Rola receptorów Toll-like w chorobach skóry

Wprowadzenie

Jedną z wielu istotnych funkcji skóry jest jej udział w procesach odpornościowych. Zjawiska odporności obejmują odporność wrodzoną (nieswoistą) i nabytą (swoistą), w której poprzez reakcje immunologiczne humoralne i komórkowe, zależne od limfocytów B i T, rozpoznawane są różnorodne czynniki patogenne. Układ odpornościowy wrodzony, stanowiący pierwszą linię obrony organizmu przed drobnoustrojami, jest zdolny do rozpoznawania patogenów za pośrednictwem tzw. wzorców molekularnych związanych z patogenami (ang. pathogen-associated molecular pattern – PAMP) [1]. Do struktur tych należą fragmenty budowy bakterii, wirusów i grzybów, m.in. lipopolisacharydy (LPS), lipoproteiny, peptydoglikany, RNA wirusów, fragmenty DNA oraz mannany [2]. Cząsteczki te są rozpoznawane przez grupę receptorów odporności nieswoistej, do których należą receptory Toll-like [3].

Receptory Toll-like

Nazwa receptorów Toll-like pochodzi od ich podobieństwa do produktu genu toll (ang. toll – drążek) kodującego u larw muszki owocowej (Drosophila melanogaster) wykształcenie osi grzbietowo-brzusznej [4]. Wykazano, że aktywacja receptorów toll u larw muszki prowadzi do wzmożonej syntezy peptydów o działaniu przeciwbakteryjnym: dipterycyn (przeciwko bakteriom Gram-ujemnym) i defensyn (przeciwko bakteriom Gram-dodatnim) oraz przeciwgrzybiczych peptydów – drosomycyn. Receptory o zbliżonej budowie i działaniu do receptorów toll stwierdzono na komórkach ssaków i nazwano je receptorami Toll-podobnymi (ang. Toll-like receptors – TLR) [3]. Stwierdzono, że receptory te umożliwiają komórkom układu immunologicznego odróżnianie antygenów własnych od obcych. Uważa się, że stanowią one pierwszą linię obrony przed inwazją patogenów u ssaków, owadów i roślin [5]. Dotychczas opisano 13 różnych TLR u myszy i 11 u ludzi [1, 6]. Receptory te są obecne na różnych komórkach układu odpornościowego, m.in. na makrofagach, komórkach dendrytycznych (DCs), limfocytach B oraz na określonych subpopulacjach limfocytów T [7]. Receptory Toll-like stanowią grupę przezbłonowych glikoprotein, które pełnią funkcję receptorów powierzchniowych [1]. Zbudowane są one z części zewnątrzkomórkowej (koniec N receptora) rozpoznającej PAMP oraz wewnątrzkomórkowej (koniec C receptora) stanowiącej domenę TIR (ang. Toll-interleukin-1 receptor) [2, 8]. Domena TIR inicjuje wewnątrzkomórkowe mechanizmy odpowiedzi na PAMP, prowadzące do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ang. nuclear factor κB), białka AP-1 (ang. activating protein-1) i IRF (ang. interferon regulatory factors), a w konsekwencji wytwarzania cytokin prozapalnych, interferonu typu I i chemokin [7, 9, 10].
Receptory Toll-like dzieli się na zewnątrzkomórkowe (TLR 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11) oraz wewnątrzkomórkowe (TLR 3, 7, 8, 9), obecne głównie w endosomach [3, 7, 11]. Są one klasyfikowane na podrodziny, które rozpoznają określone ligandy (tab. I) [1, 12]. Po połączeniu z ligandem receptor ulega dimeryzacji, następnie do domeny TIR przyłącza się jedno z białek adaptorowych: MyD88 (ang. myeloid differentation primary response protein 88), TIRAP/Mal (ang. TIR domain-containing adapter protein), TRIF/TICAM1 (ang. TIR domain-containing adapter inducing IFN-β) lub TRAM/TICAM2 (ang. Trif-related adapter molecule) [3, 7]. W przypadku pobudzenia receptorów TLR5, 7 i 9 białko adaptorowe MyD88 łączy się domeną TIR bezpośrednio, w przypadku receptorów TLR2, TLR4 – za pośrednictwem białka adaptorowego TIRAP. Prowadzi to do aktywacji kinazy IRAK-4 (ang. interleukin-1 receptor associated kinase 4) i fosforylacji kinazy IRAK-1 (ang. interleukin-1 receptor associated kinase 1), która zostaje uwolniona do cytoplazmy i łączy się z czynnikiem TRAF6 (ang. TNFR-associated factor 6), wykazującym zdolność aktywacji białka TAK1 (ang. transforming growth factor-β-activated protein kinase 1). Do TAK1 przyłącza się z kolei białko TAB (ang. TAK-binding protein), w wyniku pobudzenia kompleksu TAK1/TAB następuje aktywacja kinazy czynnika IκB (ang. IκB kinase – IKK) oraz kinazy MAP (ang. mitogen-activated protein). Aktywna kinaza IKK odpowiada za fosforylację i degradację czynnika IB (inhibitor czynnika NF-B), co prowadzi do uwolnienia jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-B, który wnika do jądra komórkowego i indukuje ekspresję genów kodujących cytokiny prozapalne (ryc. 1.) [3]. W aktywację TLR mogą być zaangażowane inne białka adaptorowe: TRIF i TRAM. Białko TRIF uczestniczy w MyD88 – niezależnej drodze aktywacji receptorów TLR3 i TLR4, natomiast TRAM jest zaangażowane w transdukcję sygnału aktywacji receptora TLR4 [13, 14]. Brak białka TRAM prowadzi do ograniczenia syntezy cytokin prozapalnych, osłabienia proliferacji splenocytów oraz zmniejszenia ekspresji molekuł kostymulujących w odpowiedzi na LPS [3, 7].

Funkcja receptorów Toll-like w skórze

Na powierzchni komórek układu immunologicznego skóry wykazano ekspresję określonych TLR (tab. II). Komórki Langerhansa (KL) pochodzenia szpikowego stanowią 3–8% komórek naskórka. Mają one zdolność do wychwytywania egzogennych antygenów, przetwarzania ich i prezentowania limfocytom T, odgrywają główną rolę w nadwrażliwości opóźnionej [15, 16]. Na powierzchni KL stwierdzono TLR 1–10 [17]. Wykazano, że KL są stymulowane przez receptory TLR2, TLR3, TLR7 i TLR8, co prowadzi do wzrostu wytwarzania interferonów: ,  i  oraz cytokin odgrywających istotną rolę w odpowiedzi przeciwwirusowej [18]. Flacher i wsp. wykazali, że receptory TLR2 na powierzchni niedojrzałych KL reagują z peptydoglikanem i kwasem lipotejchojowym bakterii Gram-dodatnich, z kolei TLR3 z RNA wirusów [19].
Na powierzchni limfocytów T również zidentyfikowano TLR 1–10. Aktywacja limfocytów T CD3+ przez przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CD3 oraz przez odpowiednie ligandy dla TLR2, TLR5, TLR8 i TLR9 zwiększa proliferację komórek T i wytwarzanie INF-. Pobudzenie TLR5 i TLR8 powoduje wzrost syntezy IL-8 oraz IL-10 [2]. Również na powierzchni limfocytów B wykazano ekspresję TLR 1–10 [2].
Mastocyty, które spełniają ważną funkcję w odporności wrodzonej, uczestniczą w mechanizmach nadwrażliwości typu I i w procesach zapalnych. Wykazano, że ekspresja TLR na komórkach tucznych może być modulowana poprzez czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interferon- (IFN-), katelicydynę LL-37, jak również przez niektóre składniki bakterii [20]. Kulka i wsp. opisali ekspresję TLR 1–7 oraz TLR9 na powierzchni komórek tucznych i stwierdzili, że przyłączenie odpowiedniego liganda do TLR prowadzi do uwolnienia cytokin i leukotrienu C4 [21].
Keratynocyty jako główne komórki ludzkiego naskórka tworzą barierę przeciw wirusom, bakteriom, różnorodnym związkom chemicznym i czynnikom fizycznym. Podobnie jak KL mogą prezentować antygeny limfocytom T oraz wydzielać cytokiny, włączając inne komórki do odpowiedzi immunologicznej [22]. Na powierzchni keratynocytów zdrowej skóry Baker i wsp. [23] stwierdzili obecność receptorów TLR1, TLR2, TLR5 (TLR1, TLR2 również w obrębie cytoplazmy), przy czym TLR2 i TLR5 wykazywały ekspresję na keratynocytach warstwy podstawnej naskórka. Na keratynocytach stwierdzono ponadto receptory TLR3, TLR6, TLR9 oraz TLR10 [24, 25].
Receptory Toll-like stwierdza się również na powierzchni adipocytów, melanocytów, komórek śródbłonka naczyń skóry i tkanki podskórnej oraz fibroblastów. Rola TLR na tych komórkach jest słabo poznana. Na powierzchni melanocytów w hodowli komórkowej wykazano ekspresję receptorów TLR 1–4, 6, 7, 9. Pobudzenie ligandów TLR może prowokować uwolnienie cytokin IL-6 i IL-8 [26]. Receptor TLR4 zidentyfikowano na powierzchni komórek tłuszczowych, jego aktywacja może stymulować lipolizę [27]. Receptory TLR4, rzadziej TLR2, wykazano na komórkach śródbłonka naczyń skóry i tkanki podskórnej, a TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 oraz TLR9 w obrębie fibroblastów ludzkiej skóry [2, 28, 29].

Receptory Toll-like a choroby skóry

Udział wybranych TLR w chorobach skóry przedstawiono w tabeli III.

Choroby infekcyjne skóry

Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), stanowiący najczęstszą przyczynę chorób bakteryjnych skóry, może być również przyczyną zakażeń uogólnionych. Lipoproteiny, peptydoglikany oraz kwas lipotejchojowy bakterii reagują z receptorami TLR2/6 i TLR2/2 [30, 31]. W odpowiedzi immunologicznej przeciwko S. aureus dochodzi do aktywacji receptora TLR2 zależnej od białka adaptorowego MyD88 oraz zwiększenia wydzielania ludzkiej β-defensyny 3 (hBD3). U myszy stwierdzono również związek pomiędzy niedoborem receptorów TLR2 a zwiększoną podatnością na zakażenia skóry S. aureus [18, 32]. Li i wsp. [33] wykazali w badaniach in vitro, że lipopeptyd (LP01) gronkowca (S. epidermidis) powoduje wzrost ekspresji ludzkiej β-defensyny 2 (hBD2) i hBD3 na keratynocytach u noworodków, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania wzrostu S. aureus. Stwierdzili ponadto rolę LP01 w zwiększeniu ekspresji mysiej β-defensyny 4 na drodze zależnej od TLR2.
Borelioza z Lyme, najczęstsza odkleszczowa choroba zakaźna wywoływana przez krętki Borrelia, może przebiegać z objawami skórnymi, stawowymi, neurologicznymi i kardiologicznymi [34]. Krętki Borrelia są rozpoznawane przez układ immunologiczny za pośrednictwem receptorów PRR, w tym TLR. W indukcji wczesnej odpowiedzi zapalnej na krętki u ludzi ważną rolę odgrywają heterodimery TLR1/TLR2 [35]. W odpowiedzi zapalnej zależnej od receptora TLR2 pośredniczy białko adaptorowe TRIF. Niedobór TRIF nie wpływa jednak, w przeciwieństwie do niedoboru MyD88, na osłabienie odpowiedzi na infekcję krętkami u myszy [36]. W rozpoznaniu Borrelia burgdorferi biorą udział również receptory TLR7 i TLR9, indukując wydzielanie interferonu przez komórki immunologiczne [37].
Kiła jest chorobą zakaźną, przenoszoną drogą płciową, wywoływaną przez krętka bladego (Treponema pallidum). Wykazano, że interakcja pomiędzy lipopeptydami krętka i receptorami TLR2 na powierzchni komórek dendrytycznych aktywuje limfocyty T. Receptory TLR5 rozpoznają filamenty flagelliny uwalniane przez T. pallidum, co prowadzi do wytwarzania prozapalnej cytokiny TNF- [2, 38].
W odpowiedzi immunologicznej na zakażenie wirusami opryszczki (Herpes simplex virus – HSV) oraz ospy wietrznej i półpaśca (Varicella-zoster virus – VZV) bierze udział kilka TLR. Stwierdzono, że białka otoczki i lipopeptydy HSV są rozpoznawane przez receptory TLR2 [1]. Szlak sygnalizacyjny TLR2/MyD88 odgrywa główną rolę w aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB oraz pobudza produkcję cytokin prozapalnych: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12. Ostatnie badania sugerują, że glikoproteiny otoczki HSV-1 oznaczane jako gH, gL oraz gB aktywują TLR, co indukuje produkcję cytokin prozapalnych w odpowiedzi na zakażenie [39]. Receptor TLR9 rozpoznaje DNA HSV oraz indukuje wytwarzanie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na zakażenie [40]. U pacjentów z zaburzoną funkcją receptorów TLR2 stwierdza się częstsze nawroty opryszczki, a niedobór receptorów TLR3 zwiększa ryzyko zapalenia mózgu w przebiegu zakażenia HSV [38]. Wirus VZV, reagując z receptorami TLR2 na powierzchni monocytów, aktywuje NF-κB oraz produkcję prozapalnej IL-6 [41]. W infekcji VZV stwierdzono rolę TLR9 w produkcji IFN- przez plazmocytoidalne komórki dendrytyczne [42].
Większość powierzchownych i układowych zakażeń grzybiczych, których częstość wzrasta, wywołana jest przez Candida albicans [43]. W badaniach in vitro stwierdzono, że glikolipid ściany komórkowej C. albicans – fosfolipomannan – jest rozpoznawany przez receptor TLR2, natomiast polisacharyd ściany komórkowej – mannan – przez receptor TLR4 [44]. Zaobserwowano również rolę tych receptorów w eliminacji C. albicans [45]. Candida albicans może również reagować z receptorem TLR7, co zwiększa produkcję prozapalnej interleukiny 12 [46]. Stwierdzono ponadto, że zmniejszenie liczby receptorów TLR9, które są aktywowane przez DNA grzyba, zwiększa produkcję TNF- przez makrofagi [47].

Choroby autoimmunologiczne

Łuszczyca

Łuszczyca jest przewlekłą chorobą skóry, dotyczącą 2–4% populacji rasy kaukaskiej [48]. Na keratynocytach ze zmian łuszczycowych wykazano zwiększoną ekspresję TLR2, TLR3, TLR4, ich aktywacja prowadzi do syntezy prozapalnych cytokin IFN- i TNF- [49]. Stwierdzono ponadto wzrost ekspresji receptorów TLR5 i TLR9 na ludzkich keratynocytach w obrębie zmian łuszczycowych pod wpływem TGF-, co prowadzi do zwiększonego wytwarzania β-defensyn o działaniu antybakteryjnym oraz IL-8 [50]. Zwraca się również uwagę na rolę receptora TLR7. Zaobserwowano, że miejscowa aplikacja imikwimodu, będącego agonistą TLR7, prowadzi do zaostrzenia zmian łuszczycowych [1, 51].

Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus – SLE) jest chorobą autoimmunologiczną o niejednolitym obrazie klinicznym. Wiele danych wskazuje na rolę TLR w etiopatogenezie SLE. Stwierdzono, że stymulacja TLR7 i TLR9 na komórkach dendrytycznych prowadzi do wzrostu wytwarzania przez nie IFN- oraz do wzrostu stężenia tej cytokiny we krwi. Wysokie stężenia IFN- stwierdza się u większości pacjentów z SLE, a ich wartość koreluje ze stopniem nasilenia choroby [2, 10]. Rolę receptora TLR9 w rozwoju SLE potwierdziły również badania doświadczalne na zwierzętach. U myszy podatnych na rozwój tocznia podawanie parenteralne substancji zawierających ligand CpG DNA receptora TLR9 doprowadziło do zapalenia nerek. Stwierdzono ponadto zwiększone wytwarzanie IL-12 i IFN- przez plazmatyczne komórki dendrytyczne oraz wzmożoną proliferację limfocytów B i wzrost miana przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA) [10, 52]. Zhuang i wsp. zaobserwowali natomiast zależność pomiędzy pobudzeniem TLR7 i wytwarzaniem TNF- odpowiedzialnego za uszkodzenie szpiku kostnego u chorych z SLE [53]. W piśmiennictwie istnieją również doniesienia o udziale receptorów TLR2, TLR4, TLR8 w rozwoju SLE, jednak ich rola pozostaje nieznana [1, 54].

Choroby alergiczne skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą dermatozą zapalną, która dotyczy około 20% populacji dziecięcej [55]. U chorych na AZS występuje zwiększona skłonność do rozwoju infekcji bateryjnych (S. aureus), grzybiczych (Malassezia sp., C. albicans) i wirusowych (HSV) spowodowana redukcją syntezy peptydów przeciwbakteryjnych, zmniejszoną rekrutacją komórek odporności wrodzonej: PMN, pDC i NK, oraz uszkodzeniem bariery naskórkowej [56, 57]. Na powierzchni makrofagów stwierdzono zmniejszoną ekspresję receptorów TLR2, które w warunkach prawidłowych rozpoznają peptydoglikany i kwas lipotejchojowy ściany komórkowej gronkowca złocistego [58, 59]. Wykazano ponadto, że u chorych na AZS istotnie częściej niż w populacji ogólnej występuje polimorfizm nukleotydu genu dla receptora TLR2. Komórki, na których powierzchni stwierdza się polimorficzny receptor, wykazują odmienną reaktywność w stosunku do peptydoglikanów oraz kwasu lipotejchojowego ściany komórkowej S. aureus, co prowadzi do upośledzenia pierwotnej odpowiedzi immunologicznej [60]. Antiga i wsp. stwierdzili, że krótkotrwała terapia miejscowa takrolimusem (3 tygodnie) prowadzi do odwrócenia upośledzonej funkcji receptorów TLR2, natomiast nie wpływa na ekspresję TLR4 oraz TLR9 [61].
Alergiczny wyprysk kontaktowy, dotyczący 15–20% populacji ogólnej, związany jest z IV typem reakcji immunologicznej. Nikiel, stanowiący najczęstszą przyczynę alergicznego wyprysku kontaktowego, może powodować aktywację receptorów TLR4 u ludzi i myszy [55, 62, 63]. Najnowsze badania wykazały również zdolność wiązania TLR4 przez kobalt i pallad [64].

Choroby nowotworowe

Częstość występowania czerniaka złośliwego istotnie wzrosła w ostatnich latach. Zwraca się uwagę na rolę TLR w rozwoju tego nowotworu. W badaniu oceniającym ekspresję receptorów TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9 na komórkach czerniaka stwierdzono ex vivo niską ekspresję TLR3 i TLR8, natomiast wysoką – TLR2 i TLR4, stanowiących ponad 50% receptorów. W warunkach in vitro nie wykazano natomiast obecności TLR2, w przeciwieństwie do wysokiego poziomu ekspresji TLR3 i TLR8. Stwierdzono również receptory TLR7 i TLR8, a także TLR4 zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. Podkreślono jego istotny wpływ na indukcję IL-8 [65, 66]. W pracy oceniającej poziom ekspresji TLR3, TLR4, TLR7 i TLR9 u 30 pacjentów z czerniakiem złośliwym skóry Eiró i wsp. odkryli na komórkach guza przede wszystkim receptory TLR4 i TLR9. Stwierdzili, że wysoki poziom ekspresji TLR4 związany był ze znacznie krótszym czasem przeżycia pacjentów. Autorzy ci podkreślają, że wzrost ekspresji receptora TLR4 może być nowym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w czerniaku złośliwym [67]. Nieczerniakowe nowotwory skóry (ang. non melanoma skin cancers – NMSC), do których należą rak podstawnokomórkowy (ang. basal cell carcinoma – BCC) i rak kolczystokomórkowy (ang. squamous cell carcinoma – SCC) są najczęstszymi nowotworami złośliwymi u ludzi [68]. Imikwimod, jeden z leków stosowanych w leczeniu BCC będący agonistą receptorów TLR7 i TLR8, aktywuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną i wykazuje przy tym pośrednie działanie przeciwnowotworowe [69]. Ostatnio zwraca się uwagę na rolę TLR w rozwoju SCC. Stwierdzono wysoką ekspresję receptorów TLR4 we wszystkich stopniach dysplazji oraz zaawansowania SCC błony śluzowej jamy ustnej, natomiast wzrost ekspresji TLR9 tylko w wysoko- i średniozróżnicowanym SCC. Sugeruje to, że wzrost ekspresji receptorów TLR4 może odzwierciedlać progresję zmian dysplastycznych do SCC. Fakt ten może być w przyszłości wykorzystany w terapii nowotworu [70]. Wysoką ekspresję receptorów TLR3 wykazano u pacjentów ze słabo zróżnicowanymi guzami głowy i szyi oraz z obecnym naciekiem okołonerwowym [71]. Ostatnio podkreśla się rolę imikwimodu jako agonisty receptorów TLR7 i TLR8 w leczeniu zmian in situ [72, 73]. Imikwimod jest syntetycznym związkiem z grupy imidazochinolonów o silnym działaniu przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym. Wprowadzony początkowo do leczenia brodawek wirusowych, dzięki właściwościom immunomodulującym znajduje obecnie zastosowanie także w leczeniu nowotworów skóry. Lek ten stymuluje wrodzoną i nabytą odporność typu komórkowego. Związanie imikwimodu przez wewnątrzkomórkowy receptor TLR7 komórek dendrytycznych, monocytów i makrofagów prowadzi do wytwarzania cytokin prozapalnych: IFN-, IL-1, IL-6, IL-12, TNF- [74]. Imikwimod stymuluje migrację KL ze skóry do węzłów chłonnych i ułatwia prezentację antygenu limfocytom. Indukcja cytokin oraz zwiększona aktywność limfocytów CD4, CD8 i NK nasila odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko komórkom nowotworowym i komórkom zakażonym wirusem. Na działanie przeciwnowotworowe imikwimodu składa się również jego hamujący wpływ na angiogenezę [75] i indukowanie apoptozy na drodze zależnej od kaspazy [76]. Poprzez ligację z TLR8 związek ten jest zdolny do zniesienia hamującego działania regulatorowych limfocytów T (Treg) [77].

Inne choroby skóry

Badania ostatnich lat wskazują również na możliwy udział TLR w trądziku. Gram-dodatnia bakteria Propionibacterium acnes, kolonizująca mieszki włosowe u chorych z trądzikiem i odgrywająca rolę w rozwoju tego schorzenia, może aktywować receptor TLR2 na ludzkich monocytach, co nasila produkcję prozapalnych cytokin TNF-, IL-1β, IL-8, IL-12, które przyciągają neutrofile i limfocyty do mieszka włosowego [55, 78]. Ponadto P. acnes może również pobudzać receptory TLR2 i TLR4 obecne na keratynocytach [55]. Pobudzenie receptora TLR2 przez P. acnes na keratynocytach warstwy podstawnej, lejka i gruczołów łojowych powoduje uwolnienie IL-1, co prowadzi do nadmiernego rogowacenia ujść mieszków włosowych 7 dni po aktywacji [79]. Wykazano, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) genu receptora TLR4 chroni przed rozwojem trądziku skupionego [80]. Stosowane w leczeniu trądziku zwykłego miejscowe retinoidy zmniejszają stan zapalny poprzez zmniejszenie ekspresji receptorów TLR2 na monocytach, natomiast sole cynku hamują ekspresję TLR2 na keratynocytach [81, 82].

Podsumowanie

Receptory Toll-like stanowią grupę receptorów odgrywających znaczącą rolę w zjawiskach wrodzonej odporności przeciwko drobnoustrojom. Coraz liczniejsze dane wskazują na udział TLR w chorobach autoimmunologicznych, alergicznych i nowotworowych. Dokładne poznanie funkcji tych receptorów w rozwoju poszczególnych chorób stwarza możliwość ich wykorzystania w leczeniu schorzeń dermatologicznych.

Piśmiennictwo

1. Ermertcan A.T., Öztürk F., Gündüz K.: Toll-like receptors and skin. JEADV 2011, 25, 997-1006.
2. Kulczycka L., Sysa-Jędrzejowska A., Robak E.: Udział receptorów Toll-like w patogenezie wybranych chorób skóry. Postepy Hig Med Dosw 2010, 64, 364-371.
3. Majewska M., Szczepanik M.: Rola receptorów toll-podobnych (TLR) w odporności wrodzonej i nabytej oraz ich funkcja w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Postepy Hig Med Dosw 2006, 60, 52-63.
4. Kowalczyk E., Siednienko J., Matuszyk J.: Regulacja odpowiedzi zapalnej zależnej od receptorów Toll-podobnych. Postepy Hig Med Dosw 2013, 67, 201-213.
5. Doyle S.L., O’Neill L.A.: Toll-like receptors: from the discovery of NFkappaB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity. Biochem Pharmacol 2006, 72, 13-1102.
6. West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S.: Recognition and signaling by toll-like receptors. Annu Rev Cell Dev Biol 2006, 22, 409-437.
7. Kędziora S., Słotwiński R.: Molekularne mechanizmy towarzyszące rozpoznawaniu patogenu przez receptory wrodzonej odporności. Postepy Hig Med Dosw 2009, 63, 30-38.
8. Tokarz-Deptuła B., Niedźwiedzka P., Deptuła W.: Receptory Toll-podobne – nowe znaczniki w immunologii. Alergia Astma Immunologia 2006, 11, 23-28.
9. Akira S., Sato S.: Toll-like receptors and their signaling mechanisms. Scand J Infect Dis 2003, 35, 555-562.
10. Klonowska-Szymczyk A., Wolska A., Robak E.: Udział receptorów TLR w procesach autoimmunologicznych. Postepy Hig Med Dosw 2009, 63, 331-339.
11. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O.: Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006, 124, 783-801.
12. Grygorowicz M.A., Kozłowska E.: Udział receptorów TLR rozpoznających wzorce molekularne organizmów patogennych w modulowaniu aktywności regulatorowych limfocytów T CD4+ CD25+ FOXP3+. Post Mikrobiol 2011, 50, 141-154.
13. Takeda K., Akira S.: TLR signaling pathways. Semin Immunol 2004, 16, 3-9.
14. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H., Uematsu S., Hoshino K., Kaisho T. i inni: TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway. Nat Immunol 2003, 4, 1144-1150.
15. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005.
16. Polasik K., Placek W., Romańska-Gocka K.: Rola komórek Langerhansa w immunopatogenezie atopowego zapalenia skóry. Przegl Dermatol 2010, 97, 303-312.
17. Renn C.N., Sanchez D.J., Ochoa M.T., Legaspi A.J., Oh C.K., Liu P.T. i inni: TLR activation of Langerhans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune respose. J Immunol 2006, 177, 298-305.
18. Miller L.S.: Toll-like receptors in skin. Adv Dermatol 2008, 24, 71-87.
19. Flacher V., Bouschbacher M., Verronese E., Massacrier C., Sisirak V., Berthier-Vergnes O. i inni: Human Langerhans cells express a specific TLR profile and differentially respond to viruses and Gram-positive bacteria. J Immunol 2006, 177, 7959-7967.
20. Brzezińska-Błaszczyk E., Wierzbicki M.: Mast cell Toll-like receptors (TLRs). Postepy Hig Med Dosw 2010, 64, 11-21.
21. Kulka M., Metcalfe D.D.: TLR3 activation inhibits human mast cell attachment to fibronectin and vitronectin. Mol Immunol 2006, 43, 1579-1586.
22. Pikuła M., Imko-Walczuk B., Nowacka-Pikuła D., Okuniewska A., Langa P., Jaśkiewicz J.: Możliwości hodowli keratynocytów oraz komórek macierzystych naskórka i ich zastosowania w leczeniu trudno gojących się ran. Przegl Dermatol 2012, 99, 222-229.
23. Baker B.S., Ovigne J.M., Powles A.V., Corcoran S., Fry L.: Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003, 148, 670-679.
24. Köllisch G., Kalali B.N., Voelcker V., Wallich R., Behrendt H., Ring J. i inni: Various members of the Toll-like receptor family contribute to the innate immune response of human epidermal keratinocytes. Immunology 2005, 114, 531-541.
25. Lebre M.C., van der Aar A.M., van Baarsen L., van Capel T.M., Schuitemaker J.H., Kaspenberg M.L. i inni: Human keratinocytes express functional Toll-like receptor 3, 4, 5 and 9. J Invest Dermatol 2007, 127, 331-341.
26. Yu N., Zhang S., Zuo F., Kang K., Guan M., Xiang L.: Cultured human melanocytes express functional toll-like receptors 2-4, 7 and 9. J Dermatol Sci 2009, 56, 113-120.
27. Purohit J.S., Hu P., Chen G., Whelan J., Moustaid-Moussa N., Zhao L.: Activation of nucleotide oligomerization domain containing protein 1 induces lipolysis through NF-κB and the lipolytic PKA activation in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Cell Biol 2013, 91, 428-434.
28. Faure E., Equils O., Sieling P.A., Thomas L., Zhang F.X., Kirschning C.J. i inni: Bacterial lipopolysaccharide activates NF-kappaB through toll-like receptor 4 (TLR-4) in cultured human dermal endothelial cells. Differential expression of TLR-4 and TLR-2 in endothelial cells. J Biol Chem 2000, 275, 11058-11063.
29. Proost P., Verpoest S., Van de Borne K., Schutyser E., Struyf S., Put W. i inni: Synergistic induction of CXCL9 and CXCL11 by Toll-like receptor ligands and interferon-gamma in fibroblasts correlates with elevated levels of CXCR3 ligands in septic arthritis synovial fluids. J Leukoc Biol 2004, 75, 777-784.
30. Mempel M., Voelcker V., Köllisch G., Plank C., Rad R., Gerhard M. i inni: Toll-like receptor expression in human keratinocytes: nuclear factor kappaB controlled gene activation by Staphylococcus aureus is toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4 or platelet activating factor receptor dependent. J Invest Dermatol 2003, 121, 1389-1396.
31. Lai Y., Gallo R.L.: Toll-like receptors in skin infections and inflammatory diseases. Infect Disord Drug Targets 2008, 8, 144–155.
32. Miller L.S., O’Connell R.M., Gutierrez M.A., Pietras E.M., Shahangian A., Gross C.E. i inni: MyD88 mediates neutrophil recruitment initiated by IL-1R but not TLR2 activation in immunity against Staphylococcus aureus. Immunity 2006, 24, 79-91.
33. Li D., Lei H., Li Z., Li H., Wang Y., Lai Y.: A novel lipopeptide from skin commensal activates TLR2/CD36-p38 MAPK signaling to increase antibacterial defense against bacterial infection. PloS One 2013, 8, e58288.
34. Maroszyńska-Dmoch E.: Kardiologiczne aspekty boreliozy z Lyme. Reumatologia 2013, 51, 56-62.
35. Oosting M., Ter Hofstede H., Sturm P., Adema G.J., Kullberg B.J., van der Meer J.W. i inni: TLR1/TLR2 heterodimers play an important role in the recognition of Borrelia spirochetes. PloS One 2011, 6, e25998.
36. Petnicki-Ocwieja T., Chung E., Acosta D.I., Ramos L.T., Shin O.S., Ghosh S. i inni: TRIF mediates Toll-like receptor 2-dependent inflammatory responses to Borrelia burgdorferi. Infect Immun 2013, 81, 402-410.
37. Petzke M.M., Brooks A., Krupna M.A., Mordue D., Schwartz I.: Recognition of Borrelia burgdorferi, the Lyme disease spirochete, by TLR7 and TLR9 induces a type I IFN response by human immune cells. J Immunol 2009, 183, 5279-5292.
38. Valins W., Amini S., Berman B.: The expression of Toll-like receptors in dermatological diseases and the therapeutic effect of current and newer topical Toll-like receptor modulators. J Clin Aesthet Dermatol 2010, 3, 20-29.
39. Cai M., Li M., Wang K., Wang S., Lu Q., Jinghua Y. i inni: The Herpes simplex virus 1-encoded envelope glycoprotein B activates NF-kappaB through the Toll-like receptor 2 and MyD88/TRAF6-dependent signaling pathway. PloS One 2013, 1, e54586.
40. Lund J., Stao A., Akira S., Medzhitov R., Iwasaki A: Toll-like receptor 9-mediated recognition of Herpes simplex virus-2 by plasmacytoid dendritic cells. J Exp Med 2003, 198, 513-520.
41. Wang J.P., Kurt-Jones E.A., Shin O.S., Manchak M.D., Levin M.J., Finberg R.W.: Varicella-zoster virus activates inflammatory cytokines in human monocytes and macrophages via Toll-like receptor 2. J Virol 2005, 79, 12658-12666.
42. Yu H.R., Huang H.C., Kuo H.C., Sheen J.M., Ou C.Y., Hsu T.Y. i inni: IFN-alpha production by human mononuclear cells infected with varicella-zoster virus through TLR9-dependent and -independent pathways. Cell Mol Immunol 2011, 8, 181-188.
43. Alam M.Z., Alam Q., Jiman-Fatani A., Kamal M.A., Abuzenadah A.M., Chaudhary A.G. i inni: Candida identification: a journey from conventional to molecular methods in medical mycology. World J Microbiol Biotechnol 2014, 30, 1437-1451.
44. Jouault T., Ibata-Ombetta S., Takeuchi O., Trinel P.A., Sacchatti P., Lefebvre P. i inni: Candida albicans phospholipomannan is sensed through toll-like receptors. J Infect Dis 2003, 188, 165-172.
45. Pivarcsi A., Koreck A., Bodai L., Szell M., Szeg C., Belso N. i inni: Differentiation-regulated expression of Toll-like receptors 2 and 4 in HaCaT keratinocytes. Arch Dermatol Res 2004, 296, 120-124.
46. Biondo C., Malara A., Costa A., Signorino G., Cardile F., Midiri A. i inni: Recognition of fungal RNA by TLR7 has a nonredundant role in host defense against experimental candidiasis. Eur J Immunol 2012, 42, 2632-2643.
47. Kasperkovitz P.V., Khan N.S., Tam J.M., Mansour M.K., Davids P.J., Vyas J.M.: Toll-like receptor 9 modulates macrophage antifungal effector function during innate recognition of Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae. Infect Immun 2011, 79, 4858-4867.
48. Fotiadou C., Lazaridou E., Ioannides D.: Management of psoriasis in adolescence. Adolesc Health Med Ther 2014, 5, 25-34.
49. Begon E., Michel L., Flageul B., Beaudoin I., Jean-Louis F., Bachelez H. i inni: Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Eur J Dermatol 2007, 17, 497-506.
50. Miller L.S., Sorensen O.E, Liu P.T., Jalian H.R., Eshtiaghpour D., Behmanesh B.E. i inni: TGF-alpha regulates TLR expression and function on epidermal keratinocytes. J Immunol 2005, 174, 6137-6143.
51. Gilliet M., Conrad C., Geiges M., Cozzio A., Thürli- mann W., Burg G. i inni: Psoriasis triggered by toll-like receptor 7 agonist imiquimod in the presence of dermal plasmacytoid dendritic cell precursors. Arch Dermatol 2004, 140, 1490-1495.
52. Pawar R.D., Patole P.S., Ellwart A., Lech M., Segerer S., Schlondorff D. i inni: Ligands to nucleis acid-specific Toll-like receptors and the onset of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2006, 17, 3365-3373.
53. Zhuang H., Han S., Xu Y., Li Y., Wang H., Yang L.J.: Toll-like receptor 7-stimulated tumor necrosis factor alpha causes bone marrow damage in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2014, 66, 140-151.
54. Liu Y., Yin H., Zhao M., Lu Q.: TLR2 and TLR4 in autoimmune diseases: a comprehensive review. Clin Rev Allerg Immunol 2013, DOI 10.1007/s12016-013-8402-y.
55. Hari A., Flach T.L., Shi Y., Mydlarski P.R.: Toll-like receptors: role in dermatological disease. Mediators Inflamm 2010, 437246. doi: 10.1155/2010/437246.
56. Nowicki R.: Rola infekcji w zespole atopowego zapalenia skóry (wyprysku atopowym). Przegl Alergol 2005, 1, 30-34.
57. Lesiak A., Smolewski P., Sobolewska-Sztychny D., Sysa--Jędrzejowska A., Narbutt J.: The role of T-regulatory cells and Toll-like receptors 2 and 4 in atopic dermatitis. Scand J Immunol 2012, 76, 405-410.
58. Niebuhr M., Lutat C., Sigel S., Werfel T.: Impaired TLR-2 expression and TLR-2 mediated cytokine secretion in macrophages from patients with atopic dermatitis. Allergy 2009, 63, 728-734.
59. Moore C.E., Segal S., Berendt A.R., Hill A.V., Day N.P.: Lack of association between Toll-like receptor 2 polymorphisms and susceptibility to severe disease caused by Staphylococcus aureus. Clin Diagn Lab Immunol 2004, 11, 1194-1197.
60. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliński W., Samochocki Z., Jenerowicz D.: Atopowe zapalenie skóry – współczesne poglądy na patomechanizm oraz metody postępowania diagnostyczno-leczniczego. Postep Derm Alergol 2010, 5, 365-383.
61. Antiga E., Volpi W., Torchia D., Fabbri P., Caproni M.: Effects of tacrolimus ointment on Toll-like receptors in atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2011, 36, 235-241.
62. Honda T., Egawa G., Grabbe S., Kabashima K.: Update of immune events in the murine contact hypersensitivity model: toward the understanding of allergic contact dermatitis. J Invest Dermatol 2013, 133, 303-305.
63. Schmidt M., Raghavan B., Müller V., Vogl T., Fejer G., Tchaptchet S. i inni: Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nat Immunol 2010, 11, 814-820.
64. Rachmawati D., Bontkes H.J., Verstege M.I., Muris J., von Blomberg B.M.E., Schaper R.J. i inni: Transition metal sensing by Toll-like receptor-4: next to nickel, cobalt and palladium are potent human dendritic cell stimulators. Contact Dermatitis 2013, 68, 331-338.
65. Saint-Jean M., Knol A.C., Nguyen J.M., Khammari A., Dreno B.: TLR expression in human melanoma cells. Eur J Dermatol 2011, 21, 899-905.
66. Voelcker V., Gebhardt C., Averbeck M., Saalbach A., Wolf V., Weih F. i inni: Hyaluronan fragments induce cytokine and metalloprotease upregulation in human melanoma cells in part by signalling via TLR4. Exp Dermatol 2008, 17, 100-107.
67. Eiró N., Ovies C., Fernandez-Garcia B., Álvarez-Cuesta C.C., González L., González L.O. i inni: Expression of TLR3, 4, 7 and 9 in cutaneous malignant melanoma: relationship with clinicopathological characteristics and prognosis. Arch Dermatol Res 2013, 305, 59-
67.
68. Wollina U.: Update of cefuximab for non-melanoma skin cancer. Expert Opin Biol Ther 2014, 14, 271-276.
69. Michajłowski I., Sobjanek M., Michajłowski J., Włodarkiewicz A.: Imikwimod w leczeniu kłykcin kończystych narządów płciowych. Przegl Dermatol 2009, 96, 411-418.
70. Kotrashetti V.S., Nayak R., Bhat K., Hosmani J., Somannavar P.: Immunohistochemical expression of TLR4 and TLR9 in various grades of oral epithelial dysplasia and squamous cell carcinoma, and their roles in tumor progression: a pilot study. Biotech Histochem 2013, 88, 311-322.
71. Chuang H.C., Huang C.C., Chien C.Y., Chuang J.H.: Toll-like receptor 3-mediated tumor invasion in head and neck cancer. Oral Oncol 2012, 48, 226-232.
72. Patel K.B.: Bowen’s disease treated with imiquimod and cryotherapy. Indian J Dermatol 2012, 57, 239-241.
73. Ahn M.Y., Kwon S.M., Cheong H.H., Park J.H., Lee J., Min S.K.: Toll-like receptor 7 agonist, imiquimod, inhibits oral squamous carcinoma cells through apoptosis and necrosis. J Oral Pathol Med 2012, 41, 540-546.
74. Gnjatic S., Sawhney N.B., Bhardwaj N.: Toll-like receptor agonists: are they good adjuvants? Cancer J 2010, 16, 382-391.
75. Li V.W., Li W.W., Talcott K.E., Zhai A.W.: Imiquimod as an antiangiogenic agent. J Drugs Dermatol 2005, 4, 708-717.
76. Meyer T., Nindl I., Schmook T., Ulrich C., Sterry W., Stockfleth E.: Induction of apoptosis by Toll-like receptor-7 agonist in tissue cultures. Br J Dermatol 2003, 149, 9-14.
77. Peng G., Guo Z., Kiniwa Y., Voo K.S., Peng W., Fu T. i inni: Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function. Science 2005, 309, 1380-1384.
78. Kim J., Ochoa M.T., Krutzik S.R., Takeuchi O., Uematsu S., Legaspi A.J. i inni: Activation of Toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol 2002, 169, 1535-1541.
79. Selway J.L., Kurczab T., Kealey T., Langlands K.: Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne. BMC Dermatol 2013, 6, 10-13.
80. Grech I., Giatrakou S., Damoraki G., Pistiki A., Kaldrimidis P., Giamarellos-Bourboulis E.J.: Single nucleotide polymorphisms of toll-like receptor-4 protect against acne conglobata. JEADV 2012, 26, 1538-1543.
81. Liu P.T., Krutzik S.R., Kim J., Modlin R.L.: Cutting edge: all trans retinoic acid down-regulates TLR2 expression and function. J Immunol 2005, 174, 2467-2470.
82. Jarrousse V., Castex-Rizzi N., Khammari A., Charveron M., Dréno B.: Zinc salts inhibit in vitro Toll-like receptor 2 surface expression by keratinocytes. Eur J Dermatol 2007, 17, 492-496.

Otrzymano: 21 V 2014 r.
Zaakceptowano: 22 VII 2014 r.