Współcz Onkol (2005) vol. 9; 3 (140–142)
Wstęp
Rak nerki jest nowotworem opornym na konwencjonalne metody leczenia. Jedyną metodą terapii przerzutowego raka nerki przynoszącą jakiekolwiek korzyści kliniczne pozostaje immunoterapia lub chemioimmunoterapia. Najpowszechniejszą formą immunoterapii jest użycie cytokin. Pomimo długoletniej praktyki ich stosowania, rola tych substancji w terapii raka nerki jest wciąż dyskutowana, głównie ze względu na niezadowalające wyniki i brak ewidentnego wpływu na przeżycie chorych poddanych leczeniu. Nie bez znaczenia jest również określona toksyczność i relatywnie wysokie koszty terapii. W tej sytuacji można mówić o luce terapeutycznej w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem nerki, a jedynym sposobem jej zapełnienia jest poszukiwanie nowych leków.
Progres
Dzięki osiągnięciom biologii molekularnej poznano mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie komórek nowotworowych, ich proliferację i ekspansję. Stwierdzono, że znaczna część z tych zjawisk jest efektem zaburzonej aktywności specyficznych receptorowych białek błonowych i kaskady uruchamianych przez nie przemian, nad którymi naturalne mechanizmy obronne utraciły kontrolę [1–14 (dzięki uprzejmości firmy Pfizer) ]. Trwają poszukiwania leków wpływających ilościowo i jakościowo na te nieprawidłowe reakcje. Ich efektem są tzw. małe molekuły – związki wiążące się mniej lub bardziej specyficznie z newralgiczną częścią kompleksu receptorowego jakim są kinazy tyrozynowe.
Kinazy tyrozynowe są transbłonowymi białkami, które cechuje złożona budowa. Ich domena zewnątrzkomórkowa pełni rolę receptorową i w sposób swoi-
sty wiąże się z właściwym dla siebie ligandem (np. czynnikami wzrostu: VEGF, PDGF itp.). Część wewnątrzkomórkowa ma aktywność katalityczną. Najważniejszymi kinazami tyrozynowymi związanymi z patomechanizmem rozwoju nowotworów są te związane z receptorami: PDGFR alfa i beta, VEGFR (FLT-1 i KDR), KIT, FLT-3 i RET. Ich aktywacja może następować na drodze mutacji trwale modyfikujących budowę i funkcję białka lub na zasadzie pobudzających pętli autokrynnego sprzężenia zwrotnego. Efektem końcowym jest powstanie fenotypu komórki nowotworowej, jej wzrost, zdolność do przeżycia, inwazji i tworzenia przerzutów, wreszcie neoangiogeneza. To ostatnie zjawisko wydaje się pełnić bardzo ważną funkcję w patomechanizmie rozwoju raka nerki i jest ważnym celem dla nowych terapii, opartych o małe molekuły.
Lekiem, którego potencjał wiąże się ze zdolnością do blokowania tych nieprawidłowych przemian jest SU 11248 [10, 15–17].
Budowa, działanie
Budowa. SU 11248 jest dobrze przyswajalnym z przewodu pokarmowego związkiem drobnocząsteczkowym, którego wchłanianie pozostaje niezaburzone przez przyjmowane pokarmy. Lek podawany doustnie w powtarzanych dawkach osiąga stałe stężenie w surowicy krwi osób leczonych. Jego najczęstszym i aktywnym metabolitem powstającym w mikrosomalnym kompleksie cytochromu P450 (CYP3A4) jest SU 12662. Lek nie wykazuje interakcji z innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie, zagrażających życiu i zdrowiu osób leczonych.
Aktywność. Lek jest skutecznym inhibitorem kinaz związanych w receptorami VEGF, PDGF, stem cell factor (KIT), FLT-3 i RET. Zdolność hamowania aktywności poszczególnych receptorów jest zależna od stężenia leku, jakie uda się uzyskać w płynie tkankowym. W warunkach naturalnych stężenie leku hamujące wymienione molekuły jest możliwe do osiągnięcia w zakresie bezpiecznego dawkowania preparatu. Z badań na zwierzętach wynika, że właściwy efekt terapeutyczny SU 11248 może zostać osiągnięty już po 12-godzinnej inhibicji ww. kinaz przy 24-godzinnym cyklu dawkowania leku.
Doświadczenie kliniczne. Bezpieczeństwo i efektywność SU 11248 testowano na ponad 400 osobach w ramach 17 badań klinicznych. 12 spośród nich to badania I fazy, z czego 4 to badania z zastosowaniem pojedynczej dawki, pozostałe to ocena bezpieczeństwa podań wielokrotnych sprawdzanych ponadto w badaniach kolejnych faz. Na zjeździe ASCO w roku 2003 ukazały się 2 doniesienia dotyczące oceny bezpieczeństwa preparatu. Pierwsze przeprowadzone w francuskim Instytucie Gustawa Roussy na 28 pacjentach z guzami litymi testowało tolerancję dawki eskalowanej od 30 mg/m2, poprzez 42 mg/m2 do 59 mg/m2 [15]. Leczenie spowodowało ponadtrzykrotny wzrost stężenia VEGF w surowicy krwi 70 proc. leczonych pacjentów, sugerując skuteczne hamowanie szlaku pobudzenia angiogenezy od etapu receptora błonowego. Ustalono, że objawami limitującymi dawkę są osłabienie ogólne i nadciśnienie tętnicze, a dawką bezpieczną jest 50 mg/dobę. U 6 spośród 23 chorych obserwowano odpowiedzi na prowadzone leczenie, które często kojarzyły się ze zmniejszeniem unaczynienia guzów nowotworowych i centralną martwicą w ich obrębie. Drugie spośród cytowanych badanie I fazy na chorych z nowotworami litymi przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych [16]. W momencie ukazywania się publikacji do badania zrekrutowano 33 osoby, u których eskalowane dawki SU 11248 podawane były codziennie w dwóch różnych schematach: przez 2 tyg. z następową 2-tygodniową przerwą oraz przez 4-tygodniową fazę aktywnego leczenia z 2-tygodniową przerwą. Potwierdzono, że terapeutyczne stężenie leku tj. ł50 ng/mL można osiągnąć po zastosowaniu 50-miligramowej dawki dobowej. W pracy nie pojawiła się rekomendacja co do preferowanego schematu podawania leku. Najczęstszymi działaniami ubocznymi leczenia było osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci nudności, wymiotów i biegunek oraz zaburzenia hematologiczne, tj. neutropenie i trombocytopenie. Wstępnie poinformowano o jednej częściowej remisji u chorego z rakiem tarczycy i 12 stabilizacjach, osiągniętych u chorych z różnymi rozpoznaniami histopatologicznymi.
Rok później, na tym samym zjeździe, opublikowano wyniki badania fazy II, przeprowadzonego w USA na 63 chorych z przerzutowym rakiem nerki [17]. Preparat stosowano w rekomendowanej w wynikach badań fazy I dawce 50 mg na dobę w 6-tygodniowych cyklach z 4-tygodniową fazą aktywnego leczenia i 2 tyg. przerwy. Do badania włączono osoby w dobrym stanie ogólnym i właściwą wydolnością narządową, którzy nie odnieśli korzyści z leczenia immunoterapia opartą o cytokiny. Większość chorych (92 proc.) poddana została wcześniejszej nefrektomii. U 15 osób (24 proc.) uzyskano częściową remisję zmian nowotworowych, u kolejnych 29 (46 proc.) stabilizację choroby. W niezakończonej obserwacji odpowiedzi trwały ponad 6 mies. Toksyczność leczenia była zwykle nieduża. Dominowało osłabienie (78 proc.) i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ok. 50 proc. chorych leczonych). Toksyczność 3. i 4. stopnia wg CTC to limfopenia (30 proc. przypadków), elewacja amylazy i lipazy w surowicy krwi bez ewidentnych cech zapalenia trzustki oraz osłabienie ogólne (8 proc. przypadków). W 2 przypadkach zaistniała konieczność wycofania chorych z badania z powodu spadku frakcji wyrzutowej serca poniżej 20 proc. Generalnie SU11248 uznano za obiecujący lek w leczeniu drugiego rzutu uogólnionego raka nerki.
Pod koniec roku 2004 firma Pfizer rozpoczęła wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, porównujące terapię SU 11248 z interferonem-alfa, stosowanymi w pierwszej linii leczenia systemowego u chorych z przerzutowym rakiem nerki. Celem pierwszoplanowym jest porównanie czasu do progresji choroby (time to tumor progression – TTP) w przypadku stosowania preparatu SU 11248 w porównaniu z TTP dla chorych otrzymujących IFN-α. Za cele drugoplanowe uznano porównanie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (objective response rate – ORR), całkowitego czasu przeżycia (overall survival – OS) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival – PFS) w przypadku stosowania preparatu SU 11248 z analogicznymi wskaźnikami odpowiedzi w przypadku stosowania IFN-α; ocenę profilu działań ubocznych obserwowanych w dwóch powyższych grupach i ocenę bezpieczeństwa preparatu SU 11248 i jego tolerancji. Ocenie poddana zostanie strona ekonomiczna stosowania SU 11248 w porównaniu z IFN-α, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerki. Pacjenci kwalifikowani do badania muszą spełniać następujące kryteria włączenia: 1) histologicznie potwierdzony rak nerki z przerzutami z komponentą utkania raka jasnokomórkowego, 2) obecność zmian mierzalnych, 3) wiek ≤18. roku życia, 4) stan ogólny w skali ECOG: 0 lub 1; 5) ustąpienie wszystkich ostrych efektów toksycznych uprzednio stosowanej radioterapii lub leczenia chirurgicznego do stopnia ≤1. wg NCI-CTC AE Wersja 3.0., 6) adekwatna wydolność narządowa. Sponsor planuje zakończyć rekrutację we wrześniu 2005 r. Z niecierpliwością będziemy oczekiwać wyników.
Ponadto
Drugim potencjalnym wskazaniem do zastosowania SU 11248 mogą okazać się oporne na leczenie preparatem Glivec mezenchymalne guzy zrębu przewodu pokarmowego (GIST, gastrointestinal stromal tumours) [18]. W trakcie badań nad mechanizmem oporności na imatinib ustalono, że progresja choroby, nawet po wstępnych sukcesach zastosowanej terapii I rzutu, może zależeć od wtórnych mutacji genów dla KIT lub kinazy tyrozynowej PDGFR. Następowe zmiany konformacyjne syntezowanych białek doprowadzają do uruchomienia alternatywnych dróg przesyłu sygnału pobudzającego komórki – w efekcie do progresji choroby. Na podstawie danych zgromadzonych w ramach badania II fazy ustalono, że SU 11248 podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w 6-tygodniowych cyklach z 4-tygodniowym okresem aktywnego leczenia, jest w stanie hamować postęp choroby (przynajmniej stabilizacja choroby u połowy z 48-osobowej grupy chorych), a w niektórych przypadkach indukować obiektywne odpowiedzi – w przypadku cytowanego badania częściowe remisje choroby nowotworowej u 6 spośród 48 chorych. Optymistyczne wyniki fazy II usprawiedliwiają weryfikację danych w ramach randomizowanego badania III fazy.
Piśmiennictwo
1. Beghini A, Larizza L, Cairoli R, et al. C-Kit activating mutations and mast cell proliferation in human leukemia. Blood 1998; 92: 701-3.
2. Cherrington JM, Strawn LM, Shawver LK. New paradigms for treatment of cancer: the role of anti-angiogenesis agents. Adv Cancer Res 2000; 79: 1-38.
3. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Molec Med 1999; 77: 527-43.
4. Fukumura D, Xavier R, Sugiura T, et al. Tumor induction of VEGF promoter activity in stromal cells. Cell 1998; 94: 715-25.
5. Gale NW, Yancopoulos GD, Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development. Genes Dev 1999; 13: 1055-66.
6. Gilliand DG, Gfiffin JD. Role of FLT3 in leukemia. Curr Opin Hematol 2002; 9: 274-81.
7. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.
8. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, et al. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: A novel molecular approach to the treatment of KIT-possitive malignacies. J Clin Oncol 2002; 20: 1692-703.
9. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFR activating mutations in gastrointesitnal stromal tumors. Science 2003; 299: 708-10.
10. Laird AD, Christensen JG, Li G, et al. SU6668 inhibits FLK-1/KDR and PDGFRbeta in vivo, resulting in rapid apoptosis of tumor vasculature ant tumor regression in mice. FASEB J 2002; 16: 681-90.
11. Plate KH, Breier G, Farrel CL, et al. Platelet-derived growth factor receptor beta in induced during tumor development and upregulated during tumor progression in endothelial cells in human gliomas. Lab Invest 1992; 67: 529-34.
12. Reilly JT. Class III receptor tyrosine kinases: Role in leukaemogenesis. Br J Haematol 2002; 116: 744-57.
13. Schlessinger J, Ullrich A. Growth factor signaling by receptor tyrosine kinases. Neuron 1992; 9; 383-91.
14. Shimizu A, O'Brien KP, Sjoblom T, et al. The dermatofibrosarcoma protuberans-associated collagen type I alpha 1/plated-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB. Cancer Res 1999; 59: 3719-23.
15. Raymond E, Faivre S, Vera K, et al. Final results of phase I and pharmacokinetic study of SU11248, a novel multi- target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced cancers. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 192 (Abstract 769).
16. Rosen L, Mulay M, Long J, et al. Phase I trial of SU 11248, a novel tyrosine kinase inhibitor in advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 191 (Abstract 765).
17. Motzer RJ, Rini BI, Michaelson MD, et al. SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor, shows antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of phase 2 trial. 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004; Vol 22, No 14S: 4500.
18. Demetri GD, Desai J, Fletcher JA, et al. SU11248, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, can overcome imatinib (IM) resistance caused by diverse genomic mechanisms in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST). 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 3001.
Adres do korespondencji
lek. Jakub Żołnierek
Klinika Onkologii
CSK MON, WIM
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
