Rola komórek Langerhansa w immunopatogenezie atopowego zapalenia skóry

Wprowadzenie

Komórki Langerhansa

Komórki Langerhansa (KL) są komórkami dendrytycznymi pochodzenia szpikowego, które należą do puli komórek makrofag/monocyt. Ich prekursorem są komórki CD34+, z których wywodzą się także makrofagi oraz granulocyty. Stanowią one ok. 3–8% wszystkich komórek naskórka, natomiast u osób z chorobami alergicznymi ich liczba jest znacznie większa. Spotkać je można także w skórze właściwej, w węzłach chłonnych, naczyniach chłonnych oraz grasicy, a także w błonach śluzowych jamy ustnej, przełyku oraz macicy. Największa ich liczba występuje w warstwie podstawnej i kolczystej naskórka. Pojedyncze KL występują wokół naczyń krwionoś­nych warstwy brodawkowatej skóry właściwej. Cechą charakterystyczną KL są struktury zwane ziarnistościami Birbecka, które wyróżniają je spośród innych komórek dendrytycznych. Na powierzchni KL znajduje się bardzo wiele cząsteczek (tab. I), które wpływają na funkcję KL znajdujących się w naskórku. Komórki Langerhansa pełnią ważną rolę w zainicjowaniu odpowiedzi immunologicznej. Są one zdolne wychwytywać antygeny egzogenne, takie jak hapteny czy antygeny wirusowe, przetwarzać je i prezentować limfocytom T. Funkcja ta jest związana z obecnością na powierzchni komórek antygenów zgodności tkankowej klasy II, w szczególności HLA-DR. Badania wykazały, że KL są niezbędne do produkcji limfocytów cytotoksycznych, które są skierowane przeciwko stymulującym je komórkom naskórka [1, 2].
CD1 są cząsteczkami zdolnymi do prezentacji antygenów limfocytom T. CD1a, β i c występują na wyspecjalizowanych komórkach prezentujących antygen [2–5].
Na powierzchni KL znajdują się struktury wiążące IgE: receptor o niskim powinowactwie dla IgE (CD23) i o wysokim powinowactwie dla IgE (FceRI). IgE odgrywa ważną rolę efektorową: wiąże rozmaite alergeny, które ulegają modyfikacji wewnątrz KL, tworzy stabilne wiązanie z receptorami FceRI na komórkach tucznych i bazofilach. Receptor FceRI bezpośrednio uczestniczy w reakcjach alergicznych. Jest on charakterystyczny dla bazofilów, komórek tucznych, KL, eozynofilów i monocytów. Receptor CD23 pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Bierze także udział w regulacji syntezy IgE, oraz w prezentacji związanego przez limfocyty B antygenu w kompleksie z IgE limfocytom T. Odgrywa przez to znaczącą rolę w odpowiedzi alergicznej. HLA-DR należy do klasy II MHC, które występują wyłącznie na komórkach immunokompetentnych. Najczęściej do identyfikacji KL używa się antygenu CD1a oraz HLA-DR. Dzięki HLA-DR komórki Langerhansa wychwytują antygen, przedstawiają go limfocytom T i inicjują odpowiedź immunologiczną. CD80/B7-1 i CD86/B7-2 występują na powierzchni komórek prezentujących antygen (w naskórku KL), które pobudzają aktywację limfocytów T, po to aby nastąpiła reakcja na alergen [2, 3, 5–7].

Atopowe zapalenie skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest często występującą przewlekłą chorobą zapalną skóry. Zwykle ujawnia się w okresie niemowlęcym bądź we wczes­nym dzieciństwie. Cechuje się intensywnym świądem, ma przewlekły i nawrotowy przebieg, a zmiany skórne są rozmieszczone w charakterystyczny sposób. Najnowsze badania mówią, że ok. 1–30% populacji cierpi na AZS, które dotyka głównie dzieci (10–30%), natomiast dorośli chorują rzadziej (1–3%) [8–11]. U chorych na AZS występowanie zmian skórnych związane jest najczęściej z obecnością przeciwciał w klasie IgE swoistych dla alergenów środowiskowych. Ta postać choroby zwana jest „zewnątrzpochodną” odmianą AZS. Odmiana „wewnątrzpochodna” ma cechy kliniczne typowego atopowego zapalenia skóry, ale nie występują swoiste IgE [11]. Etiopatogeneza AZS obejmuje zarówno wpływ czynników genetycznych, immunologicznych, jak i środowiskowych. Na ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry wpływają w 70% czynniki genetyczne. Do tej pory nie zidentyfikowano jednego genu odpowiedzialnego za tę chorobę. Ryzyko wystąpienia atopii u dzieci zdrowych rodziców wynosi ok. 5–10%, natomiast, gdy jedno z rodziców jest chore ryzyko rośnie do 20–40%.
Uważa się, że czynnikom genetycznym może podlegać kilka etapów patogenezy reakcji atopowej. Należą do nich:
• synteza IgE i innych immunoglobulin;
• swoista odpowiedź na alergeny;
• dystrybucja i zdolność do aktywacji komórek uczestniczących w patogenezie;
• próg odpowiedzi narządów docelowych.
Jednym z ważniejszych genów, którego mutacja wywołuje AZS, jest gen kodujący podjednostkę β re­ceptora dla IgE o wysokim powinowactwie – FceRIa. Najwięcej genów znajduje się na chromosomie 5 w locus 5q31.1-q33. Są to geny dla cytokin IL-3, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF, SPINK5. W AZS stwierdzano również mutację w genach, które kodują: chymazę komórek tucznych, HLA-DR, receptor TLR-2, chymotrypsynę warstwy rogowej SCCE, chymazę mastocytów CMA1, transferazę glutaminową GSTP1 i filagrynę [8, 12, 13].
U osób chorych na atopowe zapalenie skóry stwierdza się zmiany w układzie immunologicznym [14–18]. Należą do nich:
• zwiększone wytwarzanie IgE;
• nadmierna aktywność KL;
• zwiększone spontaniczne uwalnianie histaminy z bazofilów;
• zmniejszenie liczby i osłabienie funkcji limfocytów T supresorowych CD8+;
• zwiększona ekspresja receptora CD23 na komórkach jednojądrzastych;
• osłabiona odpowiedź skóry typu późnego;
• przewlekłe pobudzenie makrofagów i monocytów do zwiększonego wytwarzania GM-CSF, PGE2 i IL-10;
• zwiększona liczba limfocytów Th2, które wytwarzają IL-4 i IL-5;
• zmniejszona liczba limfocytów Th1, które wytwarzają IFN-.
Na rozwój choroby i występowanie zaostrzeń w jej przebiegu mają wpływ czynniki środowiskowe. Należą do nich: klimat, zanieczyszczenia środowiska (głównie CO2 i dymem tytoniowym), alergeny pokarmowe i powietrznopochodne, bakteryjne, alergeny kontaktowe, czynniki drażniące, czynniki psychiczne, sytuacje stresowe [12, 15, 19–21].
W przebiegu AZS dochodzi do uszkodzenia warstwy rogowej naskórka na skutek oddziaływania szeregu czynników. Należą do nich:
• zwiększony poziom endogennej proteazy SCCE (ang. stratum corneum chymotriptic enzyme), która uszkadza korneodesmosomy;
• egzogenne proteinazy, które wytwarzane są przez roztocza kurzu domowego;
• zaburzenia struktury filagryny;
• zmniejszona ilość lipidów w obrębie naskórka;
• nieprawidłowa funkcja neutrofilów, która prowadzi do częstszego występowania infekcji bakteryjnych i wirusowych w skórze chorych na AZS [16].
Badania histopatologiczne wykazują nieswoiste zmiany różniące się w zależności od stopnia zaawansowania zmiany skórnej. Ostre zmiany charakteryzują się:
• śródnaskórkowymi pęcherzykami, obrzękiem międzykomórkowym, tak zwanym stanem gąbczastym (spongiozą) w obrębie naskórka;
• okołowłośniczkowymi naciekami komórkowymi w skórze właściwej, które składają się z limfocytów i monocytów;
• występowaniem komórek tucznych zawierających niewielką liczbę ziarnistości;
• powiększonymi i zawierającymi duże jądra komórkami śródbłonka naczyniowego w powierzchniowych splotach włośniczkowych.
Przewlekłe zmiany cechują się:
• akantozą powstałą w wyniku hiperplazji naskórka;
• nadmiernym rogowaceniem i włóknieniem obecnym we wszystkich warstwach skóry;
• zwiększoną liczbą komórek tucznych i KL w skórze;
• demielinizacją nerwów w skórze [8].
Rozpoznanie atopowego zapalenia skóry ustala się na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych [8, 11, 17, 19–21]. Aby rozpoznać AZS, należy stwierdzić przynajmniej 3 z 4 kryteriów głównych oraz co najmniej 3 z objawów mniejszych, które zostały zaproponowane przez Hanifina i Rajkę [8, 11, 17, 19–21].
Wyróżnia się trzy fazy choroby [8, 17, 19]:
• niemowlęcą, zwaną także wypryskiem atopowym wczesnego dzieciństwa – do 2. roku życia;
• dziecięcą, wyprysk atopowy późnego dzieciństwa – do 12. roku życia;
• młodzieżową i osób dorosłych.

Cel pracy

Ustalenie liczby i cech morfologicznych KL w naskórku chorych na AZS przy użyciu przeciwciał przeciw antygenom CD1a i HLA-DR w porównaniu z naskórkiem osób zdrowych. Dalszym celem było oznaczenie receptorów powierzchniowych FceRI, CD4, CD23, CD80/B7-1, CD86/B7-2, IgE oraz określenie na podstawie ich obecności roli KL w AZS.

Materiał i metodyka

Do badań użyto wycinków skóry, które pochodziły od 28 osób zgłaszających się na badania do Kliniki Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową i Immunodermatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Bydgoszczy. Osiemnaście wycinków pochodziło od pacjentów z AZS, dziesięć od osób zdrowych, które stanowiły grupę kontrolną.
Wycinki do badań pobierano z okolicy zmienionej chorobowo u osób w ostrej fazie choroby, natomiast osoby w fazie przewlekłej miały pobierane biopsje z ognisk liszajowacenia. U osób zdrowych materiał do badań pobierano z niezmienionej skóry pośladka. Biopsje zaraz po pobraniu były zamrażane w ciekłym azocie. Wycinki skrawano w kriostacie w temperaturze –28°C na grubość 4 µm i umieszczano na szkiełkach podstawnych w celu przeprowadzenia reakcji immunofluorescencji (podwójne barwienie). Jako przeciwciała pierwotnego użyto CD1a znakowanego TRITC emitującym czerwoną fluorescencję. Uważa się, że przeciwciało anti-human CD1a pozwala zidentyfikować wszystkie KL w naskórku. Przeciwciała wtórne skierowane przeciw HLA-DR, FceRI, CD4, CD23, CD80/B7-1, CD86/B7-2 oraz IgE, były znakowane FITC emitującym zieloną fluorescencję. Dzięki technice podwójnego barwienia możliwe było wykrycie jednocześnie na tym samym skrawku dwóch antygenów. Wyznakowane preparaty oglądano pod mikroskopem fluorescencyjnym przy powiększeniu × 400. W celu określenia liczby KL na mm² naskórka policzono wszystkie komórki w jednym polu widzenia, a następnie wynik pomnożono przez 16.

Wyniki

Komórki Langerhansa stwierdzono w wycinkach od obu badanych grup. W grupie kontrolnej u wszystkich badanych stwierdzono wybarwienie trzech receptorów: CD1a, HLA-DR i FceRI (tab. II), natomiast u chorych na AZS wszystkie badane receptory, które znajdują się na powierzchni KL (CD1a, CD4, CD23, CD80/B7-1, CD86/B7-2, HLA-DR, FceRI) dały pozytywną reakcję (tab. III).
U 18 (100%) chorych zaobserwowano fluorescencję CD1a i HLA-DR. Dwanaście (66%) osób miało na powierzchni KL receptor dla CD4. Komórki CD86+ i IgE+ barwiły się u 11 (61%) spośród 18 pacjentów. Receptor FceRI dał pozytywną reakcję u czternastu spośród 18 (77%) chorych. U 10 (55%) pacjentów zaobserwowano fluorescencję KL CD23+ i CD80+.
U osób zdro­wych liczba KL wy­bar­wionych przeciwciałem anti-human CD1a/TRITC mieściła się w przedziale 144–272 KL/mm² naskórka (ryc. 1. A). Liczba KL inkubownaych z HLA-DR wyniosła od 96 KL/mm² do 272 KL/mm² naskórka (ryc. 1. B). Mini­malna liczba komórek CD1a+ FceRI+ (ryc. 2. A, B) wyniosła 80 KL/mm², a maksymalna 192 KL/mm² naskórka (tab. II).
Liczba komórek CD1a+ u osób chorych na AZS mieści się w przedziale od 112 KL/mm² do 480 KL/mm² naskórka (ryc. 3. A). Komórki CD1a u osób zdrowych występowały pojedynczo, nie kontaktowały się z keratynocytami, a wypustki dendrytyczne były krótkie i mało liczne. W chorym naskórku komórki CD1a tworzyły skupiska, wypustki były długie i poplątane między keratynocytami.
Wszyscy chorzy na AZS mieli na KL receptor dla HLA-DR. Komórki Langerhansa HLA-DR+ występowały w liczbie od 96 KL/mm² do 384 KL/mm² naskórka (ryc. 3. B). Od 43% nawet do 96% komórek CD1a+ zawierało na swej powierzchni antygen HLA-DR (ryc. 4. A). U chorych komórki Langerhansa HLA-DR+ nie były rozmieszczone równomiernie, a tworzyły skupiska w większych fragmentach naskórka. Bardzo często występowały w formie nacieków nie tylko w naskórku, ale także w skórze właściwej. Można także zaobserwować ekspresję HLA-DR na powierzchni keratynocytów.
U osób zdrowych komórek Langerhansa CD1a+ HLA-DR+ było znacznie mniej niż u chorych. Były one pojedyncze, równomiernie rozmieszczone w całym naskórku i nie występowały w skórze właściwej. Cechowały się także krótkimi wypustkami i małym ciałem komórkowym.
U chorych na AZS liczba komórek Langerhansa FceRI+ mieściła się w przedziale 80–352 KL/mm² naskórka (tab. III); 31–83% KL miało na swej powierzchni receptor dla przeciwciała przeciw FceRI (ryc. 5. A, B). Komórki Langerhansa u osób chorych występowały liczniej w naskórku (ryc. 6.) niż u zdrowych. Były one znacznie większe i tworzyły skupiska. Bardzo często obserwowano długie, plączące się wypustki KL, FceRI+ obecne było także w skórze właściwej.
W wycinkach pobranych od chorych na AZS na powierzchni KL stwierdzono również receptory CD23, CD4, CD80, CD86 i IgE, których nie obserwowano u ludzi zdrowych.
Liczba komórek CD 23+ mieściła się w przedziale 80–240 KL/mm² naskórka, a CD4+ w przedziale 80–208 KL/mm² naskórka. Komórki Langerhansa CD23+ oraz CD4+ znajdowały się w naskórku. Występowały one pojedynczo i były dość równomiernie rozmieszczone.
Liczba KL mających na swej powierzchni receptor CD80/B7-1 mieściła się w przedziale 80–288 KL/mm² naskórka, natomiast liczba komórek dających pozytywną reakcję z cząsteczką kostymulującą CD86/B7-2 wyniosła od 32 KL/mm² do 224 KL/mm² naskórka (tab. III).
Liczba KL mających na powierzchni receptor dla IgE (ryc. 7. A, B) wynosiła od 64 KL/mm² do 272 KL/mm² naskórka (tab. III). U chorych poziom tej immunoglobuliny w naskórku był bardzo różny. Nawet 60% KL zidentyfikowanych przy użyciu przeciwciała anti-human CD1a, zawierało receptor dla IgE (ryc. 8.). Komórki Langerhansa IgE+ tworzyły skupiska w naskórku lub, u niektórych pacjentów, występowały pojedynczo. Cechowały się one dużym ciałem komórkowym i długimi wypustkami.

Omówienie

Atopowe zapalenie skóry jest chorobą o bardzo złożonej etiologii. Główną rolę w odporności immunologicznej odgrywają KL, które znajdują się w naskórku. U osób zdrowych są one mało aktywne, natomiast u chorych na AZS uczestniczą w prezentacji antygenu. Głównym markerem, który wykrywa KL w naskórku, jest przeciwciało skierowane przeciw CD1a. Do określenia aktywności KL używa się także przeciwciał HLA-DR, CD4, CD23, CD80, CD86, IgE oraz FceRI.
Komórki Langerhansa, zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na AZS, charakteryzowały się najczęściej fenotypem CD1a+ HLA-DR+. Takiego zdania są także Kuna i Placek [5, 8]. Według Kuny komórki Langerhansa, jako jedyne komórki w naskórku osób zdrowych, mają ekspresję antygenów zgodności tkankowej klasy II, do których należy HLA-DR [8].
Liczba KL na mm² naskórka w wycinkach skóry chorych na atopowe zapalenie skóry barwionej przeciwciałami anti-human CD1a i anti-human HLA-DR znacznie różniła się od liczby tych komórek u osób zdrowych, co zaobserwowano również w badaniach własnych. Obserwacje te może tłumaczyć fakt, że u osób chorych występuje zwiększona aktywność prezentacji antygenów limfocytom T, zapoczątkowująca reakcję nadwrażliwości [8].
Wielu badaczy, m.in. Placek i wsp., uważa, że nacieki KL w skórze właściwej świadczą o stanie zapalnym, miejscowej prezentacji antygenu, a także o aktywacji limfocytów T [18]. Ponadto u chorych na AZS stwierdzono ekspresję HLA-DR na powierzchni keratynocytów. Zarówno Roszkiewicz i wsp. [22], jak i Placek i wsp. [18] uważają, że u chorych na AZS komórki Langerhansa HLA-DR+ łączą się z wypustkami keratynocytów. Placek w swoich badaniach sugeruje, iż przyleganie KL HLA-DR+ do keratynocytów ma na celu nabycie ekspresji antygenu HLA-DR przez keratynocyty [5]. Takiego samego zdania są także Roszkiewicz i wsp., którzy uważają, że keratynocyty HLA-DR+ mogą wspomagać KL w prezentacji antygenu [22, 23].
FceRI jest receptorem o wysokim powinowactwie do IgE. Znajduje się na powierzchni KL. Jeśli przeciwciało anti-human FceRI przyłączyło się do bardzo dużej liczby KL, to ekspresja IgE na ich powierzchni w naskórku była bardzo niska lub nie było jej wcale. Wybarwienie komórek CD1a+ FceRI+ świadczy o tym, że mają one wysoką ekspresję receptora FceRI na swojej powierzchni oraz że poziom IgE w skórze jest bardzo niski.
Poziom IgE w skórze osób zdrowych oraz u chorych w łagodnej fazie AZS jest dość niski lub niewykrywalny [26, 27]. Słabe świecenie FceRI następuje, jeżeli receptor FceRI jest zablokowany przez IgE [24, 25]. U niektórych osób poziom IgE zarówno w surowicy, jak i w skórze nie zmienia się, mimo ostrego przebiegu choroby. Zaobserwowali to również Wanat-Krzak i Kurzawa [21]. Obecność IgE bądź też jej brak w skórze pacjentów związane są z procesem prezentacji antygenu. W naszym materiale nawet 60% KL zidentyfikowanych przy użyciu przeciwciała anti-human CD1a zawierało receptor dla IgE. Duża rozpiętość liczby KL IgE+ dotyczy zróżnicowania aktywności choroby.
Werfel i Kapp [11] uważają, że alergeny wiążą się z przytwierdzonymi do komórek Langerhansa IgE, które nie wytworzyły jeszcze kompleksu za pośrednictwem FceRI – receptora Fc o wysokim powinowactwie dla IgE. Duża ilość immunoglobuliny IgE w skórze świadczy o ostrym przebiegu choroby [11, 21].
Komórki Langerhansa IgE+ krążą w skórze, aby zapoczątkować szybką reakcję immunologiczną zależną od IgE w momencie ponownego pojawienia się alergenu. Komórki te mogą także brać udział w prezentacji antygenów, które dotarły do skóry poprzez naczynia krwionośne. Wysokie stężenie IgE w skórze stymuluje KL, a także monocyty i eozynofile do ekspresji receptorów dla IgE. Obecność swoistych IgE we krwi potwierdza uczulenie na swoiste alergeny, ale nie musi to jeszcze świadczyć o AZS [8, 26, 27].
W wycinkach skóry od osób zdrowych nie zaobserwowano reakcji pozytywnej z przeciwciałami przeciw CD4, CD23, CD80/B7-1, CD86/B7-2 oraz IgE. Może to wynikać z faktu, że receptory te wykazują bardzo niską ekspresję w warunkach fizjologicznych.
Dużą ekspresję receptora CD23 (FceRII) można zaobserwować u osób z ostrym przebiegiem AZS. Chorzy przewlekle mają bardzo niski poziom tego receptora bądź w ogóle nie jest on ujawniany. Z badań własnych wynika, że w porównaniu z receptorem o wysokim powinowactwie do IgE – FceRI – receptorów CD23 jest ok. 30% mniej. Zwiększona ekspresja CD23 może ułatwić prezentację antygenów limfocytom T i w ten sposób modulować odpowiedź immunologiczną. Zdaniem Machury i wsp. [28] ekspresja CD23 nie koreluje ze stężeniem IgE. Poziom ekspresji CD23 nie odzwierciedla również nasilenia zmian skórnych, które koreluje ze stopniem ciężkości AZS [28]. Zwiększona ekspresja receptora CD23 ułatwia wiązanie IgE. U osób zdrowych jest to znacznie utrudnione ze względu na niskie powinowactwo CD23 do IgE. CD23 pomaga w fagocytozie prowadzonej przez makrofagi, która zachodzi z udziałem IgE [3]. Związanie IgE przez receptor, zarówno FceRI, jak i CD23, pełni bardzo ważną rolę w patomechanizmie AZS. Wiązanie IgE za pomocą właśnie tych receptorów umożliwia wyłapywanie alergenów oraz rozpoczęcie IgE-zależnej reakcji immunologicznej .
W niniejszej pracy zaobserwowano, że podwyższonej ekspresji CD23 towarzyszyła zwiększona ekspresja CD86. Cząsteczki CD80/B7-1 i CD86/B7-2 wykazują ekspresję u chorych w ostrej fazie. Komórki B7-2 mają większą ekspresję niż B7-1. Cząsteczki CD86, zwiększając syntezę IgE, mogą oddziaływać na natężenie oraz na przebieg reakcji alergicznej. Pod wpływem alergenów ich ekspresja wzrasta [6].

Wnioski

Rola KL zależy od obecności cząstek na ich powierzchni. U chorych na AZS stwierdzono w naskórku bardzo dużą liczbę komórek Langerhansa CD1a+, większą niż u osób zdrowych – 90% tych komórek zawierało receptor dla HLA-DR.
Wygląd KL w naskórku osób chorych i zdrowych różni się znacznie. U osób chorych KL miały dłuższe wypustki dendrytyczne, tworzyły nacieki i kontaktowały się z keratynocytami. Na powierzchni komórek Langerhansa zaobserwowano odwrotną zależność ekspresji receptora FceRI i receptora dla IgE.

Piśmiennictwo

 1. Bauer J., Bahmer F.A., Worl J., Neuhuber W., Schuler G., Fartasch M.: A strikingly constant ratio exists between Langerhans cells and other epidermal cells in human skin. A sterelogic study using the optical dissector method and the confocal laser scanning microscope. J Invest Dermatol 2001, 116, 313-318.  
2. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Piotrowski M.: Komórki Langerhansa i ich prawdopodobny udział w patomechanizmie atopowego zapalenia skóry. Przegl Dermatol 1996, 83, 133-139.  
3. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 2007.  
4. Hunger R., Sieling P.A., Ochoa M.T., Sugaya M., Burdick A.E., Rea T.H. i inni. Langerhans cells utilize CD1a and langerin to efficiently present nonpeptide antigens to T cells. J Clin Invest 2004, 5, 701-708.  
5. Placek W. Współczesny pogląd na temat czynności komórek Langerhansa. Przegl Dermatol 1989, 76, 454-459.  
6. Pogorzelska-Dyrbuś J., Pogorzelska-Antkowiak A., Hadas E. Rola komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry. Przegl Dermatol 2004, 91, 147-152.  
7. Zielonka M.T. Pathogenesis of pulmonary Langerhans cell histocytosis. Alergia Astma Immunologia 2003, 8, 121-127.  
8. Kuna P. Atopowe zapalenie skóry. [w:] Immunologia kliniczna. M.L. Kowalski (red.), Mediton, Łódź, 2000, 199-240.  
9. Boguniewicz M. Postępy w rozumieniu zespołu atopowego zapalenia skóry: drobnoustroje i makrolaktony. Alergia Astma Immunologia 2004, 9, 169-173.
10. Machura E., Halkiewicz F., Mazur B., Karczewska K., Goleniec E.: Subpopulacje limfocytów krwi obwodowej u dzieci z zespołem atopowego zapalenia skóry. Alergia Astma Immunologia 2002, 7, 205-210.
11. Werfel T., Kapp A.: Atopowe zapalenie skóry i alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. [w:]. Alergia. S.T. Holgate, M.K. Chuch, L.M. Lichtenstein (red.), Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2003, 105-125.
12. Adamek-Guzik T., Guzik T., Czerniawska-Mysik G., Pryjma J.: Znaczenie obniżonej odporności na infekcje w patogenezie atopowego zapalenia skóry: rola Staphylococcus aureus. Alergia Astma Immunlogia 2001, 6, 169-179.
13. Zabłotna M., Nedoszytko B., Wilkowska A., Gleń., Roszkiewicz J.: Związek polimorfizmu 181 Ile/Leu podjednostki beta receptora o wysokim powinowactwie do IgE z atopowym zapaleniem skóry. Post Dermatol Alergol 2007, 24, 11-15.
14. Kraft S., Wessendorf J.H.M., Hanau D., Bieber T.: Regulation of the high affinity receptor for IgE on human epidermal Langerhans cells. Immunol 1998, 16, 1000-1006.
15. Romańska-Gocka K., Gocki J., Placek W., Zegarska B.: Rola bariery skórnej, wybranych czynników środowiskowych i karmienia piersią w atopowym zapaleniu skóry. Post Dermatol Alergol 2006, 23, 228-233.
16. Bartoszak L, Czarnecka-Operacz M.: Alergia kontaktowa u dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry. Post Dermatol Alergol 2007, 24, 120-126.
17. Braun-Falo O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2003, 474-487.
18. Placek W., Haftek M., Szarmach H.: Komórki Langerhansa w łuszczycy. Przegl Dermatol 1992, 79, 5-13.
19. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005, 179-185.
20. Rosińska A., Stajkowska I., Cichy W.: Rola alergenów pokarmowych w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry. Post Dermatol Alergol 2007, 5, 224-232.
21. Wanat-Krzak M., Kurzawa R.: Diagnostyka i leczenie wyprysku atopowego. Alergia Astma Immunologia 2006, 11, 11-21.
22. Roszkiewicz J., Roszkiewicz A., Szarmach H.: Fibronektyna w skórze chorych z wypryskiem. Przegl Dermatol 1990, 77, 233-240.
23. Roszkiewicz J., Roszkiewicz A., Szarmach H.: Obraz ultrastrukturalny komórek Langerhansa w skórze chorych z alergicznym wypryskiem kontaktowym. Przegl Dermatol 1990, 77, 241-248.
24. Allan J.P., Novak N, Fuchs C., Asen S., Berge S., Apple T. i inni: Characterization of dendritic cells from human oral mucosa. A new Langerhans cell type with high constitutive FceRI expression. J Allergy Clin Immunol 2003, 112, 141-145.
25. Semper A.E., Heron K., Woolard A.G.S., Kochan J.P., Friedmann P.S., Church M.K. i inni: Surface expression of FceRI on Langerhans cells of clinically uninvolved skin in atopic dermatitis, allergic asthma and rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003, 112, 411-419.
26. Saini S., Mac Glashan D., Beskow J., Nath Jr.: Culture with IgE increase density and FceRI expression on human basophils. J Allergy Clin Immunol 1997, 99, 102.
27. Saito H., Nakajima T., Tachimoto H., Hino A., Sato S.: Up regulation of FceRIa by IgE molecules on human cultured mast cells and basophils. J Allergy Clin Immunol 1997, 99, 103.
28. Machura E., Mazur B., Grzywka E., Karczewska K., Golemiec E.: Ekspresja CD23 na limfocytach B krwi obwodowej i stężenie cytokin IL-4, IL-10, IL-12 u dzieci z zespołem atopowego zapalenie skóry. Alergia Astma Immunologia 2004, 9, 39-44.




Otrzymano : 2 IV 2010 r.
Zaakceptowano : 2 IX 2010 r.