Rola statyn w zapobieganiu pierwszemu i kolejnym udarom niedokrwiennym mózgu

Wprowadzenie

Choroby układu sercowo-naczyniowego nadal stanowią dominującą przyczynę zgonów w Polsce i na całym świecie. Jednym z głównych czynników prowadzących do rozwoju chorób krążenia jest podwyższone stężenie cholesterolu w osoczu, a zwłaszcza jego frakcji LDL i nie-HDL [1]. Wykazano liniową zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu LDL w osoczu a występowaniem miażdżycy w łożysku tętniczym – im wyższe to stężenie, tym większa liczba łożysk tętniczych objętych procesem miażdżycowym. Najczęściej omawianym powikłaniem miażdżycy są zdarzenia wieńcowe, „zapomina się” natomiast o roli cholesterolu i terapii hipolipemizującej w prewencji udaru mózgu. Jest to podejście niesłuszne, gdyż występowanie udaru niedokrwiennego mózgu również pozostaje w ścisłej zależność ze stężeniem cholesterolu LDL w osoczu.

Podwyższone stężenie cholesterolu w osoczu – niesłusznie „zapomniany” czynnik ryzyka udaru mózgu

Udar niedokrwienny mózgu może być powikłany zgonem, ale też niepełnosprawnością niosącą za sobą poważne następstwa zdrowotne i społeczne. Rozwój i progresja miażdżycy to proces ciągły, na który wpływa wiele czynników. Zapobieganie rozwojowi i progresji miażdżycy dzielone jest umownie na prewencję pierwotną (do zdarzenia, w tym przypadku udaru niedokrwiennego mózgu) i prewencję wtórną (po zdarzeniu, w tym przypadku po przebytym udarze mózgu) (ryc. 1) [2, 3].
W prewencji pierwotnej nacisk kładzie się na zapobieganie wystąpieniu pierwszego w życiu epizodu sercowo-naczyniowego, w myśli zasady lepiej zapobiegać niż leczyć. Należy maksymalnie wykorzystać wdrożenie zasad modyfikacji stylu życia. W badaniu INTERSTROKE wykazano, że 10 czynników związanych ze stylem życia lub mogących ulec modyfikacji farmakologicznej odpowiada za 90% ryzyka wystąpienia pierwszego w życiu udaru mózgu. Jednym z nich jest hipercholesterolemia (ryc. 2) [2, 4]. Prewencja wtórna polega na ograniczaniu progresji miażdżycy oraz zmniejszeniu ryzyka wystąpienia kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jest to bardzo ważny aspekt opieki nad pacjentem, który a priori staje się chorym bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Poniżej opisano postępowanie w prewencji pierwotnej i wtórnej w kontekście zapobiegania pierwszemu lub kolejnemu udarowi mózgu.

Lepiej zapobiegać niż leczyć, czyli czy statyny są skuteczne w prewencji pierwotnej udaru mózgu

W Polsce ryzyko wystąpienia udaru w ciągu całego życia wzrosło w ostatnim ćwierćwieczu o 5,8% i wynosiło w 2016 r. 28,4%. Stosowanie statyn w profilaktyce pierwotnej pozwala na zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu o 21% na każde obniżenie stężenia cholesterolu LDL w osoczu o 1 mmol/l (ryc. 1).
Skuteczność statyn w prewencji pierwotnej udaru mózgu potwierdziło m.in. badanie HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3). Oceniono w nim skuteczność leczenia hipotensyjnego i leczenia statyną w prewencji pierwotnej wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym udaru mózgu [5]. Do badania włączono 12 705 pacjentów z 21 krajów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, ale bez potwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej. Pacjentów przydzielano do grupy otrzymującej kandesartan i hydrochlorotiazyd oraz placebo i do grypy przyjmującej rosuwastatynę w dawce 10 mg/dobę oraz placebo. Średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 3,3 mmol/l i zostało obniżone w czasie terapii o 0,9 mmol/l. W trakcie 5,6 roku obserwacji wystąpiło 169 udarów mózgu (117 udarów niedokrwiennych, 29 krwotocznych i 23 nieokreś­lone). Leczenie hipotensyjne nie wpłynęło istotnie statystycznie na zmniejszenie częstości udarów mózgu (należy jednak wziąć pod uwagę, że badaniem byli objęci również pacjenci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym). Wykazano, że stosowanie rosuwastayny istotnie statystycznie obniżyło ryzyko wystąpienia pierwszego udaru mózgu o 30%, największe zmniejszenie ryzyka zaobserwowano w przypadku udaru niedokrwiennego – o 53% (ryc. 3) [5]. Wykazano, że zarówno stosowanie leczenia hipotensyjnego, jak i hipolipemizującego było związane ze zmniejszeniem częstości występowania udaru niedokrwiennego mózgu o 59%. Terapia hipotensyjna oraz terapia hipolipemizująca były dobrze tolerowane.
Innym badaniem potwierdzającym skuteczność statyn w prewencji pierwotnej udaru mózgu jest badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [6]. Włączono do niego 17 802 osoby bez chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie ze stężeniem cholesterolu LDL < 130 mg/dl i umiarkowanie zwiększonym stężeniem CRP > 2 mg/dl. Wpływ stosowania rosuwastatyny na częstość występowania udaru mózgu był przedmiotem jednej z analiz tego badania, w której głównym punktem końcowym było występowanie pierwszego w życiu udaru mózgu. Pacjentów przydzielono do grupy leczonej rosuwastatyną w dawce 20 mg/dobę oraz grupy placebo. Czas obserwacji to 1,9 roku (mediana), maksymalnie 5 lat. Wykazano, że w grupie stosującej statynę zakończony i niezakończony zgonem udar mózgu wystąpił o 48% rzadziej w porównaniu z grupą placebo. Tak znaczące zmniejszenie wynikało z redukcji o 51% występowania udaru niedokrwiennego mózgu.
Podsumowując – leczenie statyną jest związane ze zmniejszeniem ryzyka pierwszego udaru mózgu. Należy pamiętać, że w prewencji pierwotnej wartości docelowe stężenia cholesterolu LDL zależą od wyjściowego poziomu ryzyka. Polska jest krajem zaliczonym do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, więc u większości pacjentów będzie to ryzyko wysokie lub bardzo wysokie wymagające stosowania silnie i długo działających statyn w celu obniżenia stężenia cholesterolu LDL do zalecanych wartości (ryc. 1, tab. 1).

Nie wszystko stracone, czyli czy statyny są skuteczne w prewencji wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu lub po incydencie przejściowego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack – TIA) mają wyższe ryzyko wystąpienia kolejnego zdarzenia naczyniowo-mózgowego o ok. 40%. Ponadto w tej grupie zwiększone jest ryzyko innych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Chorzy po przebytym udarze mózgu na podłożu miażdżycowym wymagają intensywnego leczenia hipolipemizującego, gdyż charakteryzują się co najmniej bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [1, 3]. Z tego powodu docelowe stężenie cholesterolu LDL w osoczu wynosi < 55 mg/dl (< 1,4 mmol/l) oraz powinno być obniżone ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej (tab. 2).
Jednym z kluczowych badań dotyczących wtórnej profilaktyki udaru niedokrwiennego mózgu jest badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) opublikowane na łamach „The New England Journal of Medicine” w 2006 r. [7]. Do badania włączono 4731 pacjentów po przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy udarze niedokrwiennym lub TIA bez choroby wieńcowej. W badanej grupie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 100–190 mg/dl (2,6–4,9 mmol/l). Chorzy zostali przydzieleni do grupy stosującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę lub placebo. W omawianej analizie skupiono się na wpływie na częstość występowania zakończonego i niezakończonego zgonem udaru mózgu. Czas obserwacji wynosił 4,9 roku (mediana). Wykazano, że stosowanie atorwastatyny zmniejszało o 14% występowanie zakończonego i niezakończonego zgonem udaru mózgu (ryc. 4A). Co więcej, w grupie pacjentów stosujących statynę częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych uległa zmniejszeniu o 20% (ryc. 4B) w porównaniu z osobami stosującmi placebo. Należy dodatkowo podkreślić, że w grupie leczonej statyną wystąpiło o 42% mniej zdarzeń wieńcowych.
Kluczowym elementem w stosowaniu leczenia hipolipemizującego po przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym jest osiąganie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL w osoczu. Ciekawą analizę badania SPARCL opublikowano w 2007 r. na łamach „Stroke” [8]. Jej celem była ocena korzyści i ewentualnego ryzyka związanych z obniżeniem stężenia cholesterolu LDL w osoczu o 50% i więcej w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów po przebytym udarze mózgu. Autorzy wykazali, że u chorych, u których obniżono stężenie cholesterolu LDL w osoczu o 50% i więcej w stosunku do wartości wyjściowych, liczba udarów mózgu zmniejszyła się o 31%, a liczba udarów niedokrwiennych o 33%. Co więcej, nie wykazano częstszego występowania udarów krwotocznych w grupie z niższym stężeniem cholesterolu. Badanie to potwierdza zasadność intensywnej terapii hipolipemizującej. Według wytycznych ESC/EAS [1] pacjenci po przebytym udarze mózgu lub TIA są kwalifikowani do grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i powinni mieć obniżane stężenie cholesterolu LDL w osoczu do wartości niższych niż 55 mg/dl (1,4 mmol/l) i o 50% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych. Jest to zbieżne z wynikami powyżej przedstawionego badania.
Niestety wytyczne neurologiczne nadal zalecają docelowe stężenie cholesterolu LDL < 70 mg/dl u chorych po przebytym udarze mózgu. Osiąganie niższych wartości stężenia cholesterolu LDL u pacjentów po przebytym udaru mózgu jest tym bardziej istotne, gdy współwystępują u nich inne choroby sercowo-naczyniowe na podłożu miażdżycy.
W metaanalizie Lee i wsp. wykazali zmniejszenie częstości ponownego udaru mózgu o 21% u chorych leczonych bardziej intensywnie statyną [9]. Zmniejszenie ryzyka było najbardziej wyrażone u pacjentów z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy. Miażdżyca jest procesem uogólnionym, dlatego jeśli u pacjenta doszło do udaru niedokrwiennego mózgu na podłożu miażdżycy, to z dużym prawdopodobieństwem można uznać, że ma on zmiany miażdżycowe w innych łożyskach naczyniowych. Z tego powodu bardzo istotne jest obniżanie stężenia cholesterolu LDL w osoczu zgodnie z zasadą im niżej, tym lepiej, a na pewno pewno do wartości niższych niż 55 mg/dl (1,4 mmol/l).

Niezależnie od wieku, czyli o skuteczności statyn w prewencji ponownego udaru mózgu w różnych grupach wiekowych

Choroby sercowo-naczyniowe, w tym udary mózgu, występują u coraz młodszych osób, dlatego istotne są dane dotyczące leczenia statynami w młodszej populacji po przebytym udarze mózgu. Van Dongen i wsp. włączyli do badania 935 pacjentów w wieku 15–49 lat po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu w ciągu ostatnich 30 dni [10]. W trakcie obserwacji mniej niż 50% pacjentów stosowało statyny. Pacjenci przyjmujący statyny mieli o 62% niższe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz o 71% niższe ryzyko ponownego udaru mózgu w porównaniu z osobami niestosującymi statyn. Ponadto autorzy wykazali, że wpływ na kontynuację leczenia statyną miały starszy wiek, zaburzenia lipidowe, spożycie alkoholu i nadciśnienie tętnicze.
A może w takim razie statyny są mniej skuteczne u osób wieku bardzo podeszłym po przebytym udarze mózgu? Odpowiedź na to pytanie daje badanie opublikowane w 2021 r., które przeprowadzili Lefeber i wsp. [11]. Do badania włączono 5910 pacjentów powyżej 65. roku życia, w tym 3157 pacjentów w wieku powyżej 80 lat, po przebytym udarze mózgu. Wykazano, że przyjmowanie przez 2 lata statyn u chorych powyżej 80. roku życia wiązało się z 20-procentowym zmniejszeniem częstości kolejnego udaru mózgu, zawału serca czy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 33% u pacjentów stosujących statyny. Badanie to potwierdza słuszność stosowania statyn po przebytym udarze mózgu niezależnie od tego, czy pacjent należy do populacji wieku średniego, podeszłego czy bardzo podeszłego.

Zbyt piękne by było prawdziwe? Może zapobiegając udarowi niedokrwiennemu mózgu, statyny zwiększają ryzyko udaru krwotocznego?

Ważnym aspektem stosowania statyn w prewencji wtórnej udaru mózgu jest bezpieczeństwo terapii. Postulowano, że jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych leczenia statynami jest wystąpienie udaru krwotocznego. Celem opublikowanego w 2020 r. jednego z największych badań była ocena związku pomiędzy stosowaniem statyn a występowaniem udaru krwotocznego [12]. Do badania włączono 2728 pacjentów po przebytym udarze krwotocznym i 52 964 po udarze niedokrwiennym mózgu. W grupie po przebytym udarze krwotocznym nie zanotowano istotnej statystycznie różnicy w występowaniu kolejnego udaru krwotocznego pomiędzy pacjentami stosującymi i niestosującymi statyn, odpowiednio 4,0% vs 5,7%. Podobne wyniki otrzymano u chorych po przebytym udarze niedokrwiennym – nie stwierdzono istotniej statystycznie różnicy w występowaniu udaru krwotocznego pomiędzy pacjentami niestosującymi i stosującymi statyny, odpowiednio 0,6% vs 0,9%.
Również w innym badaniu przedstawiono uspokajające dane dotyczące związku pomiędzy terapią statyną a ryzykiem krwotocznego udaru mózgu. W analizie 1,2 mln osób z bazy danych medyczny w Danii wykazano, że stosowanie statyn związane jest nawet z niższym ryzykiem wystąpienia udaru krwotocznego mózgu niezależnie od jego lokalizacji. Co więcej, im dłuższa była terapia statyną tym niższe było ryzyko udaru krwotocznego mózgu [13].
Wyniki przedstawionych badań jednoznacznie wskazują na brak związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem występowania udaru krwotocznego mózgu, a nawet korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka krwotocznego udaru mózgu, zwłaszcza w toku długotrwałej terapii statyną.

Statyna działa, jeżeli pacjent ją przyjmuje, czyli kilka słów o stosowaniu się do zaleceń

Biorąc pod uwagę wykazany bezsprzeczny związek pomiędzy stosowaniem statyn a zmniejszaniem częstości występowania udaru mózgu, należy wspomnieć o bardzo ważnym aspekcie, a mianowicie stosowaniu się do zaleceń. Im lepsze stosowanie się do zaleceń dotyczących przyjmowania statyn, tym terapia przynosi większy zysk w obniżaniu ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym występowania kolejnego udaru mózgu. Dalli i wsp. wykazali, że wśród chorych po przebytym udarze mózgu lub TIA w grupie pacjentów, którzy stosowali się do zaleceń na poziomie powyżej 60% (dni, na które wykupiono lek), każde zwiększenie stosowania się do zaleceń przyjmowania statyny o 10% związane było z obniżeniem o 13% śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny [14].

Statyna działa, jeżeli dawka jest odpowiednia

Jak przedstawiono powyżej, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej udaru mózgu istotne jest uzyskiwanie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL za pomocą długo działających statyn (atorwastatyna i rosuwastatyna) w odpowiednich dawkach (ryc. 1). Dlatego stosowanie się do zaleceń dotyczących regularnego przyjmowania statyn i odpowiednie ich dawkowanie ma kluczowe znaczenie w obniżaniu ryzyka sercowo-naczyniowego.
W badaniu Kim i wsp. oceniono związek pomiędzy stosowaniem się do zaleceń oraz intensywnością leczenia statyną a ryzykiem wystąpienia kolejnego udaru mózgu, zawału serca i zgonu u osób po przebytym udarze mózgu [15]. Stwierdzono, że w porównaniu z pacjentami niestosującymi statyn jedynie u pacjentów dobrze stosujących się do zaleceń ryzyko ocenianych zdarzeń było niższe o 26%. Z kolei wśród pacjentów dobrze stosujących się do zaleceń ryzyko ponownego udaru mózgu, zawału serca i zgonu było niższe o 52%, jeśli przyjmowali silną statynę w dużej dawce (atorwastatyna 40–80 mg lub rosuwastatyna 20–40 mg, dla pitawastatyny i simwastatyny duże dawki były określone jako ≥ 5 mg i 80 mg, odpowiednio, żaden z pacjentów objętych badaniem nie stosował tych statyn w takich dawkach), w porównaniu pacjentami przyjmującymi słabszą statynę w mniejszej dawce (o 50% względem pacjentów niestosujących statyny) (ryc. 5).

Podsumowanie

Stosowanie statyn, zwłaszcza długo działających i silnych – atorwastatyny i rosuwastatyny, o najbardziej wyrażonych korzyściach w zakresie zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, związane jest także z korzyściami w prewencji pierwotnej i wtórnej udaru mózgu [16]. Wykazano, że obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 2 mmol/l (77 mg/dl) za pomocą statyny (np. atorwastatyny 40 mg) w toku trwającej 5 lat terapii u 10 tys. osób zapobiegnie poważnym zdarzeniom naczyniowym u 500 pacjentów w prewencji pierwotnej lub u 1000 pacjentów w prewencji wtórnej [17].
Należy podkreślić, że chociaż większość argumentów za stosowaniem statyn dotyczy prewencji choroby wieńcowej, wiele badań wskazuje na istotne korzyści z obniżania stężenia cholesterolu LDL w osoczu za pomocą statyn również w odniesieniu do prewencji pierwotnej i wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu. Każde obniżenie stężenia cholesterolu LDL w osoczu o 1 mmol/l jest związane ze zmniejszeniem ryzyka pierwszego udaru mózgu o 21% i kolejnego o co najmniej 12% (ryc. 1) [16–18].
Bez wątpienia statyny powinny być powszechnie stosowane również w prewencji pierwszego i kolejnych udarów mózgu

Piśmiennictwo