Rola lacydypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Wstęp

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych czynników ryzyka rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych. Choroby układu krążenia stanowią główną, pierwszą przyczynę zgonów w państwach Unii Europejskiej, w tym w Polsce. Z badań przeprowadzonych w naszym kraju w ostatnich latach wynika, że wśród chorych z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym odsetek osób leczonych skutecznie jest niewielki, a wielu pacjentów nie ma świadomości swojej choroby. Nie ulega wątpliwości, że nadciśnienie tętnicze powinno być wcześnie wykrywane i odpowiednio leczone, zgodnie z aktualnymi zaleceniami eksperckimi opartymi na wynikach dobrze zaprojektowanych badań. Jeśli chodzi o dane epidemiologiczne dotyczące Polski, to w badaniu o akronimie WOBASZ II (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności II) przeprowadzonym w latach 2013–2014 na grupie 6163 mieszkańców naszego kraju w wieku 19–99 lat stwierdzono, że nadciśnienie tętnicze występowało aż u 42,7% osób (współczynnik występowania nadciśnienia standaryzowany wiekiem) [1–8].
Nadciśnienie tętnicze pierwotne, do którego rozwoju doprowadza wiele czynników, w tym genetycznych, środowiskowych i związanych ze stylem życia, występuje w ponad 90% przypadków. Z takimi pacjentami najczęściej mają więc do czynienia praktykujący lekarze. Istotną rolę w rozwoju nadciś­nienia odgrywają takie mechanizmy, jak:
• nieprawidłowa, często nadmierna aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA),
• nadmierna aktywność układu współczulnego (sympatycznego),
• zaburzenie wytwarzania substancji syntetyzowanych przez śródbłonek naczyń: działających naczyniorozkurczowo prostacykliny i tlenku azotu (nitric oxide – NO) oraz wazokonstrykcyjnie endoteliny [1–8].
Nadciśnienie tętnicze w początkowym okresie na ogół przebiega bezobjawowo. Mogą występować bóle głowy, zaburzenia snu lub łatwe męczenie się, ale istotne objawy podmiotowe i przedmiotowe pojawiają się, gdy rozwiną się już powikłania narządowe nadciśnienia. Z biegiem czasu źle kontrolowane wartości ciśnień prowadzą m.in. do:
• przerostu, pogrubienia ścian lewej komory serca,
• przyspieszonego rozwoju miażdżycy w tętnicach, co powoduje występowanie ostrych i przewlekłych zespołów wieńcowych, niewydolności serca, chorób naczyń obwodowych i udarów mózgu na tle niedokrwiennym,
• zwiększenia sztywności tętnic,
• rozwoju niewydolności nerek,
• rozwarstwienia aorty i innych tętnic,
• uszkodzenia narządu wzroku – retinopatii nadciśnieniowej z możliwymi wylewami, wysiękami i obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego [1–8].
W pracy skupiono się na roli jednego z leków hipo­tensyjnych – lacydypiny – z grupy dihydropirydynowych antagonistów kanałów wapniowych. Odwołano się do badań klinicznych potwierdzających skuteczność hipotensyjną tego leku oraz do wytycznych hipertensjologicznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) z 2018 r. [9] i do zaleceń Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r. [10].

Charakterystyka antagonistów kanałów wapniowych

Blokery kanałów wapniowych hamują napływ jonów wapnia (Ca2+) do komórek. Kationy Ca2+ są niezbędne do skurczu komórek mięśni, w tym mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz poprzecznie prążkowanych kardiomiocytów [9–20]. Wyróżnia się dwie grupy blokerów kanałów wapniowych: pochodne niedihydropirydynowe i pochodne dihydropirydynowe. Pochodne niedihydropirydynowe: werapamil i diltiazem, działają przede wszystkim na mięsień sercowy – zwalniają częstość akcji serca (działanie chronotropowe ujemne) i zmniejszają jego kurczliwość (działanie inotropowe ujemne), przez co obniżają zapotrzebowanie miokardium na tlen. W mniejszym stopniu wpływają także na tętnice, powodując ich rozkurcz, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Wskazania do zastosowania werapamilu i diltiazemu obejmują głównie terapię zaburzeń rytmu serca (tachyarytmii) oraz choroby wieńcowej, szczególnie w przypadku nietolerancji -adrenolityków lub postaci naczynioskurczowej dławicy piersiowej (anginy Prinzmetala). Najważniejszymi przeciwwskazaniami do stosowania tych leków są zaburzenia rytmu serca w postaci bradyarytmii (objawowa bradykardia, zespół chorego węzła zatokowego, bloki przedsionkowo-komorowe), zespół Wolffa-Parkinsona-White’a, hipotonia, ciężka niewydolność serca.
Pochodne dihydropirydynowe: amlodypina, felodypina, nimodypina, lacydypina, lerkanidypina, działają głównie na tętnice, rozszerzając je i wywołując efekt hipotensyjny. Wskazaniem do ich stosowania jest terapia nadciśnienia tętniczego. Najważniejsze przeciwwskazania to istotne niedociśnienie tętnicze (hipotensja) i ciężkie zwężenie zastawki aortalnej. Według charakterystyk produktów leczniczych wspomniane preparaty należy stosować z ostrożnością u osób z zaburzeniami układu bodźcotwórczo-przewodzącego serca, wydłużonym odstępem QT, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub po niedawno przebytym zawale serca [11–20]. Dihydropirydynowi antagoniści kanałów dla Ca2+ są jedną z pięciu podstawowych grup leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego, czyli należą do substancji o udowodnionym korzystnym wpływie na rokowanie, zalecanych w terapii skojarzonej, często dostępnych w postaci preparatów złożonych oraz znajdujących zastosowane w określonych sytuacjach w monoterapii. Pięć głównych grup leków hipotensyjnych to:
• diuretyki tiazydowe (preferowane są tiazydopodobne),
• -adrenolityki (preferowane są preparaty wazodylatacyjne i w dużym stopniu kardioselektywne), • antagoniści wapnia (preferowane są pochodne dihydropirydynowe, do których należy omawiana w pracy lacydypina),
• inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEI),
• leki blokujące receptor AT1 (angiotensin receptor blockers – ARB) [9–20].
W wytycznych PTNT z 2019 r. podkreślono, że większość dużych badań klinicznych dokumentujących korzystny wpływ antagonistów Ca2+ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego oparta jest na włączanych pochodnych dihydropirydynowych, do których należy lacydypina. Leki te w praktyce klinicznej stosowanie są najczęściej spośród blokerów kanałów wapniowych. Ze względu na udowodniony korzystny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe w terapii nadciśnienia tętniczego powinny być preferowane właśnie pochodne dihydropirydynowe.
W wytycznych PTNT z 2019 r. podkreślono skuteczność i bezpieczeństwo długo działających pochodnych dihydropirydyny u osób z nadciśnieniem tętniczym:
• w podeszłym wieku, w tym u chorych z izolowanym nadciśnieniem tętniczym skurczowym, • z miażdżycą tętnic obwodowych,
• z towarzyszącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub astmą oskrzelową, u których -adrenolityki są często przeciwwskazane,
• ze współistniejącymi zaburzeniami gospodarki lipidowej i/lub węglowodanowej, ponieważ pochodne dihydropirydyny są neutralne metabolicznie [9, 10].
W wytycznych PTNT zaakcentowano, że ze względu na stosunkowo częste występowanie obrzęków kończyn dolnych podczas przyjmowania amlodypiny alternatywnymi lekami są również długo działające, ale lepiej tolerowane lerkanidypina i lacydypina. Podnosi się także dodatkowe korzystne działania plejotropowe (gr. pleion – więcej, tropos – sposób, metoda) nowych pochodnych dihydropirydyny [9, 10]. Autorzy zaleceń z 2019 r. podkreślają, że działanie inotropowe ujemne niedihydropirydynowych pochodnych blokerów kanałów dla Ca2+ może być szkodliwe dla pacjentów z niewydolnością serca lub obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. U kobiet w okresie rozrodczym spośród wymienionych powyżej pięciu podstawowych grup leków hipotensyjnych należy rozważyć stosowanie właśnie dihydropirydynowych antagonistów wapnia i/lub -adrenolityków [9, 10].

Lacydypina w badaniach klinicznych

Lacydypina była testowana w wielu dużych badaniach klinicznych, w których wykazano jej skuteczność hipotensyjną oraz korzystne działania plejotropowe. Do wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego badania z randomizacją o akronimie COHORT włączono 828 osób z nadciśnieniem tętniczym w starszym wieku (≥ 60 lat). Pacjentów podzielono losowo na 3 grupy. Pierwszą stanowiły osoby przyjmujące lerkanidypinę w dawce 10 mg/dobę (n = 420), drugą stosujące amlodypinę w dawce 5 mg/dobę (n = 200), a trzecią lacydypinę w dawce 2 mg/dobę (n = 208). Stosunek liczebności grup wynosił więc w przybliżeniu 2 : 1 : 1. Jeśli kontrola ciśnienia krwi była niezadowalająca (ciśnienie ≥ 140/90 mm Hg), dawkę leku podwajano, a następnie dodawano w razie konieczności ACEI (enalapril) lub -adrenolityk (atenolol), lub diuretyk. Pacjenci byli leczeni i obserwowani przez okres wynoszący średnio 12 miesięcy. Stwierdzono, że wśród pacjentów leczonych amlodypiną istotnie wyższy (p < 0,001) był odsetek występowania obrzęków (19%) i wczesnego przerwania leczenia z powodu tej dolegliwości (8,5%) w porównaniu z pacjentami leczonymi lerkanidypiną (odpowiednio 9% i 2,1%) oraz lacydypiną (odpowiednio 4% i 1,4%). Zgłaszane objawy związane z obrzękami kończyn dolnych – uczucie ich opuchnięcia i ciężkości – występowały znacząco częściej (p < 0,01) w przypadku amlodypiny (odpowiednio u 50% i 45% pacjentów) niż w przypadku lerkanidypiny (35% i 33%) oraz lacydypiny (34% i 31%). Większość przypadków obrzęków kończyn dolnych wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy badania, przy czym różnica między trzema leczonymi grupami pacjentów była widoczna już od początku terapii. Inne działania niepożądane związane z lekami nie różniły się między grupami, ciśnienie tętnicze było jednakowo skutecznie obniżane w trzech grupach.
Badacze wyciągnęli wniosek, że dwaj nowi lipofilni dihydropirydynowi antagoniści wapnia, czyli lerkanidypina i lacydypina, mają działanie przeciwnadciśnieniowe porównywalne z amlodypiną, ale znacznie lepszy profil tolerancji od starszej molekuły – amlodypiny [21, 22]. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu o akronimie ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) z udziałem dużej grupy 2334 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym porównywano wpływ 4-letniego leczenia opartego na lacydypinie lub -adrenolityku (atenololu) na miażdżycę w naczyniach szyi. Miażdżycę oceniano na podstawie grubości kompleksu intima-media (IMT) w ścianach tętnicy szyjnej wspólnej i bifurkacji tętnicy szyjnej wspólnej i wewnętrznej. Stwierdzono m.in., że wskaźnik progresji IMT wynosił 0,0145 mm/rok u pacjentów leczonych atenololem i 0,0087 mm/rok u pacjentów leczonych lacydypiną (redukcja tego wskaźnika wynosiła więc 40% w grupie lacydypiny, p = 0,0073). Progresja blaszki miażdżycowej występowała istotniej rzadziej w grupie leczonej lacydypiną w porównaniu z atenololem, a regresja blaszki miażdżycowej występowała istotnie częściej w grupie otrzymującej lacydypinę. W pomiarach klinicznych obniżenie ciśnienia tętniczego było takie samo w przypadku obu leczonych grup. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie zdarzeń sercowo-naczyniowych, chociaż względne ryzyko udaru mózgu, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności wykazywało tendencję na korzyść lacydypiny.
Twórcy badania ELSA wyciągnęli wniosek, że skuteczność lacydypiny w zakresie progresji wskaźnika IMT tętnic szyjnych i wielkości blaszek miażdżycowych u pacjentów była większa niż atenololu. Wskazuje to na dodatkowe przeciwmiażdżycowe działanie lacydypiny, niezależne od działania przeciwnadciśnieniowego [23–26]. Wieloośrodkowe badanie o akronimie POL-LACY było prowadzone w 37 ośrodkach w Polsce. Jego celem była ocena skuteczności hipotensyjnej oraz tolerancji lacydypiny podawanej raz dziennie (zakres dawek 2–6 mg) chorym z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Do badania włączono 470 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W trakcie 2-miesięcznego okresu aktywnego leczenia chorzy > 65. roku życia, otrzymywali lacydypinę w początkowej dawce 4 mg/dobę lub 2 mg/dobę podawanej raz dziennie, z możliwością zwiększenia jej do 6 lub 4 mg/dobę u osób, u których nie uzyskano normalizacji ciśnienia po miesiącu leczenia. Normalizację ciśnienia definiowano jako uzyskanie wartości ciśnienia tętniczego < 140/90 mm Hg. W czasie leczenia chorzy odbyli 2 wizyty kontrolne – po miesiącu i po 2 miesiącach, w trakcie których dokonywano oceny osiągniętego efektu hipotensyjnego oraz tolerancji leczenia. Pod koniec badania 9,9% chorych stosowało lacydypinę w dawce 2 mg/dobę, 72,9% chorych w dawce 4 mg/dobę, a 17,3% chorych w dawce 6 mg/dobę. Po 2 miesiącach leczenia lacydypiną w badanej grupie uzyskano znamienne obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 23 mm Hg (p < 0,0001) i rozkurczowego o 15 mm Hg (p < 0,0001). Uzyskany pozytywny efekt hipotensyjny nie zależał od płci, wieku ani od wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI). Pełną normalizację wartości ciśnień uzyskano aż u 71% chorych. W czasie badania stwierdzono ponadto istotne obniżenie średnich wartości ciśnienia tętna o 8 mm Hg (p < 0,0001). Stwierdzono, że lacydypina była ogólnie dobrze tolerowana, działania niepożądane, w większości łagodne, wystąpiły u 21% pacjentów.
Badacze wyciągnęli wniosek, że lacydypina stosowana w monoterapii charakteryzuje się wysoką skutecznością hipotensyjną u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Efekt hipotensyjny leku nie zależy od wieku ani płci chorych. Badanie wskazuje na przydatność lacydypiny w monoterapii nadciśnienia tętniczego, co jest wskazane w niektórych sytuacjach klinicznych [27, 28].

Lacydypina – charakterystyka leku i zasady farmakoterapii

Lacydypina należy do dihydropirydynowych antagonistów wolnych kanałów wapniowych. Jest blokerem kanałów dla Ca2+ trzeciej generacji o przedłużonym działaniu. Ważną cechą lacydypiny jest jej lipofilność, co powoduje, że jest magazynowana w strukturach lipidowych błon komórkowych ścian naczyń krwionośnych. Stamtąd wolno dyfunduje do kanałów wapniowych i działa wazodylatacyjnie. Powoduje spadek naczyniowego oporu obwodowego (total peripheral resistance – TPR), przez co obniża obciążenie następcze (afterload) i działa hipotensyjnie. Nie zmniejsza przepływu nerkowego i nie upośledza kurczliwości miokardium. Wykazuje także dodatkowe działania plejotropowe, w tym przeciwagregacyjne wobec płytek krwi, i korzystny wpływ na gospodarkę lipidową, co wynika z zahamowania estryfikacji cholesterolu [29–40]. Po podaniu doustnym lek podlega znacznemu metabolizmowi podczas efektu pierwszego przejścia przez wątrobę (eliminacja przed dostaniem się do krążenia ogólnoustrojowego na drodze procesów metabolicznych). Całkowita dostępność biologiczna leku wynosi ok. 10%, a maksymalny efekt działania występuje po ok. 0,5–2,5 godziny od przyjęcia. Lacydypina i jej metabolity w ponad 95% wiążą się z białkami osocza. Czas półtrwania (t1/2) jest długi i wynosi 13–19 godzin, w związku z czym lek może być podawany raz dziennie. Jest to niewątpliwie korzystne dla pacjentów i poprawia współpracę pacjenta z lekarzem. Metabolizm w wątrobie zachodzi z udziałem enzymów cytochromu P-450 (CYP3A4) do nieczynnych lub słabo aktywnych metabolitów. Większość (70% dawki) wydalane jest z kałem w postaci metabolitów, pozostała część (30%) jest usuwana z ustroju z moczem [29–40].
Wskazaniem do zastosowania lacydypiny jest leczenie nadciśnienia tętniczego zarówno w ramach monoterapii, jak i leczenia skojarzonego (według aktualnych zaleceń ESH i PTNT większość pacjentów w pierwszym kroku powinna być leczona w sposób skojarzony). Ważne jest, że nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek lub wątroby. Najważniejsze zasady terapii lacydypiną:
• lek jest stosowany doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, niezależnie od posiłków,
• typowa dawka początkowa wynosi 2 mg/dobę,
• w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można zwiększyć do 4 mg/dobę, a następnie do 6 mg/dobę (maksymalna dawka leku),
• modyfikacja dawki nie powinna być dokonywana w odstępach krótszych niż 3–4 tygodnie, chyba że stan chorego wymaga jej szybkiego zwiększania [29–40].
Główne przeciwwskazania do zastosowania leku to nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu i ciężka stenoza aortalna. Lacydypinę, podobnie jak inne leki z grupy dihydropirydynowych antagonistów kanałów dla Ca2+, należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami układu bodźcotwórczo-przewodzącego serca, z wydłużonym odstępem QT, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub po niedawnym zawale serca. Brakuje danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u osób do 18. roku życia. U kobiet w ciąży i karmiących piersią lek może być stosowany wyłącznie w sytuacji, gdy korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Lacydypina może osłabić czynność skurczową macicy podczas porodu (działanie miorelaksacyjne) [29–40].
Lacydypina jest zazwyczaj dobrze tolerowana. Dolegliwości związane z rozszerzeniem naczyń obwodowych przeważnie ustępują podczas dalszego leczenia. Najczęściej spotykane działania niepożądane to: bóle i zawroty głowy, osłabienie (związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego krwi), uczucie kołatania serca i tachykardia (również wtórne do hipotensji), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, niestrawność), zaczerwienienie twarzy, wysypka, rumień, świąd skóry, obrzęki, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku przedawkowania, czego skutkiem jest długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego oraz kompensacyjne zwiększenie częstości akcji serca, zalecane jest leczenie objawowe (w tym odpowiednie nawodnienie) oraz monitorowanie parametrów życiowych pacjenta [29–40]. Na polskim rynku farmaceutycznym lacydypina występuje w postaci preparatów zawierających 2 mg, 4 mg lub 6 mg substancji czynnej. Jest objęta refundacją, wydawana za odpłatnością 30% we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji. Pacjenci po 75. roku życia otrzymują lacydypinę bezpłatnie we wszystkich wskazaniach objętych refundacją [29–40].

Podsumowanie

Odpowiednio wczesne rozpoznawanie nadciśnienia tętniczego i właściwa terapia są niezwykle ważne. Lacydypina jest podawanym raz na dobę, lipofilnym dihydropirydynowym antagonistą kanałów Ca2+ o długim czasie działania. Charakteryzuje się wysokim stopniem selektywności wobec naczyń krwionośnych. Zastosowanie leku stanowi bardzo dobre rozwiązanie dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i obrzękami, którzy nie tolerują amlodypiny (wyniki badania COHORT). Oprócz działania wazodylatacyjnego lacydypina wykazuje aktywność antyoksydacyjną (korzystne działanie przeciwmiażdżycowe, wyniki badania ELSA). W randomizowanych badaniach wykazano, że lacydypina w dawce 2–6 mg stosowana doustnie raz na dobę wykazywała skuteczność przeciwnadciśnieniową podobną do efektywności innych długo działających dihydropirydynowych antagonistów kanałów dla Ca2+, a także leków z innych grup przeciwnadciś­nieniowych. Lacydypina jest skutecznym, dobrze tolerowanym, podawanym raz dziennie lekiem, który może być stosowany u szerokiej grupy pacjentów. Zaletą jest także możliwość refundacji preparatów – jest wydawana za odpłatnością 30% we wszystkich wskazaniach na dzień wydania decyzji lub bezpłatnie chorym po 75. roku życia, również we wszystkich wskazaniach.

Piśmiennictwo