Radiotherapy in the treatment of bone metastases

WSTĘP


Kości należą do organów, w których najczęściej lokalizują się przerzuty nowotworowe, przy czym ogniska wtórne występują znacznie częściej niż pierwotne nowotwory kości. Przerzuty nowotworowe do kości najczęściej występują w przebiegu raka piersi, raka gruczołu krokowego i raka płuca (tab. 1.) [1]. Spośród chorych, którzy zmarli z powodu choroby nowotworowej przerzuty do kości stwierdzane są u 30–85 proc. chorych w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego (tab. 2.) [2]. Najczęstszą lokalizacją przerzutów do kości jest kręgosłup (69 proc.), a następnie kości miednicy (49 proc.), kość udowa (25 proc.), kości czaszki (20 proc.) i kości kończyny górnej (13 proc.) [1]. W ok. 70 proc. przypadków zmianom tym towarzyszą dolegliwości bólowe wymagające leczenia [3]. Patomechanizm bólu towarzyszącego przerzutom do kości nie jest jednoznacznie wyjaśniony, prawdopodobnie istotną rolę odgrywa aktywacja przez komórki guza makrofagów wydzielających biochemiczne mediatory bólu o charakterze cytokin: prostaglandyny PGE1 i PGE2 i serotoninę [4]. Innym mechanizmem mogącym odgrywać pewną rolę jest mechaniczne osłabienie kości związane z aktywacją osteoklastów przez komórki guza [5]. Odrębnym mechanizmem, wymagającym często innego postępowania terapeutycznego są dolegliwości bólowe spowodowane uciskiem lub wtórnym naciekiem nerwów.

U ok. 10 proc. chorych z przerzutami do kości dochodzi do złamań patologicznych. Najczęściej występują one w kości udowej i ramieniowej oraz w kręgosłupie. Spośród ogółu nowotworów, w przebiegu których doszło do złamania patologicznego, ok. 50 proc. stanowią raki piersi, 10 proc. – raki nerki, 8 proc. – raki płuca i 5 proc. – raki tarczycy [6].



ROLA RADIOTERAPII


W paliatywnym leczeniu przerzutów do kości stosuje się radioterapię, chemioterapię, hormonoterapię, leki przeciwbólowe, dwufosfoniany oraz metody chirurgiczne (te ostatnie stosowane w celu stabilizacji złamań patologicznych). Głównym celem radioterapii jest działanie przeciwbólowe, jednak w niektórych przypadkach istotne jest także umożliwienie uwapnienia powstałego ubytku kostnego i przeciwdziałanie złamaniu patologicznemu. Radioterapia bywa również stosowana w uzupełnieniu chirurgicznego zespolenia złamania patologicznego. Paliatywne napromienianie pozwala uzyskać zmniejszenie dolegliwości bólowych u ok. 80 proc. chorych, w tym całkowite ustąpienie bólu u 50–60 proc. chorych. Efekt przeciwbólowy pojawia się ok. 2 tyg. po zakończeniu leczenia i średnio trwa 30 tyg. [7, 8, 9]. U ok. 30–40 proc. chorych po okresowej poprawie występuje nawrót dolegliwości bólowych w obrębie uprzednio napromienianego ogniska [8, 10]. W takim przypadku powtórna radioterapia jest nadal bardzo skuteczną metodą leczenia i pozwala na uzyskanie całkowitego lub częściowego ustąpienia dolegliwości u 60–75 proc. chorych [11, 12].

W większości prac nie stwierdzono różnic w skuteczności radioterapii w zależności od rodzaju nowotworu, jednak wyniki dużego badania randomizowanego przeprowadzonego przez Radiation Therapy Working Group (RTOG) wskazują, że najlepsze efekty osiąga się u chorych na raka piersi i raka gruczołu krokowego [8].

W paliatywnym napromienianiu bolesnych przerzutów do kości najczęściej wykorzystywane są aparaty rentgenowskie, bomba kobaltowa oraz fotony przyspieszaczy o niskiej energii. W większości przypadków stosuje się najprostszą technikę jednopolową, przy czym dawkę należy określić na głębokości, na jakiej znajduje się napromieniana kość.
Stosowane są różne schematy napromieniania, np. 30 Gy w 10 frakcjach, 24 Gy w 6 frakcjach, 20 Gy w 5 frakcjach lub 6-8 Gy w 1 frakcji.



Napromienianie z zastosowaniem jednej frakcji jest nie tylko bardzo dogodne dla chorego, ale również tańsze. Z tego powodu ocena skuteczności takiego leczenia była w ostatnich latach tematem wielu badań klinicznych. W przeprowadzonych dotychczas badaniach randomizowanych skuteczność przeciwbólowa napromieniania pojedynczą dawką 8 Gy nie różniła się od skuteczności tradycyjnego napromieniania metodą frakcjonowania dawki. Zarówno odsetek chorych, u których uzyskano częściowe lub całkowite ustąpienie dolegliwości, czas do uzyskania poprawy, jak i czas do nawrotu dolegliwości był w porównywanych grupach podobny [7, 13, 14, 15]. W dwóch badaniach w grupie leczonej pojedynczą dawką 8 Gy stwierdzono znamiennie wyższy odsetek chorych, u których zastosowano powtórne napromienianie [7, 14]. Nie było to jednak spowodowane częstszym występowaniem nawrotów dolegliwości bólowych ani krótszym czasem utrzymywania się poprawy. Prawdopodobnie różnica ta wynikała jedynie z większej skłonności lekarzy to stosowania powtórnego napromienia u tych chorych, którzy otrzymali uprzednio niższą dawkę. Pomimo tych wyników, w wielu krajach standardem nadal pozostaje frakcjonowane napromienianie dawką 20–30 Gy, co jest wynikiem przyzwyczajeń radioterapeutów, a także anachronicznych zasad refundacji kosztów leczenia [16].



W 1985 r. opublikowano powtórną analizę badania przeprowadzonego przez RTOG, w którym porównywano efekt przeciwbólowy leczenia pięcioma różnymi schematami frakcjonowanej radioterapii [17]. W przeciwieństwie do wcześniej opublikowanych wyników [8] analiza ta wykazała zależność pomiędzy zastosowaną dawką a efektem przeciwbólowym. Doniesienie to wywołało dyskusję, w której sugerowano celowość stosowania w przypadku bolesnych przerzutów do kości frakcjonowanego napromienia w dawce 20–30 Gy [9, 18]. Z drugiej strony stwierdzano, że praca ta ma istotne wady metodyczne i interpretacyjne, a autor ponownej analizy badania RTOG nie dysponował danymi źródłowymi [19]. Ostateczne rozstrzygnięcie przyniosą prawdopodobnie wyniki nieopublikowanej jeszcze metaanalizy (Bentzen i wsp., doniesienie ustne), które we wstępnej ocenie wskazują, że napromienianie jedną frakcją jest równie skuteczne jak stosowanie tradycyjnych, frakcjonowanych schematów [20].



W kilku badaniach randomizowanych oceniano również skuteczność przeciwbólową napromieniania dawką niższą niż 8 Gy. Wykazały one, że odsetek odpowiedzi uzyskiwanych pod wpływem dawki 6 Gy był zbliżony od uzyskiwanych po dawce 8 Gy [21], natomiast dawka 4 Gy była mniej skuteczna [12].



Brak zależności dawka-efekt oraz podobna skuteczność radioterapii w różnych nowotworach sugeruje, że zniszczenie komórek guza nie jest warunkiem uzyskania efektu przeciwbólowego. Prawdopodobnie zmniejszenie dolegliwości bólowych związane jest ze zniszczeniem promieniowrażliwych makrofagów wydzielających cytokiny oraz osteoklastów. Związek aktywności osteoklastów ze skutecznością paliatywnej radioterapii został potwierdzony w badaniach poziomu markerów resorpcji kostnej [22]. Wśród chorych, u których uzyskano dobry efekt paliatywny, poziom tych markerów pozostawał stabilny, natomiast u pozostałych podnosił się.



W przypadku pojedynczych zmian przerzutowych u dobrze rokujących chorych, celem leczenia napromienianiem, poza zmniejszeniem dolegliwości bólowych, może być także uwapnienie ubytku kostnego i przeciwdziałanie złamaniu patologicznemu. W takim przypadku należy rozważyć napromienianie wyższą dawką, dającą szansę na zniszczenie komórek guza [23]. Ze względu na względnie długi średni czas przeżycia i duże ryzyko wystąpienia złamania patologicznego, leczenie takie może być szczególnie wskazane u wybranych chorych na raka piersi.



W przypadku dolegliwości spowodowanych mnogimi zmianami przerzutowymi można rozważyć napromienianie połowy ciała jednorazową dawką 6 lub 8 Gy. W takiej sytuacji jednak lepszym rozwiązaniem jest leczenie strontem-89, które przy podobnej skuteczności pozwala uzyskać znacznie trwalszy efekt [24].

Odrębny problem kliniczny stanowi zespół ostrego ucisku rdzenia kręgowego, spowodowany najczęściej naciekiem przestrzeni okołooponowej rdzenia kręgowego przez zmianę przerzutową w kręgach. W przypadku, kiedy nie jest możliwa interwencja chirurgiczna, bezzwłocznie wdrożona radioterapia może zapobiec uszkodzeniu rdzenia. Zalecany schemat napromieniania w takim przypadku to 30 Gy w 10 frakcjach w skojarzeniu z farmakologicznym leczeniem przeciwobrzękowym.

Podsumowując, paliatywna radioterapia stanowi podstawową metodę leczenia przerzutów do kości pozwalającą zmniejszyć dolegliwości bólowe u większości chorych. Jednorazowa dawka 8 Gy wydaje się równie skuteczna, jak schematy frakcjonowane i powinna być stosowana rutynowo u chorych z niepowikłanymi bolesnymi przerzutami. W przypadku chorych o dobrym rokowaniu można rozważyć zastosowanie wyższej dawki z zastosowaniem metody frakcjonowanej.


PIŚMIENNICTWO

1. Tubiana-Hulin M. Incidence, prevalence and distribution of bone metastases. Bone 1991; 12: 9-10.

2. Galasko C. Incidence and distribution of skeletal metastases. Clin Orthop 1986; 210: 14-22.

3. Body JJ. Metastatic bone disease: Clinical and therapeutic aspects. Bone 1992; 13: 557-62.

4. Bennet A. The role of biochemical mediators in peripheral nociception and bone pain. Cancer Survey 1998; 7: 55-67.

5. Hipp JA, Katz G, Hayes WC. Local demineralization as a model for bone strength reduction in lytic transcortical metastatic lesions. Invest Radiol 1991; 26: 934-41.

6. Higinbotham NL, Marcove RC. The management of pathological fractures. J Trauma 1965; 5: 792-8.

7. Bone Pain Working Party: 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomized comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Radiother Oncol 1999; 52: 111-21.

8. Tong D, Gillick L. The palliation of symptomatic osseous metastases. Final results of the Radiation Therapy Oncology Group study. Cancer 1982; 50: 893-9.

9. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Perez CA. Bone metastasis: review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44: 1-18.

10. Gilbert HA, Kagan HR. Evaluation of radiation therapy for bone metastases: Pain relief and quality of life. AJR 1977; 129: 1095-6.

11. Mithal NP, Needham PR, Hoskin PJ. Re-treatment with radiotherapy for painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 1011-14.

12. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinovic I. Single 4 Gy re-irradiation for painful bone metastasis following single fraction radiotherapy. Radiother Oncol 1999; 52: 52: 123-7.

13. Jassem J, Jereczek-Fossa B, Senkus-Konefka E, Badzio A, Kobierska A. 20 Gy in five fractions vs 8 Gy in one fraction in palliative radiotherapy of bone metastases. A randomised study. Comprehensive Cancer Care „Focus on cancer pain” May 28-31, 1997; Limassol Cyprus.

14. Steenland E, Leer J. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother Oncol 1999; 52: 101-9.

15. Nielsen OS, Bentzen SM. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 42: 161-7.

16. Lievens Y, Kesteloot K, Rijnders A, Kutcher G, Van den Bogaert W. Differences in palliative radiotherapy for bone metastases within Western European countries. Radiother Oncol 2000; 56: 279-81.

17. Blitzer HB. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastases. Cancer 1985; 55: 1468-72.

18. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Perez CA. In response to dr. Bentzen et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2000; 3: 683-4.

19. Bentzen SM, Hoskin P, Roos D, Nielsen OS. Fractionated radiotherapy for metastatic bone pain: evidence-based medicene or...? It J Radiation Oncology Biol Phys 2000; 3: 681-2.

20. Hoskin PJ, Yarnold JR, Roos DR, Bentzen S. Radiotherapy for bone metastases. Clinical Oncology 2001; 13: 88-90.

21. Jeremic B, Shibamoto Y, Acinovic LJ. A randomised trial of three single-dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 161-7.

22. Hoskin PJ, Stratford MRL, Folkes, Regan J, Yarnold JR. Effect of local radiotherapy for bone pain on urinary markers of osteoclast activity. Lancet 2000; 355: 1428-9.

23. Koswig S, Budach V. Reminalization and pain relief in bone matastases after different radiotherapy fractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study. Strahlenther Oncol 1999; 175: 500-8.

24. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Lewington VJ, Mason MD, Reed NSE Russell JM, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. med. Andrzej Badzio

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii

Akademia Medyczna

ul. Dębinki 7

80-211Gdańsk