Rzadko występująca genodermatoza (acral peeling skin syndrome) – opis przypadku. Przegląd piśmiennictwa dotyczącego odmiany ograniczonej i uogólnionej

WPROWADZENIE

Peeling skin syndrome (PSS) jest rzadką autosomalną recesywną grupą genodermatoz, charakteryzującą się powierzchownym złuszczaniem zewnętrznych warstw naskórka w wyniku rozdzielenia warstwy rogowej i ziarnistej. Opisano dwie formy tego schorzenia: ograniczoną, acral PSS (APSS, OMiM 609769) oraz rzadziej występującą uogólnioną (OMiM 270300) [1]. Sugerowano podział formy uogólnionej na typ A– niezapalny (PSS-A) oraz typ B – zapalny (PSS-B), z odmiennymi defektami molekularnymi [2, 3].
Odmiana ograniczona PSS powstaje głównie w wyniku mutacji genu transglutaminazy 5 (TGM5). Klinicznie ma obraz powierzchownego złuszczania naskórka w obrębie dłoni i stóp, bez cech stanu zapalnego, z okresowym powstawaniem nietrwałych pęcherzy [1].
Odmiana uogólniona typu A ma charakter niezapalny, występuje rzadko, brakuje opracowań molekularnych i genetycznych. Postać zapalna – typu B ma cechy erytrodermii ichtiotycznej zbliżonej do zespołu Nethertona. Zasadniczą rolę odgrywają w niej mutacje genu korneodesmozyny (CDSN).

CEL PRACY

Celem pracy jest przedstawienie przypadku rzadkiej genodermatozy – acral peeling skin syndrome – oraz omówienie podłoża genetycznego w odmianie ograniczonej i uogólnionej tego schorzenia.

OPIS PRZYPADKU

Dziewczynka, lat 5, z rodziców niespokrewnionych. Zmiany chorobowe pojawiły się w szóstym miesiącu życia. Obraz kliniczny charakteryzował się obecnością wiotkich pęcherzy oraz powierzchownego złuszczania naskórka, bez odczynu zapalnego, zlokalizowanych na dłoniowej powierzchni rąk. Tego rodzaju zmiany występowały corocznie latem, zwłaszcza przy wysokiej temperaturze otoczenia. W okresie niskich temperatur objawy złuszczenia zanikały, odsłaniając ogniskowe rumienie niezapalne, które również ustępowały (ryc. 1, 2). Pacjentka była konsultowana w lipcu ubiegłego roku. Obraz był na tyle charakterystyczny, że skierowano ją na badania genetyczne. Metodą sekwencjonowania wykazano obecność mutacji w wybranych fragmentach (eksony 2, 3 oraz złącza ekson–intron) genu TGM5. Zidentyfikowano mutację p.Gly113Cys w obu allelach genu TGM5. Jednocześnie stwierdzono oburodzicielskie pochodzenie mutacji. Ryzyko posiadania w przyszłości dziecka chorego na APSS przez pacjentów jest wyższe niż populacyjne i wynosi 1/100 przy założeniu populacyjnego ryzyka nosicielstwa mutacji w genie TGM5 (2%) u partnera pacjentki. U matki (lat 33) zidentyfikowano mutację p.Gly113Cys w jednym allelu genu TGM5, natomiast u ojca (lat 34) w obu allelach. Prawdopodobieństwo posiadania dziecka chorego na APSS jest wyższe niż populacyjne i wynosi 25% (1/4). Badania zostały wykonane przez Zakład Genetyki Medycznej przy Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie.

OMÓWIENIE

Odmiana ograniczona APSS powstaje głównie w wyniku mutacji genu TGM5, dotyczy dłoni i stóp [1]. Opisano również przypadek z zajęciem wyłącznie twarzy [4]. Charakterystycznym objawem jest powierzchowne złuszczanie naskórka oraz okresowe tworzenie nietrwałych pęcherzy o wiotkiej pokrywie. Usuwanie powierzchownych, odstających warstw łusek bez odsłaniania podłoża zapalnego jest łatwe i niebolesne. Nasilenie objawów wiąże się z wysoką temperaturą otoczenia, zwiększoną wilgotnością oraz urazem. Dłuższy kontakt z wodą (5–10 min) może powodować powstanie pęcherzy. Charakterystycznym objawem towarzyszącym APSS jest zwykle nadmierna potliwość. Obraz kliniczny APSS można znaleźć w każdym opisie kazuistycznym. Jest on tak charakterystyczny, że pozwala ustalić wstępne rozpoznanie na podstawie zdjęcia fotograficznego [5–8] (ryc. 3). Jakość życia w APSS jest znacznie obniżona również z powodu braku skutecznego leczenia. Dodatkową trudność sprawia zła tolerancja kontaktu z wodą.
Warto podkreślić fakt, że w wielu przypadkach APSS jest rozpoznawane jako pęcherzowe oddzielanie naskórka – epidermolysis bullosa simplex (EBS). Z danych statystycznych wynika, że odsetek nieprawidłowych diagnoz wynosi 11%, a nawet 35–50% [9, 10]. Pęcherzowe oddzielanie naskórka należy do grupy chorób o podłożu genetycznym i dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Pęcherze pojawiają się zwykle po urodzeniu, ze szczególną predylekcją do dłoni i stóp. Podobnie jak w APSS pęcherze powstają w miejscach urazu i pogarszają się pod wpływem wysokich temperatur, jednak w EBS pokrywa pęcherzy jest napięta, a zmiany, ustępując, mogą powodować powstanie blizn i prosaków. W obrazie histopatologicznym oddzielenie pokrywy występuje ponad warstwą podstawną lub w obrębie keratynocytów warstwy podstawnej naskórka. Cechą rozpoznawczą odróżniającą EBS od APSS są mutacje genów kodujących keratynę 5 i 14 (KRT5 i KRT14), desmoplakiny, plakofiliny, plektyny lub B4 integryny [11].
Najczęstszą przyczyną APSS są mutacje genu TGM5, które znoszą aktywność tego enzymu [1]. TGM5 odpowiada za krzyżowe wiązanie białek (np. inwolukryny, SPR i innych) tworzących skeratynizowaną otoczkę (ang. cornified envelope) keratynocytów, katalizując utworzenie wiązania -glutamylo--lizynowego. TGM5 składa się z 720 aminokwasów, w których można wyróżnić cztery domeny: -kanapkę, katalityczny rdzeń, -beczkę 1 i 2. Opisano również izoformy tego enzymu: TGM5 z delecją eksonu 3, eksonu 11 oraz z jednoczesną delecją eksonu 3 i 11. TGM5 z delecją eksonu 3 zachowuje swoją pełną aktywność [12]. Mutacje zamiany aminokwasu powodują zniszczenie miejsca aktywnego enzymu TGM5. Mutacje mogą również powodować zmianę ramki odczytu, czego wynikiem jest powstanie kodonu stop, który powoduje przedwczesną terminację translacji białka TGM5. Mutacje u chorych występują zwykle w postaci homozygotycznej (p.[Gly113Cys];[Gly113Cys]) lub np. jako złożone heterozygoty (p.[L214CfsX15];[S604IfaX9]) [13]. Badania statystyczne wykazują, że Gly113Cys jest najczęstszą mutacją w populacji europejskiej [10]. Gen TGM5 ulega powszechnie ekspresji w naskórku. Zdumiewający jest fakt występowania choroby tylko na rękach i stopach. Spekuluje się, że w miejscach tych może ulegać ekspresji ważny substrat dla enzymu TGM5 [6]. W naskórku osób z APSS spowodowanym mutacją genu TGM5 można zaobserwować zmiany kompensacyjne w postaci zwiększonej ekspresji keratyn 1 i 10, inwolukryny, lorykryny czy CDSN [13].
Za zróżnicowanym tłem genetycznym APSS przemawia fakt występowania mutacji genu CSTA, kodującego cystatynę A, opisanej u rodzeństwa z rozpoznanym APSS. Mutacja p.Lys22X powoduje wczesną terminację translacji, co uniemożliwia powstanie funkcjonalnego białka CSTA [14]. CSTA ulega ekspresji w naskórku i reguluje aktywność proteaz poprzez ich inhibicję, co umożliwia powstanie prawidłowej bariery naskórkowej. Zmutowane białko nie blokuje proteaz, powodując nadmierne złuszczanie naskórka [15, 16]. Opisano przypadek licznej rodziny z APSS, w której u chorych nie wykryto mutacji w następujących genach: TGM5, KRT14, KRT5 i CDSN. Podejrzewając bliskie pokrewieństwo tych osób, przeprowadzono u chorych mapowanie homozygotyczności przy wykorzystaniu wielkoskalowej analizy jednonukleotydowych polimorfizmów (SNP) za pomocą mikromacierzy. U chorych wykryto pięć bloków homozygotycznych zlokalizowanych na chromosomach 1, 6, 10, 13 i 16, jednak w zidentyfikowanych regionach nie było loci odpowiedzialnych za autosomalne recesywne formy congenital ichtyosis lub genów kodujących białka funkcjonalnie związane z fizjologicznym złuszczaniem naskórka [17].
Cechą wspólną odmian APSS – PSS-A i PSS-B – w obrazie histopatologicznym jest charakterystyczne oddzielenie naskórka pomiędzy warstwą rogową a ziarnistą przy braku akantolizy i spongiozy. Nie obserwuje się również zmian w warstwie kolczystej i podstawnej [6, 7].
Uogólniona niezapalna postać PSS-A jest rzadką, mało znaną genodermatozą. Skóra nie ma cech zapalnych, występuje tendencja do hiperpigmentacji. Schorzenie to pojawia się zwykle między 3. a 6. rokiem życia. Dotychczas nie wykryto zmian molekularnych i genetycznych charakterystycznych dla PSS-A [3, 18].
Uogólniona postać zapalna typu B jest rzadkim schorzeniem, występującym od urodzenia. Zmiany mają charakter erytrodermii ichtiotycznej z powierzchownym złuszczaniem naskórka, utrzymującym się przez całe życie. Opisywane są przypadki z towarzyszącym silnym świądem, eozynofilią, z wysokim poziomem IgE. Schorzenie ma pewne cechy zbliżone do zespołu Nethertona z częstymi objawami skazy atopowej. Cechą różnicującą PSS-B od zespołu Nethertona jest brak mutacji w genie SPINK5 (ang. serine protease inhibitor Kazal-5) oraz brak zmian we włosach typu trichorrexis invaginata (ang. bamboo hairs) [19]. Zasadniczą rolę w PSS-B odgrywa mutacja w genie CDSN dla korneodesmozyny, która może prowadzić do kompletnej utraty korneodesmosomów. Opisane mutacje, tj. delecje lub insercje, powodują zmianę ramki odczytu i wprowadzenie kodonu stop, co prowadzi do przedwczesnej terminacji translacji CDSN. CDSN wchodzi w skład korneodesmosomów odpowiedzialnych za utrzymanie integralności warstwy rogowej naskórka [3]. CDSN jest zlokalizowany w rdzeniu korneodesmosomów i jest kowalencyjnie związany ze skeratynizowaną otoczką korneocytów. Brak CDSN powoduje ciężkie uszkodzenie bariery naskórkowej, co objawia się odklejeniem warstwy rogowej od warstwy ziarnistej oraz brakiem integralności górnych partii warstwy ziarnistej [20]. Podobieństwo zespołu Nethertona do APSS wynika z bliskiej zależności funkcjonalnej SPINK5 i CDSN. SPINK5 jest inhibitorem proteaz (np. kallikrein) degradujących CDSN. Brak aktywności SPINK5 powoduje przedwczesną degradację CDSN w górnych warstwach warstwy rogowej naskórka [21], natomiast brak CDSN osłabia adhezję komórek w górnych warstwach naskórka, co prowokuje nadmierną reakcję układu immunologicznego w postaci niekontrolowanego stanu zapalnego [2, 22]. Dodatkowo u pacjentów z PSS-B wykryto zwiększoną zawartość różnego typu kallikrein degradujących m.in. CDSN przy normalnej aktywności SPINK5, co prowadzi do nadmiernego złuszczania korneocytów. Nie jest znany mechanizm powodujący nadekspresję kallikrein w warstwie rogowej [23]. Przypuszcza się, że proces zniszczenia bariery naskórkowej może być modelem do badań w schorzeniach atopowych, rybiej łusce, zespole Nethertona oraz łuszczycy [3, 19, 20].
Większość autorów nie przywiązuje wagi do trzeciej, rzadko opisywanej postaci uogólnionej PSS-C. Charakteryzuje się ona obecnością ognisk rumieniowo-zapalnych otoczonych złuszczającym się naskórkiem. Występują objawy zapalenia spojówek, warg i głębokie pęknięcia typu perléche oraz świąd. W tej odmianie brakuje badań molekularno-genetycznych [24–26].
Przyszłość badań genetycznych w APSS i PSS zależy od postępu technologii masowego równoległego sekwencjonowania [27].

WNIOSKI

Opis przypadku APSS ma na celu zwrócenie uwagi na rzadko występującą genodermatozę. Przedstawiony przypadek jest siedemnastym rozpoznanym w Polsce. Znaczenie praktyczne i diagnostyczne w postaci ograniczonej APSS mają badania mutacji genu TGM5. W celu ustalenia prawidłowego rozpoznania pacjenci powinni być konsultowani w wyspecjalizowanym ośrodku, mającym doświadczenie w diagnostyce laboratoryjnej i molekularnej genodermatoz. Jednostka ta jest często mylnie rozpoznawana jako epidermolysis bullosa simplex, której cechę różniącą z APSS stanowi obecność mutacji genu KRT5 i KRT14. Duże zainteresowanie wzbudza uogólniona postać PSS typu zapalnego B, w której zasadniczą rolę odgrywa mutacja genu korneodesmosyny CDSN prowadząca do zaburzenia stabilności koperty keratynowej. Poznanie procesu zniszczenia bariery naskórkowej może być w przyszłości modelem badań w takich schorzeniach, jak atopia, rybia łuska, łuszczyca i zespół Nethertona.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Cassidy A.J., van Steensel M.A.M., Stejilen P.M., van Geel M., Candi E., McLean W.H.: A homozygous missense mutation in TGM5 abolishes epidermal transglutaminase 5 activity and causes acral peeling skin syndrome. Am Hum Genet 2005, 77, 909-917.
2. Israeli S., Zamir H., Sarig O., Bergman R., Sprecher E.: Inflammatory peeling skin syndrome caused by a mutation in CDSN encoding corneodesmosin. J Invest Dermatol 2011, 131, 779-781.
3. Bowden P.E.: Peeling skin syndrome: genetic defects in late terminal differentiation of the epidermis. J Invest Dermatol 2011, 131, 561-564.
4. Janjua S.A., Hussain J., Khachemoune A.: Facial peeling skin syndrome: a case report and a brief review. Int J Dermatol 2007, 46, 287-289.
5. Hashimoto K., Hamzavi I., Tanaka K., Shawayder T.: Acral peeling skin syndrome. J Am Acad Dermatol 2000, 43, 1112-1119.
6. Kharfi M., Fekih N.E., Ammar D., Jaafoura H., Schwonbeck S., Stansel M.A.M. i inni: A missense mutation in TGM5 causes acral peeling skin syndrome in a Tunisian family. J Invest Dermatol 2009, 129, 2512-2515.
7. Wakade O., Adams B., Schwayde T.: Acral peeling skin syndrome: a case of two brothers. Pediatr Dermatol 2009, 26, 328-330.
8. Kiprono S.K., Chaula M.C., Naafs B., Masenga I.: Acral peeling skin syndrome in two East-African siblings: case report. Dermatology 2012, 12, 2.
9. Kiritsi D., Cosgarea I., Claus-Werner F., Schumann H., Oji V., Kohlhase J. i inni: Acral peeling skin syndrome with TGM5 gene mutations may resemble epidermolysis bullosa simplex in young individuals. J Invest Dermatol 2010, 130, 1741-1746.
10. Szczecinska W., Nesteruk D., Wertheim-Tysarowska K., Greenblatt D.T., Baty D., Browne F. i inni: Under-recognition of acral peeling skin syndrome: 59 new cases with 15 novel mutations. Br J Dermatol 2014, 171, 1206-1210.
11. Bruckner-Tuderman L.J.: Pęcherzowe oddzielanie naskórka. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolf, M. Landthaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, 650-662.
12. Candi E., Oddi S., Terrinoni A., Paradisi A., Ranalli A., Finazzi-Agro A. i inni: Transglutaminase S cross-links loricrin, involucrin and small proline-rich proteins in vitro. J Biol Chem 2001, 276, 35014-35023.
13. Pigors M., Kiritsi D., Cobzaru C., Schwieger-Briel A., Suárez J., Faletra F. i inni: TGM5 mutations impact epidermal differentiation in acral peeling skin syndrome. J Invest Dermatol 2012, 132, 2422-2429.
14. Krunic A.L., Stone K.L., Simpson M.A., McGrath J.A.: Acral peeling skin syndrome resulting from a homozygous nonsense mutation in the CSTA gene encoding cystatin A. Pediatr Dermatol 2013, 30, e87-e88.
15. Eckert R.L., Sturniolo M.T., Broome A.M., Pluse M., Rorke E.A.: Trasglutaminase function in epidermis. J Invest Dermatol 2005, 124, 481-492.
16. Blaydon D.C., Nitoin D., Eckl K.M., Cabral R.M., Bland P., Hausser J. i inni: Mutations in CSTA encoding cystatin A, underlie exfoliative ichtyosis and reveal a role for this protease inhibitor in cell-cell adhesions. Am J Hum Genetic 2011, 89, 564-571.
17. Pavlovic S., Krunic A.L., Bulj T.K., Medenica M.M., Fong K., Arita K. i inni: Acral peeling skin syndrome: a clinically and genetically heterogeneous disorder. Pediatr Dermatol 2012, 29, 258-263.
18. Ilknur T., Demirtaşoğlu M., Akarsu S., Lebe B., Güneş A.T., Ozkan S.: Peeling skin syndrome. Eur J Dermatol 2006, 16, 287-289.
19. Błażewicz I., Rustowska A., Wilkowska A., Nowicki R.J.: Zespół Comèla-Nethertona – opis przypadku. Przegl Dermatol 2014, 101, 481-486.
20. Matsumoto M., Zhou Y., Matsuo S., Nakanishi H., Hirose K., Oura H. i inni: Targeted deletion of the murine corneodesmosin gene delineates its essential role in skin and hair physiology. Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 105, 6720-6724.
21. Oji V., Eckl K.M., Aufenvenne K., Nätebus M., Tarinski T., Ackermann K. i inni: Loss of corneodesmosin leads to severe skin barrier defect, pruritus, and atopy: unraveling the peeling skin disease. Am J Hum Genet 2010, 87, 274-281.
22. Telem D.F., Israeli S., Sarig O., Sprecher E.: Inflammatory peeling skin syndrome caused a novel mutation in CDSN. Arch Dermatol Res 2012, 304, 251-255.
23. Komatsu N., Suga Y., Saijoh K., Liu A.C., Khan S., Mizuno Y. i inni:. Elevated human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of peeling skin syndrome-type B patients suggests an over-desquamation of corneocytes. J Invest Dermatol 2006, 126, 2338-2342.
24. Mevorah B., Frenk E., Saurat J.H., Siegenthaler G.: Peeling skin syndrome: a clinical, ultrastructural and biochemical study. Br J Dermatol 1987, 116, 117-125.
25. Kharfi M., Khaled A., Ammar D., Ezzine N., Fekih N., Fazaa B. i inni: Generalized peeling skin syndrome: case report and review at the literature. Dermatol Online J 2010, 16, 1.
26. Sarma N., Boler A.K., Bhanja D.C.: Peeling skin syndrome in eight cases of four different families from India and Bangladesh. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2012, 78, 625-631.
27. Dahl A., Mertes F., Timmermann B., Lehrach H.: The application of massively parallel sequencing technologies in diagnostics. F1000 Biol Rep 2010, 2, 59.

Otrzymano: 18 VI 2015 r.
Zaakceptowano: 1 IX 2015 r.