszcza u pacjentów z ciężką depresją.

Bezpieczeństwo stosowania

W swoim przeglądzie Pastoor i wsp. [12] skupili się na bezpieczeństwie i tolerancji terapii escitalopramem. Łączna analiza badań kontrolowanych placebo wykazała, że 6% spośród 715 pacjentów leczonych escitalopramem przerwało leczenie ze względu na działania uboczne w porównaniu z 2% z 592 pacjentów otrzymujących placebo. W 2 badaniach wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących escitalopram (w dawce 10 mg na dobę) nie różnił się istotnie od grupy przyjmującej placebo. Działania niepożądane były podobne jak w przypadku innych leków z grupy SSRI, miały łagodny i przemijający charakter. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (występującymi u co najmniej 5% pacjentów i dwa razy częściej niż w grupie przyjmującej placebo) były: nudności (15% escitalopram vs 7% placebo), zaburzenia ejakulacji (9% escitalopram vs < 1% placebo), bezsenność (9% escitalopram vs 4% placebo), zwiększona potliwość (5% escitalopram vs 2% placebo), zmęczenie (5% escitalopram vs 2% placebo) i senność (6% escitalopram vs 2% placebo) [12].

Agomelatyna

Mechanizm działania i farmakokinetyka

Agomelatyna jest lekiem przeciwdepresyjnym o nietypowym mechanizmie działania. Unikalny profil farmakodynamiczny wynika z działania agonistycznego na receptory melatoninergiczne MT1/MT2 oraz działania antagonistycznego na receptor serotoninergiczny 5-HT2C [13]. Substancja jest syntetycznym analogiem melatoniny, jednak wykazuje nie tylko działanie chronobiotyczne, lecz także przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Ze względu na wyjątkowy profil działania z wprowadzeniem agomelatyny do leczenia wiązano od początku duże nadzieje, przede wszystkim w zakresie regulacji rytmów okołodobowych. Agomelatyna podana doustnie wchłania się szybko. Pomimo dobrej absorpcji biodostępność (2-krotnie większa u kobiet) oceniana jest na < 5%, co wiąże się z efektem pierwszego przejścia. Okres półtrwania wynosi ok. 1–2 godziny. Lek jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP1A2, a następnie wydalany przez nerki w postaci metabolitów.

Metaanalizy i przeglądy

Pierwszą dużą metaanalizą dotyczącą skuteczności leczenia depresji za pomocą agomelatyny była praca Koestersa i wsp. opublikowana w 2013 r. [14]. Autorzy dokonali przeglądu opublikowanych i nieopublikowanych badań nad skutecznością oraz tolerancją agomelatyny w leczeniu depresji. Uwzględniono 10 badań dotyczących ostrej fazy leczenia depresji oraz 3 badania dotyczące profilaktyki nawrotów – 7 z tych badań nie zostało opublikowanych. Zaobserwowano statystycznie istotną przewagę agomelatyny nad placebo w leczeniu ostrej fazy – różnica 1,51 pkt w Skali oceny depresji Hamiltona (Hamilton Scaling Rate of Depression – HRDS). Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w stosunku do placebo w zapobieganiu nawrotom. Żadne z negatywnych badań nie zostało opublikowane i zaobserwowano sprzeczne wyniki między badaniami opublikowanymi i nieopublikowanymi. W innej metaanalizie zgromadzono wyniki 4 badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby [15]. Skupiały się one na porównaniu pod względem skuteczności i tolerancji agomelatyny z fluoksetyną, sertraliną oraz escitalopramem (2 badania). W każdym z badań w ostatecznej ocenie po 24-tygodniowym okresie leczenia wskaźnik odpowiedzi klinicznej (mierzony za pomocą spadku w punktacji HRDS) był statystycznie istotnie większy w przypadku agomelatyny w porównaniu z lekami z grupy SSRI. Zjawisko to zaobserwowano zarówno w całej badanej grupie, jak i w grupie cechującej się wyższym wyjściowym nasileniem depresji w skali HRDS. Odsetek remisji również okazał się większy w grupie leczonej agomelatyną, różnica ta nie była jednak istotna statystycznie. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, wyniósł 9,4% u pacjentów leczonych SSRI i 6,6% u pacjentów leczonych agomelatyną (p = 0,065).
W metaanalizie opublikowanej w 2015 r. przez Khoo i wsp. [16] zestawiono wyniki 76 kontrolowanych badań z randomizacją, w których uczestniczyło łącznie 16 389 osób. Autorzy analizowali badania dotyczące 10 leków przeciwdepresyjnych z grup SSRI, SNRI oraz mirtazapinę, trazodon, fluwoksaminę i agomelatynę. Wzięto pod uwagę trzy podstawowe parametry – odsetek reakcji na leczenie, odsetek remisji oraz tolerancję. Agomelatyna i mirtazapina okazały się skuteczniejsze od pozostałych leków pod względem odsetka reakcji na lek oraz odsetka remisji. Agomelatyna znalazła się również wśród leków najlepiej tolerowanych, wraz z escitalopramem i sertraliną. Na podstawie analizy zbiorczej wszystkich parametrów za najkorzystniejsze w leczeniu depresji uznano agomelatynę, escitalopram oraz mirtazapinę.
W innej metaanalizie zestawiono 4 duże badania otwarte, w których wzięło udział 9601 pacjentów [17]. Podstawowy czas leczenia wynosił 12 tygodni, u części pacjentów dysponowano także danymi po 24 oraz 52 tygodniach leczenia. Do oceny poprawy klinicznej użyto Skali ogólnego wrażenia klinicznego (Clinical General Impression Scale – CGI). Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 78,7% chorych (CGI-I ≤ 2), a remisję u 34,5% (CGIS-S = 1 lub 2). W subpopulacjach odpowiedź udokumentowano odpowiednio w 79,3% (24 tygodnie) i 75,9% chorych (52 tygodnie), a remisję odpowiednio u 38,1% (24 tygodnie) i 47,5% chorych (52 tygodnie). Wyniki poprawiały się zatem w miarę upływu czasu. W ciągu 12 tygodni leczenia działania niepożądane leku (adverse drug reactions – ADR) zgłaszano u 511 pacjentów (5,32%). Były to najczęściej bóle głowy (0,92%) i nudności (0,75%). Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 18 pacjentów (0,19%). Istotne klinicznie podwyższenie poziomu transaminaz stwierdzono u 49 badanych (0,5%), przy czym u 19 (0,2%) poziom ten był podwyższony jeszcze przed podaniem agomelatyny. Autorzy metaanalizy we wnioskach stwierdzili, że agomelatyna skutecznie zmniejszała objawy depresji przy dobrej ogólnej tolerancji. W opublikowanym przez Plesničar ogólnym przeglądzie skuteczności i tolerancji agomelatyny autorka stwierdza, że jest to lek skuteczny w leczeniu depresji [18]. Podaje, że agomelatyna łagodzi ostre objawy depresji we wczesnym okresie leczenia, w tym objawy ciężkiej depresji, i wykazuje długotrwałe działanie przeciwdepresyjne. Jest również efektywna względem lęku, anhedonii i zaburzeń snu. Objawy te są bardzo uciążliwe dla pacjentów i znacząco wpływają na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Badania kliniczne potwierdzają dobrą tolerancję agomelatyny, głównie ze względu na to, że nie wpływa ona na funkcje seksualne ani na przyrost masy ciała.

Działanie przeciwdepresyjne

We wszystkich przytoczonych poniżej pracach agomelatynę oceniono w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Włączeni pacjenci spełniali kryteria większego epizodu depresji wg DSM-IV. Do oceny stanu klinicznego użyto skal HRDS, MADRS oraz CGI (GCI-S oraz GCI-I). Agomelatynę stosowano w dawkach 25 mg i 50 mg. W jednym z opublikowanych badań po 8 tygodniach leczenia dawką 25 mg spadek nasilenia objawów depresji mierzony punktacją HAMD-17 był o 2,57 większy (p < 0,05) w grupie leczonej agomelatyną. Istotna statystycznie różnica dotyczyła również nasilenia objawów w skali CGI-S [19]. Dwa inne badania również wykazały istotną statystycznie różnicę w redukcji nasilenia objawów depresji mierzonych za pomocą HRDS – odpowiednio o 3,44 pkt [20] oraz 2,30 pkt [21]. Co ciekawe, w obu badaniach różnica pomiędzy agomelatyną a placebo zależała od nasilenia objawów depresji przed leczeniem.
Istotna statystycznie przewaga skuteczności agomelatyny nad placebo w leczeniu depresji przejawia się wielu aspektach, m.in.: depresyjnym nastroju, zaburzeniach snu, objawach somatycznych, lęku, poczuciu winy [22]. W opublikowanych badaniach widoczna jest również większa niż w przypadku placebo odpowiedź na leczenie. W jednym z nich zaobserwowano istotnie wyższy odsetek remisji (zmniejszenie nasilenia objawów o co najmniej 50% wg skali HRDS) przy zastosowaniu agomelatyny w dawce 25 mg w porównaniu z placebo (61,5% vs 46,3%) [19]. Jedynie w niektórych publikacjach oceniono odsetek remisji. Był on wyższy w porównaniu z placebo, lecz różnica nie osiągała znamienności statystycznej [23]. W jednym z badań analizowano działanie zapobiegające nawrotom [24]. Pacjentów, którzy zareagowali pozytywnie na 8-tygodniowe leczenie agomelatyną w dawce 25 mg, podzielono na dwie grupy: jedna kontynuowała dotychczasowe leczenie, a druga przyjmowała placebo. Po 6 miesiącach obserwacji odsetek nawrotów w grupie nadal leczonej agomelatyną był istotnie niższy niż w grupie przyjmującej placebo (21,7% vs 46,6%). Co więcej, statystycznie istotna różnica utrzymywała się nawet w 10. miesiącu obserwacji (23,6% vs 47,7%).

Agomelatyna a inne leki przeciwdepresyjne

Agomelatyna cechuje się wczesnym efektem działania. W jednym z badań wykazano istotnie większą poprawę stanu klinicznego mierzoną skalą CGI-I (różnica 0,39) po 1. tygodniu leczenia agomelatyną w dawce 25 mg względem wenlafaksyny [25]. Z kolei w porównaniu z sertraliną [26] zaobserwowano tylko niewielką przewagę agomelatyny w 2. tygodniu leczenia w postaci zmiany punktacji w skali HRDS. Agomelatyna jest lekiem skutecznym w leczeniu zaburzeń snu występujących w przebiegu epizodu depresji. W wielu pracach porównano jej skuteczność w tym zakresie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. W badaniu, w którym do oceny poprawy snu użyto kwestionariusza subiektywnej oceny snu (leeds sleep evaluation questionaire – LSEQ), uwidoczniła się jej przewaga nad sertraliną oraz wen­lafaksyną m.in. w ocenie jakości snu, zasypiania i łatwości budzenia się [25]. Skuteczność agomelatyny w redukcji objawów lękowych występujących w depresji oceniono jako podobną do paroksetyny i fluoksetyny [27].
Istotnymi zagadnieniami, które bardzo często decydują o kontynuacji terapii, są tolerancja i bezpieczeństwo leku. Pod względem częstości występowania objawów niepożądanych agomelatyna nie różni się istotnie od placebo [23]. Duże znaczenie ma fakt, że w przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych agomelatyna nie wpływa na funkcje seksualne ani na przyrost masy ciała. W jednym z badań wykazano, że wśród osób aktywnych seksualnie nastąpiło istotne pogorszenie wszystkich aspektów funkcjonowania seksualnego w grupie leczonej wenlafaksyną w porównaniu z agomelatyną [28]. Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych podczas leczenia agomelatyną wymienia się: zawroty głowy, biegunki, nudności, uczucie zmęczenia. W trakcie stosowania tego leku zaobserwowano wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej – nawet 3-krotnie powyżej górnej granicy normy u 1,1% pacjentów. Udowodniono jednak, że wzrost ten jest objawem izolowanym, odwracalnym i nie towarzyszą mu inne wykładniki niewydolności lub uszkodzenia wątroby [29].

Podsumowanie

Skuteczne leczenie zaburzeń depresyjnych jest zagadnieniem złożonym. Pomimo obecności na rynku wielu leków przeciwdepresyjnych nie zawsze udaje się osiągnąć remisję objawów czy choćby reakcję na leczenie. W związku z tym często stosowane są leki o różnych mechanizmach działania. Escitalopram ma korzystny profil farmakokinetyczny, przyjmuje się go raz na dobę niezależnie od posiłku. Jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450 – ten równoległy metabolizm zmniejsza ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami. Wykazano, że escitalopram ma większą skuteczność i tolerancję niż inne SSRI i SNRI, w tym racemiczny citalopram. Wykazano jego skuteczność w leczeniu doraźnym i długotrwałym zaburzeń depresyjnych u adolescentów i dorosłych.
Agomelatyna jest lekiem o nietypowym mechanizmie działania – synergizm wynikający z oddziaływania na receptory melatoninergiczne oraz serotoninergiczne skutkuje zwiększonym uwalnianiem dopaminy i noradrenaliny do szczeliny synaptycznej. Wiele opublikowanych dotąd badań potwierdza skuteczność agomelatyny w leczeniu depresji, w tym epizodów ciężkich. Dodatkowo cechuje się ona szybkim efektem i długotrwałym działaniem przeciwdepresyjnym. Z perspektywy klinicznej ważny jest fakt, że agomelatyna nie wpływa na funkcje seksualne i nie powoduje przyrostu masy ciała. Korzystny profil działań niepożądanych skutkuje niskim odsetkiem przerywanych terapii. Wyniki badań kontrolowanych potwierdzają, że skuteczność agomelatyny jest porównywalna z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI. Należy jednak podkreślić, że trudno jest jednoznacznie określić pozycję agomelatyny w leczeniu depresji. Jedna z metaanaliz [9] przytacza znaczne różnice w wynikach badań opublikowanych i nieopublikowanych. W tej samej pracy znajdziemy informacje o potencjalnej hepatotoksyczności agomaletyny, z kolei inne przeglądy i metaanalizy sugerują jej znakomitą tolerancję i nieistotny klinicznie charakter wzrostu transaminaz. W dostępnych metaanalizach [3, 4] można znaleźć również wnioski, że agomelatyna jest skuteczniejsza w leczeniu depresji nie tylko od placebo, lecz także od innych leków przeciwdepresyjnych. Faktem jest, że zagadnienia dotyczące klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania agomelatyny wymagają dalszych badań.

Piśmiennictwo