Role of adiponectin in psoriasis

Wprowadzenie

Łuszczyca jest przewlekłym i nawrotowym schorzeniem skóry uwarunkowanym genetycznie, charakteryzującym się wzmożoną i nieprawidłową proliferacją naskórka oraz zaburzeniami immunologicznymi, z przewagą odpowiedzi typu Th1, i nadmierną produkcją cytokin prozapalnych: IL-2 (ang. interleukin 2), TNF- (ang. tumor necrosis factor alpha), IFN- (ang. interferon gamma). Szacuje się, iż łuszczyca występuje u 1,5–3% populacji na świecie, z podobną częstością u kobiet i u mężczyzn. Wśród czynników wywołujących chorobę wymienia się podłoże genetyczne, zjawiska immunologiczne, autoimmunologiczne, nasilenie proliferacji naskórka, wzmożenie angiogenezy oraz czynniki neurogenne, psychosomatyczne i hormonalne [1, 2]. Wykazano ponadto istnienie zależności pomiędzy łuszczycą a otyłością, nadciśnieniem, chorobami sercowo-naczyniowymi, cukrzycą i zespołem metabolicznym.

Ostatnio łuszczyca została uznana za niezależny czynnik ryzyka zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób młodych chorujących na ciężką postać tego schorzenia [3].

Od dawna uważa się, iż otyłość wywiera niekorzystny wpływ na przebieg tej choroby. Już w 1995 r. Henseler i wsp. [4] zaobserwowali, że znaczna część chorych na łuszczycę była otyła. Naldi i wsp. [5] wykazali, że średnio podwyższony (26–29 kg/m²) wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI) nieznacznie zwiększa ryzyko łuszczycy, jednak otyłość (BMI > 29) zwiększa to ryzyko ponad dwukrotnie.

Biała tkanka tłuszczowa, uważana obecnie za największy narząd endokrynny, składa się z adipocytów zawieszonych w luźnej tkance łącznej zawierającej prekursory adipocytów, makrofagi, komórki endotelialne, fibroblasty i leukocyty [6]. Komórki tkanki tłuszczowej mają zdolność syntezy i wydzielania bioaktywnych substancji, zwanych adipokinami, wśród których znajdują się cytokiny, enzymy, czynniki wzrostu i hormony. Od czasu odkrycia w 1994 r. przez Friedmana leptyny i jej receptorów [wg 6] opisano ponad 50 adipokin, które wpływają auto- i parakrynnie na adipocyty, a także wywierają szereg działań metabolicznych. Biorą one m.in. udział w utrzymaniu homeostazy ustroju, wpływają na regulację procesu odżywiania, ciśnienia tętniczego, metabolizmu węglowodanów i tłuszczów, hemostazy, insulinooporności, aterosklerozy oraz procesów zapalnych i immunologicznych [7]. Z uwagi na tak rozliczne funkcje adipokiny stanowią przedmiot ciągłych badań. Dotychczas wykazano ich udział w rozwoju wielu chorób, m.in. cukrzycy typu 1, otyłości, zespołu metabolicznego, reumatoidalnego zapalenia stawów, twardziny układowej, włóknienia trzustki, przewlekłej choroby jelit, a także łuszczycy [3].

Budowa i mechanizm działania adiponektyny

Adiponektyna jest polipeptydem złożonym z 244 ami­nokwasów, o masie cząsteczkowej 33 kDa, kodowanym przez gen zlokalizowany na 3 chromosomie (3q27). Synteza tego białka zachodzi głównie w adipocytach, choć również w mięśniach szkieletowych i komórkach nabłonkowych; stanowi ono ok. 0,01% białek surowicy krwi, a średnie stężenie w surowicy waha się od 3 do 30 µg/ml [6–8]. Adiponektyna może występować w postaci różnych oligomerycznych kompleksów, a frakcja wysokocząsteczkowa adiponektyny, tzw. HMW adiponektyna (ang. high molecular weight adiponectin – HMW adiponectin) jest jej najbardziej aktywną formą [9].

Adiponektyna wywiera swoje działanie przez 2 typy receptorów: Adipo R1 (w tkance tłuszczowej i mięśniach) i Adipo R2 (głównie w wątrobie), związanych z białkiem G. Ostatnie badania sugerują, że cząsteczka adhezyjna – T-kadheryna, występująca na komórkach nabłonkowych i mięśniach gładkich, może stanowić kolejny receptor dla adiponektyny. Na stężenie tej adipokiny w surowicy mają wpływ również inne czynniki, takie jak płeć, wiek czy styl życia [7]. Obniżenie stężenia adiponektyny obserwuje się w otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2, dyslipidemii i chorobie niedokrwiennej serca [10, 11].

Deckert i wsp. [12] wykazali, że zwiększone stężenie adiponektyny może być negatywnym czynnikiem prognostycznym u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Stwierdzono ponadto, że stężenie adiponektyny jest odwrotnie proporcjonalne do ciężaru ciała, obwodu talii, BMI, stężenia insuliny i trójglicerydów, CRP oraz ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem, w związku z czym hipoadiponektynemia może stanowić niezależny czynnik ryzyka nadciśnienia. Wykazano również dodatnią zależność pomiędzy stężeniem adioponektyny i HDL-cholesterolu [8]. Uważa się, że poza działaniem antydiabetogennym, adiponektyna działa również przeciwmiażdżycowo – hamuje reakcję zapalną w komórkach śródbłonka naczyń, aktywację makrofagów i ich przekształcenie w komórki piankowate. Ponadto zmniejsza adhezję monocytów do śródbłonka oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych VCAM-1 (ang. vascular cell adhesion protein 1) i ICAM-1 (ang. intercellular adhesion molecule 1) oraz selektyny E [6, 11]. Adiponektyna powoduje również zmniejszenie agregacji płytek krwi oraz rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń poprzez nasilenie syntezy tlenku azotu w komórkach śródbłonka w mechanizmie wzrostu ilości mRNA dla endotelialnej syntazy tlenku azotu (ang. endothelial nitric oxide synthase – eNOS) [6, 11]. Hipoadiponektynemia może być więc istotnym markerem wystąpienia schorzeń związanych z aterosklerozą, m.in. choroby niedokrwiennej serca, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu [6]. Uważa się ponadto, iż adiponektyna pełni funkcje przeciwzapalne, zmniejsza bowiem syntezę TNF-, IL-6, IL-10, IFN-, hamuje adhezję monocytów i aktywność fagocytarną makrofagów [8, 13]. Wykazano również, iż adiponektyna jest wyraźnie związana z zespołem metabolicznym, który z kolei może się przyczyniać do wzrostu ryzyka zachorowania na łuszczycę oraz zwiększenia ciężkości jej przebiegu [9].

Rola adiponektyny w łuszczycy

Uważa się, iż stężenie adiponektyny w łuszczycy ulega obniżeniu. Takahashi i wsp. [10] po raz pierwszy wykazali istotne statystycznie obniżenie stężenia adiponektyny we krwi w grupie 122 chorych na łuszczycę w porównaniu z 78 pacjentami z grupy kontrolnej. Stwierdzili oni również, że stężenia te korelowały ujemnie z PASI (ang. psoriasis area and severity index) oraz ze stężeniem TNF- w surowicy. W badaniu tym wykazano także antagonistyczne działanie TNF- i adiponektyny. Z kolei Komai i wsp. [14] stwierdzili, że terapia anty-TNF- spowodowała wzrost stężenia adiponektyny z towarzyszącą poprawą przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, co potwierdziło istnienie zależności pomiędzy powyższymi związkami. Można więc przypuszczać, że adiponektyna ma istotny wpływ na patogenezę łuszczycy w powiązaniu z TNF-. Niezbędne są jednak dalsze badania, gdyż z drugiej strony Peters i wsp. [15] wykazali w dwóch niezależnych badaniach prospektywnych, iż stężenie adiponektyny nie uległo zmianie w trakcie stosowania terapii anty-TNF- u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi.

Kaur i wsp. [16] badali zależność między stężeniem adiponektyny u chorych na łuszczycę a ciężarem ciała oraz stresem oksydacyjnym. Otyłość, uznawana za przewlekły proces zapalny, stanowi istotny czynnik ryzyka wielu chorób, często współtowarzyszy łuszczycy, w której, w trakcie zaostrzenia, dochodzi do zwiększenia masy ciała. Cytowani badacze, w odróżnieniu od większości, wykazali, iż stężenie adiponektyny było ponad dwukrotnie wyższe u chorych na łuszczycę z prawidłową masą ciała w porównaniu z grupą kontrolną (osoby zdrowe z prawidłową masą ciała), natomiast nie zaobserwowali takiego wzrostu u osób otyłych chorujących na łuszczycę. W grupie tej zauważono jednak znaczące zwiększenie stężenia prozapalnej IL-6, które ujemnie korelowało ze stężeniem adiponektyny. Otyłość u pacjentów z łuszczycą jest zatem związana z obniżeniem stężenia protekcyjnej adiponektyny w porównaniu z chorymi z prawidłową masą ciała oraz ze wzmożeniem uogólnionego procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego, oznaczanego poprzez wskaźnik zredukowanego glutationu (ang. glutathione redox ratio – GSH). Nie wykazano w powyższym badaniu żadnych zależności pomiędzy PASI a adiponektyną, IL-6 czy GSH [16].

Shibata i wsp. [9] również nie stwierdzili istotnych zależności pomiędzy stężeniem HMW adiponektyny i całkowitej adiponektyny a PASI. Badacze ci jako pierwsi wykazali istotne statystycznie obniżenie stężenia HMW adiponektyny w łuszczycy. Obserwowali również zmniejszenie stężenia całkowitej adiponektyny, co było zgodne z wynikami innych autorów, a sprzeczne z badaniem grupy Kaura [16]. Shibata i wsp. [9] potwierdzili wzrost stężenia IL-6 u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z grupą kontrolną, nie odnotowali jednak istotnych różnic w wartościach TNF-. W odróżnieniu od wyników Kaura i wsp. [16], nie wykazali żadnej zależności pomiędzy stężeniem całkowitej adiponektyny i IL-6, jedynie stwierdzili negatywną korelację pomiędzy stężeniem HMW adiponektyny i IL-6, jednak tylko w grupie chorych na średnią i ciężką postać łuszczycy (PASI > 10). Mogłoby to dowodzić, iż HMW adiponektyna jest bardziej powiązana z markerami zapalnymi niż całkowita adiponektyna i może stanowić bardziej czuły i przydatny wskaźnik procesu zapalnego oraz procesów metabolicznych. Podejrzewa się, że zwiększona synteza prozapalnych cytokin (m.in. TNF-, IL-6) w łuszczycy może hamować wytwarzanie przeciwzapalnej adiponektyny przez tkankę tłuszczową [9].

Coimbra i wsp. [13] po raz kolejny potwierdzili, iż stężenie adiponektyny ulega obniżeniu w przebiegu łuszczycy, szczególnie w trakcie zaostrzenia choroby, tuż przed wdrożeniem terapii, jak również w postaci średnio ciężkiej i ciężkiej łuszczycy. W grupie badanej z wartościami BMI > 30 obserwowano znacząco niższe wartości adiponektyny w porównaniu z grupą z BMI < 25 i grupą kontrolną. Badacze wykazali, iż stężenie adiponektyny wzrasta po terapii PUVA, jednak nadal pozostaje niższe niż w grupie kontrolnej. Badaniem objęli 66 pacjentów z łuszczycą, z których aż 71% miało nadmierną masę ciała bądź otyłość (BMI > 25). Potwierdza to dodatnią korelację pomiędzy łuszczycą i otyłością oraz jej prawdopodobny wpływ na obniżenie stężenia adiponektyny, które ujemnie korelowało z BMI. Zaobserwowali ponadto dodatnią zależność pomiędzy stężeniem IL-6 i CRP oraz PASI, sugerując, iż mogą być one markerami stopnia ciężkości łuszczycy [13].

Jak wynika z powyższych danych, adiponektyna może pełnić funkcję modulatora wielu chorób powiązanych z otyłością, wśród nich łuszczycy, m.in. poprzez hamowanie nadmiernej odpowiedzi zapalnej w rozmaitych tkankach [8]. Adiponektyna odgrywa niewątpliwie szczególną rolę w patogenezie łuszczycy.

Dalsze badania na temat adipokin mogą prowadzić do zmiany strategii terapeutycznych, które zmniejszą częstość schorzeń współwystępujących z łuszczycą.

Piśmiennictwo

 1. Baran A., Flisiak I., Szterling-Jaworowska M., Chodynicka B.: Wpływ wybranych hormonów na patogenezę łuszczycy. Przegl Dermatol 2009, 96, 428-434.  

2. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wyd. II. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008, 205-224.  

3. Chen Y., Wu C., Shen J., Chu S., Chen C., Chang Y. i inni: Psoriasis independently associated with hyperleptinemia contributing to metabolic syndrome. Arch Dermatol 2008, 144, 1571-1575.  

4. Henseler T, Christophers E.: Disease concomitance in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1995, 32, 982-986.  

5. Naldi L., Chatenoud L., Linder D., Belloni A., Peserico A., Virgili A. i inni: Cigarette smoking, body mass index, and stressfull life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol 2005, 125, 61-67.  

6. Woźniak S., Gee L., Wachtel M., Frezza E.: Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article. Dig Dis Sci 2009, 54, 1847-1856.  

7. Rystwej-Niedźwiedzka P., Deptuła W.: Tkanka tłuszczowa a układ odpornościowy. Alergia Astma Immunol 2009, 15, 101-105.  

8. Ouchi N., Walsh K.: Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clin Chim Acta 2007, 380, 24-30.  

9. Shibata S., Saeki H., Tada Y., Karakawa M., Komine M., Tamaki K.: Serum high molecular weight adiponectin levels are decreased in psoriasis patients. J Dermatol Sci 2009, 55, 53-72.

10. Takahashi H., Tsuji H., Takahashi I., Hashimoto Y., Ishida-Yamamoto A., Iizuka H.: Plasma adiponectin and leptin levels in Japanese patients with psoriasis. Br J Dermatol 2008, 159, 1207-1214.

11. Bik W.: Ocena zależności wydzielania adipokin i insulinooporności oraz asocjacji wybranych polimorfizmów genów adiponektyny i rezystyny w otyłości. Post Nauk Med 2009, 12, 912-980.

12. Dekker J., Funahashi T., Nijpels G., Pilz S., Stehouwer C., Snijder M. i inni: Prognostic value of adiponectin for cardiovalscular disease and mortality. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93, 1489-1496.

13. Coimbra S., Oliveira H., Reis F., Belo L., Rocha S., Quintanilha A. i inni: Circulating adipokine levels in Portugese patients with psoriasis vulgaris according to body mass index, severity and therapy. JEADV 2010, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03647.

14. Komai N., Morita Y., Sakuta T., Kuwabara A., Kashihara N.: Anti-tumor necrosis factor therapy increases adiponectin levels with the improvement of endothelial dysfunction in patients with reumathoid arthritis. Mod Rheumatol 2007, 17, 385-90.

15. Peters M., Watt P., Cherry L., Welsch P., Henninger E., Dijkmans B. i inni: Lack of effect of TNFαlpha blockade therapy on circulating adiponectin levels in patients with autoimmune disease: results from two independent prospective studies. Ann Rheum Dis 2010, 69, 1687-1690.

16. Kaur S., Zilmer K., Kairane C., Kals M., Zilmer M.: Clear differences in adiponectin level and glutatione redox status revealed in obese and normal-weight patients with psoriasis. Br J Dermatol 2008, 159, 1364-1367.





Otrzymano: 18 XI 2010 r.

Zaakceptowano: 25 XI 2010 r.