Rola witaminy D w łysieniu plackowatym

Wprowadzenie

Łysienie plackowate (alopecia areata – AA) jest najczęstszą przyczyną niebliznowaciejącej utraty włosów [1]. Pomimo niemałej częstości występowania na świecie (0,1–0,2%) i dużej częstości u pacjentów dermatologicznych (0,7–3,8%) procesy patofizjologiczne, które prowadzą do wystąpienia i rozwoju choroby, nie zostały dotychczas wyjaśnione [1–4]. Wśród możliwych przyczyn wymienia się stres, czynniki infekcyjne, szczepienia, czynniki hormonalne i genetyczne, chociaż wielu autorów uważa, że ujawnienie się choroby oraz jej kliniczne nasilenie zależy prawdopodobnie od współwystępowania wielu czynników etiologicznych [1–3]. Dane z ostatnich lat wydają się potwierdzać wcześniejsze sugestie o znacznym udziale procesów autoimmunologicznych w rozwoju tej choroby. Wiele obserwacji podtrzymuje ten pogląd, między innymi obecność w surowicy pacjentów autoprzeciwciał skierowanych przeciw antygenom mieszków włosowych, współwystępowanie innych chorób autoimmunologicznych, jak również poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych [2–4]. W obrębie i wokół mieszków włosowych w ogniskach łysienia stwierdza się nacieki zapalne złożone głównie z limfocytów Th1, a także wzmożoną ekspresję produkowanych przez te komórki cytokin prozapalnych, w tym interleukiny 2 i 1 (IL-2, IL-1) oraz interferonu γ (IFN-γ) [2–4].
Wśród obserwowanych zjawisk patofizjologicznych szczególne zainteresowanie budzi częstsze niż w populacji ogólnej współwystępowanie wielu chorób autoimmunologicznych. Do najczęstszych należy autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, stwierdzane u 8–28% chorych, chociaż wydaje się, że obecność autoprzeciwciał tarczycowych nie koreluje klinicznie z nasileniem AA [2–4]. Bielactwo nabyte (vitiligo) pojawia się u 3–8% pacjentów z AA w porównaniu z 1% w populacji ogólnej w USA, a atopowe zapalenie skóry jest dwa razy częstsze u pacjentów z AA niż w populacji ogólnej [2, 3]. Ponadto obserwuje się wiele innych chorób współistniejących z ciężkimi postaciami AA, w których tło immunologiczne i genetyczne odgrywa zasadniczą rolę, wśród nich: zespół Downa, choroba Addisona, autosomalny recesywny autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy (APS-1), anemia złośliwa, łuszczyca, zespół Sjögrena, zapalenie błony naczyniowej oka, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba trzewna, wrzodziejące zapalenie jelit, myasthenia gravis i stwardnienie rozsiane [2–4]. Liczne dane wskazują, że łysienie plackowate jest w swojej istocie narządowo swoistą chorobą autoimmunologiczną, a badania z ostatnich lat skupiają się wokół poznania mediatorów, które uczestniczą w złożonym procesie patogenetycznym prowadzącym do rozwoju choroby i które mogłyby się stać celem nowych opcji terapeutycznych. Wydaje się, że wśród tych możliwych czynników warto rozważyć rolę witaminy D.

Witamina D

Witamina D jest hormonem, którego rola w utrzymaniu wapniowej homeostazy poprzez ułatwianie absorpcji wapnia i fosforu w jelitach, zmniejszanie wydalania tych pierwiastków przez nerki i promowanie mineralizacji kości, jest dobrze poznana [5–7]. Głównym jej źródłem jest endogenna synteza w skórze indukowana przez promieniowanie UVB, mniejsze znaczenie ma egzogenne pochodzenie z diety [5, 8]. Promienie UVB powodują przekształcenie prekursora 7-dehydrocholesterolu w prewitaminę D, która następnie pod wpływem ciepła ulega izomeryzacji do cholekalcyferolu. Ta forma jest następnie hydroksylowana w wątrobie przy udziale enzymu D3 – 25-hydroksylazy. Powstający produkt – 25-hydroksycholekalcyferol – uznawany jest za jedyny stabilny wskaźnik rzeczywistego stężenia witaminy D w organizmie ze względu na aż dwutygodniowy okres półtrwania [5, 8, 9]. Biologicznie aktywna postać witaminy D – 1,25-dihydroksywitamina D [1,25(OH)2D3] – powstaje natomiast w kanalikach proksymalnych nerek jako efekt działania 1α-hydroksylazy i aktywnego wpływu parathormonu. Warto podkreślić, że aktywna forma witaminy D powstaje także w komórkach układu immunologicznego – makrofagach i komórkach dendrytycznych. Komórki te mają własną, swoistą 1α-hydroksylazę pod względem budowy identyczną z formą nerkową. Co ciekawe, postać „makrofagowa” enzymu jest regulowana nie przez stężenie wapnia i parathormonu, ale przez obecność wytworzonego w czasie reakcji zapalnej interferonu [8].
Witamina D oddziałuje na komórki docelowe głównie za pośrednictwem receptora jądrowego (ang. vitamin D receptor – VDR), ale może także wywierać efekt biologiczny w mechanizmie pozagenomowym [7, 8, 10–12]. Warto zauważyć, że receptor VDR znajduje się między innymi na powierzchni komórek dendrytycznych, makrofagów, limfocytów B, T, keratynocytów, a także w komórkach brodawki mieszka włosowego [5, 10]. Ekspresja receptorów VDR jest niezbędna dla prawidłowo przebiegającego cyklu włosowego, natomiast jej brak może powodować zmniejszenie różnicowania komórek naskórka i hamować wzrost mieszków włosowych [7, 13–15]. Wykazano, że 1,25(OH)2D3 hamuje produkcję cytokin prozapalnych (IL-2, IFN-γ) przez limfocyty Th1 [5, 8, 10]. Mechanizm ten ma istotne znaczenie w rozwoju chorób, w których komórki Th1 są istotnymi mediatorami. Dlatego coraz częściej zwraca się uwagę na możliwy udział niedoboru witaminy D w patogenezie niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak choroby zapalne jelit, cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów [5, 9, 16, 17].
Stwierdzono, że hamowanie odpowiedzi immunologicznej przez witaminę D odbywa się również na poziomie komórek prezentujących antygeny. Pod wpływem 1,25(OH)D3 istotnie obniża się ekspresja antygenów MHC klasy II na monocytach, co wpływa na zmniejszenie zdolności pobudzania limfocytów T [5]. Dodatkowo redukcji ulega ekspresja receptorów kostymulujących CD40, CD80, CD86 determinujących zdolność komórek prezentujących antygeny do zapewnienia drugiego sygnału niezbędnego do aktywacji limfocytów T [5, 8]. Witamina D blokuje różnicowanie komórek dendrytycznych z ich prekursorów, a także namnażanie limfocytów T, powoduje natomiast aktywację komórek T-regulatorowych [5, 9]. Stwierdzono upośledzoną produkcję przeciwciał przez limfocyty B w wyniku działania aktywnej formy witaminy D [8, 10].

Witamina D w łysieniu plackowatym

Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, że niedobór witaminy D może być istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju łysienia plackowatego [5, 6, 18]. Yilmaz i wsp. badali stężenie 25-hydroksywitaminy D [25(OH)-D] i 1,25-dihydroksywitaminy D [1,25(OH)2D3] w surowicy u 42 chorych z łysieniem plackowatym o różnym nasileniu (łysienie ograniczone, wężykowate i całkowite) oraz u 42 osób zdrowych [18]. U chorych stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie stężenia zarówno 25(OH)-D, jak i 1,25(OH)2D3 w porównaniu z grupą kontrolną. Nie wykazano jednak korelacji pomiędzy stężeniem badanych parametrów a nasileniem utraty włosów, czasem trwania łysienia i występowaniem zmian w obrębie płytek paznokciowych [18]. Również Mahamid i wsp. obserwowali statystycznie istotne obniżone stężenie 25(OH)-D u pacjentów z łysieniem plackowatym w porównaniu z grupą kontrolną [6].
W badaniach prowadzonych przez d’Ovidio i wsp. oceniano stężenie 25-hydroksywitaminy D [25(OH)-D] i parathormonu u 156 chorych z przewlekle nawracającym łysieniem plackowatym i z utratą włosów obejmującą ponad 25% powierzchni głowy oraz u 148 zdrowych ochotników [9]. Stwierdzono obniżone stężenie [25(OH)-D] u chorych z łysieniem plackowatym, chociaż nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w porównaniu ze 148-osobową grupą kontrolną. Warto jednak zwrócić uwagę, że zmniejszone stężenie [25(OH)-D] (25-hydroksykalcyferol) (< 20 ng/ml) stwierdzono u 42,4% chorych z łysieniem plackowatym. U pacjentów obserwowano kompensacyjny wzrost stężenia parathormonu, co potwierdza rzeczywisty niedobór witaminy D [9]. Wyniki te są zbieżne z przedstawionymi ostatnio przez badaczy tureckich [5]. Autorzy, badając stężenie stabilnego metabolitu 25-hydroksycholekalcyferolu u 86 chorych na łysienie plackowate, 44 chorych na bielactwo nabyte oraz u 58 osób zdrowych, stwierdzili obniżony poziom witaminy D (< 20 ng/ml) aż u 91% pacjentów z łysieniem plackowatym i u 71% z bielactwem w porównaniu z 33% osób zdrowych. Ponadto średnie stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu było istotnie mniejsze u chorych na łysienie plackowate w porównaniu z chorymi na bielactwo. W badaniu tym po raz pierwszy stwierdzono również istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy stężeniem witaminy D a nasileniem utraty włosów ocenianej liczbą punktów w skali SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) [5]. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy czasem trwania choroby a stężeniem witaminy D u pacjentów z łysieniem plackowatym i bielactwem, stwierdzono natomiast mniejsze stężenie witaminy D u kobiet z łysieniem plackowatym w porównaniu z chorymi mężczyznami. Autorzy sugerowali także możliwy wpływ czynników emocjonalnych na niedobór witaminy D u chorych na łysienie plackowate i bielactwo nabyte, gdyż stany te mogą być przyczyną pozostawania pacjentów w domu i wynikającej z tego faktu obniżonej skórnej syntezy witaminy D [5].
Ostatnio różne grupy badaczy stwierdziły zmniejszone stężenie witaminy D u osób z łysieniem plackowatym. Niewiele jest jednak badań oceniających potencjalną rolę suplementacji witaminą D jako metody leczenia łysienia plackowatego. Dlatego szczególnie ciekawe wydają się dane opublikowane przez Kim i wsp. [10]. Autorzy przedstawili dobry efekt kliniczny miejscowego zastosowania kalcypotriolu o stężeniu 50 µg/ml raz dziennie w terapii ograniczonego łysienia plackowatego u 7-letniego chłopca. Po 3 miesiącach uzyskano całkowity odrost włosów, natomiast w ciągu 6 następnych miesięcy nie doszło do ponownego pojawienia się łysienia [10]. W wykonanej przed leczeniem biopsji skóry głowy stwierdzono brak ekspresji receptorów VDR w mieszkach włosowych pobranych z ognisk wyłysienia i ponowne ich pojawienie się po wystąpieniu odrostu włosów [10]. Przytoczone interesujące wyniki potwierdzają związek pomiędzy przywróconą w następstwie leczenia ekspresją receptora VDR a efektem klinicznym w postaci odrostu włosów i zarazem podkreślają udział witaminy D w łysieniu plackowatym.
Podsumowując – badania różnych autorów wskazują na występowanie niedoboru witaminy D u chorych na łysienie plackowate. Ze względu na rolę witaminy D w procesach zapalnych i immunologicznych w mieszku włosowym i w skórze właściwej w jego otoczeniu wydaje się, że suplementacja witaminą D jest wartą rozważenia opcją terapeutyczną u chorych na łysienie plackowate, jednak wymaga to przeprowadzenia dalszych badań.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Brzezińska-Wcisło L. (red.): Choroby włosów i skóry owłosionej. Termedia, Poznań, 2015.
2. Alkhalifah A.: Alopecia areata update. Dermatol Clin 2013, 31, 93-108.
3. Alkhalifah A., Alsantali A., Wang E., McElwee K.J., Shapiro J.: Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2010, 62, 177-88.
4. Jabbari A., Petukhova L., Cabral R., Clynes R., Christiano A.: Genetic basis of alopecia areata. A road map for translational research. Dermatol Clin 2013, 31, 109-117.
5. Cerman Aksu A., Solak Sarikaya S., Altunay Kivanc I.: Vitamin D deficiency in alopecia areata. Br J Dermatol 2014, 170, 1299-1304.
6. Mahamid M., Abu-Elhija O., Samamra M., Mahamid A., Mahmud N.W.: Association between vitamin D levels and alopecia areata. Isr Med Assoc J 2014, 16, 367-370.
7. Lehman B.: Role of vitamin D3 pathway in healthy and diseased skin – facts, contradictions and hypotheses. Exp Dermatol 2009, 18, 97-108.
8. Van Etten E., Mathieu C.: Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol 2005, 97, 93-101.
9. d’Ovidio R., Vessio M., d’Ovidio F.D.: Reduced level of 25-hydroxyvitamin D in chronic/relapsing alopecia areata. Dermatoendocrinol 2013, 5, 271-273.
10. Kim D.H., Lee J.W., Kim I.S., Choi S.Y., Lim Y.Y., Kim H.M. i inni: Successful treatment of alopecia areata with topical calcipotriol. Ann Dermatol 2012, 24, 341-344.
11. Kuryłowicz A., Bednarczuk T., Nauman J.: The influence of vitamin D deficiency on cancers and autoimmune diseases development. J Invest Dermatol 2002, 118, 11-16.
12. Malloy P.J., Feldman D.: The role of vitamin D receptor mutations in the development of alopecia. Mol Cell Endocrinol 2011, 347, 90-96.
13. Xie Z., Komuves L., Yu Q.C., Elalieh H., Ng D.C., Leary C. i inni: Lack of the vitamin D receptor is associated with reduced epidermal differentiation and hair follicle growth. J Invest Dermatol 2002, 118, 11-16.
14. Malloy P.J., Feldman D.: The role of vitamin D receptor mutations in the development of alopecia. Mol Cell Endocrinol 2011, 347, 90-96.
15. Amor K.T., Rashid R.M., Mirmirani P.: Does D matter? The role of vitamin D in hair disorders and hair follicle cycling. Dermatol Online J 2010, 16, 3.
16. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y.: Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007, 66, 1137-1142.
17. Baeke F., Van Etten E., Gysemans C., Overbergh L., Chantal M.: Vitamin D signaling in immune-mediated disorders: evolving insights and therapeutic opportunities. Mol Aspects Med 2008, 29, 376-387.
18. Yilmaz N., Serarslan G., Gokce C.: Vitamin D concentrations are decreased in patients with alopecia areata. Vitam Trace Elem 2012, 1, 105-109.

Otrzymano: 21 VII 2015 r.
Zaakceptowano: 17 X 2015 r.