Safety of the use of atypical antipsychotic drugs in pregnancy

Wstęp

Stosowanie leków psychotropowych w ciąży jest kontrowersyjnym i trudnym zagadnieniem klinicznym. Większość pytań na temat podawania tych leków pozostaje bez odpowiedzi, ponieważ z powodów etycznych nie jest możliwe prowadzenie badań klinicznych dotyczących wpływu leków psychotropowych na przebieg ciąży i rozwój płodu. Dlatego wiedza medyczna na ten temat pochodzi w większości z opisów przypadków klinicznych, w tym serii przypadków kobiet, które stosowały leki w ciąży mimo zaleceń medycznych ich odstawienia lub które były leczone mimo ciąży z powodu dużego ryzyka powikłania jej przebiegu przez chorobę psychiczną, włącznie z zagrożeniem samobójstwem.
Lekarze często stają więc przed trudnym wyborem: zagrożenie dla płodu spowodowane działaniami niepożądanymi leków psychotropowych albo ryzyko, jakie stwarza np. psychoza dla przebiegu ciąży lub dla życia matki. Należy mieć świadomość, że stan płodu, waga noworodka czy wcześniactwo mogą być skutkiem zarówno działania leków psychotropowych, jak i dy­stresu spowodowanego u matki przez chorobę psychiczną. U matki nieleczącej się w czasie ciąży może wystąpić pogorszenie stanu psychicznego, które wpłynie na jej relację z dzieckiem, w dodatku nieleczenie psychozy czy depresji może prowadzić do pojawienia się stanu oporności na terapię, co z kolei zmniejszy później kompetencje matki dotyczące wychowywania dziecka.
Są to dylematy, które muszą rozwiązywać lekarze, dlatego pewnymi wskazówkami w ich rozstrzyganiu może być przegląd współczesnej wiedzy medycznej na temat stosowania leków psychotropowych, a szczególnie leków przeciwpsychotycznych II generacji (LPP2) w okresie ciąży. Wiadomo, że leki te mają szersze spektrum wskazań niż tylko leczenie schizofrenii. Ponieważ wiele z nich ma również działanie normotymiczne, mogą być też stosowane w chorobie afektywnej dwubiegunowej, która występuje w populacji nawet nieco częściej niż schizofrenia.

Ryzyko powikłań ciążowych

Wpływ leków przeciwpsychotycznych na przebieg ciąży jest trudny do odróżnienia od zwykłej częstości występowania ciężkich wad wrodzonych płodu (ok. 2% ciąż) oraz dużej częstości samoistnych poronień (ok. 20% ciąż) występujących w populacji kobiet bez zaburzeń psychicznych i niepobierających leków psychotropowych. W jaki sposób bez celowanych badań klinicznych odróżnić w takim przypadku wpływ leku od populacyjnego ryzyka występowania wad płodu czy powikłań ciążowych? Takie informacje pomagają bardziej elastycznie podchodzić do stosowania leków psychotropowych w ciąży, dopuszczając możliwość ich stosowania w sytuacjach koniecznych.
W kontekście potencjalnego wpływu leków na przebieg ciąży możliwych jest kilka scenariuszy. W I trymestrze ciąży, w którym zachodzi neurogeneza, ich stosowanie może prowadzić do pojawienia się wad narządowych i deformacji fizycznej budowy płodu. Z kolei w II i III trymestrze ciąży potencjalny wpływ leków psychotropowych zażywanych przez matkę może być przyczyną samoistnego poronienia, wewnątrzmacicznej śmierci płodu, jak również działań niepożądanych leków występujących u płodu, które mogą mieć wpływ na jego zachowanie się w czasie akcji porodowej i przebieg porodu. Kolejnym obszarem problemów związanych z ryzykiem poddawania terapii lekami przeciwpsychotycznymi kobiety w ciąży jest możliwość zakłócenia fizycznego i psychicznego rozwoju dziecka w okresie prenatalnym i po urodzeniu.
Te potencjalne zagrożenia intuicyjnie wskazują na potrzebę odstawienia leków przed planowaną ciążą, niestosowanie ich w I trymestrze, a w II i III trymestrze zażywanie w najmniejszych skutecznych dawkach z redukcją dawki przed porodem. Opisana sytuacja to przykład idealizmu terapeutycznego, który należy dostosowywać do konkretnego przypadku każdej pacjentki w ciąży lub kobiety z zaburzeniami psychicznymi planującej posiadanie dziecka.

Psychofarmakoterapia w ciąży

Zanim przyszli rodzice zdecydują się na dziecko, powinni rozważyć wpływ choroby psychicznej matki, jej leczenia lub odstawienia leków na możliwość poczęcia dziecka, a także na ryzyko powstania wad płodu bądź powikłań przebiegu ciąży [1]. Tak jak wspomniano, jeżeli to możliwe, podczas I trymestru nie należy przyjmować leków psychotropowych, a jeżeli jest to konieczne, powinno się je stosować w najmniejszej skutecznej dawce. Jeśli w opinii pacjentki i jej psychiatry ryzyko nawrotu jest duże, a odstawienie leku – przeciwwskazane, wtedy jeszcze przed decyzją o zajściu w ciążę należy spróbować zmniejszyć dawkę przyjmowanego leku. Trzeba robić to stopniowo – kolejne zmniejszenia powinny następować nie częściej niż co 3 miesiące, przy obserwacji pacjentki. W przypadku każdego leku wyznaczono w badaniach zakres dawek terapeutycznych i ostatecznie przed zajściem w ciążę powinno się dojść do minimalnej dawki terapeutycznej danego leku.
Ponieważ połowa ciąż jest nieplanowanych, zażywając lek przeciwpsychotyczny, należy stosować antykoncepcję. Jeżeli kobieta nie stosuje antykoncepcji, w każdej sytuacji opóźnienia krwawienia miesięcznego powinno się wykonać test ciążowy i w razie jego pozytywnego wyniku zdecydować z lekarzem psychiatrą o zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. O tym, czy ma to być odstawienie leku czy zmniejszenie jego dawki, powinno decydować ryzyko teratogenności obecnie stosowanego przez kobietę leku. W każdej sytuacji, kiedy wynik testu jest dodatni, a pacjenta przyjmuje lek teratogenny, zaleca się zmianę leku na nieteratogenny.
Ciąża jest szczególnym okresem, kiedy zalecenie unikania polipragmazji, czyli stosowania kilku leków psychotropowych jednocześnie, w terapii psychiatrycznej ma być respektowane w 100%. Polipragmazja podczas ciąży zwiększa ryzyko teratogenności nawet wówczas, gdy w przypadku pojedynczych leków jest ono nieobecne. Ponieważ to ryzyko jest największe między 17. a 60. dniem ciąży, to kiedy pozytywny wynik testu ciążowego wskazuje, że ciąża trwa mniej niż 2 miesiące, należy odstawić lek lub zmniejszyć jego dawkę, ze wskazaniem na odstawienie leku. Jeżeli ciąża trwa dłużej niż 2 miesiące, potencjalne ryzyko teratogenności jest już małe i powinno się odstawić lek lub zmniejszyć dawkę, ze wskazaniem na zmniejszenie jego dawki.
Leki przeciwpsychotyczne II generacji, o ile wiemy, nie powodują teratogenności. Nie oznacza to jednak, że lekarze mają zielone światło do ich szerokiego stosowania u kobiet w ciąży. Ze wspomnianych powodów wiedza na temat ryzyka jest ograniczona, dlatego należy zachować ostrożność, czujność i rozwagę terapeutyczną.

Leki przeciwpsychotyczne w ciąży

U kobiet planujących ciążę i zażywających lek przeciwpsychotyczny powinno się zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie wadom cewy nerwowej przez profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego. Zaobserwowano bowiem, że kobiety przyjmujące LPP2 zażywają mniejsze dawki kwasu foliowego i mają mniejsze stężenie tej witaminy w surowicy krwi [2].
Zasadniczo w dotychczas prowadzonych badaniach obserwacyjnych obejmujących duże populacje kobiet w ciąży nie stwierdzono, żeby leki przeciw­psychotyczne stosowane w I trymestrze ciąży powodowały zwiększenie częstości występowania poważnych wad rozwojowych płodu [3, 4]. Nie zmienia to jednak przywołanego wcześniej ogólnego zalecenia o zachowanie ostrożności w stosowaniu tych leków w I trymestrze ciąży.
Stosowanie LPP2 w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do przyrostu masy ciała płodu, a w konsekwencji – zbyt dużej masy urodzeniowej dziecka [5]. Co ważne, nie wszystkie leki równie łatwo przenikają przez łożysko płodu. Pasaż łożyskowy w przypadku haloperidolu czy olanzapiny wynosi ok. 70%, dla risperidonu i aripiprazolu – ok. 50%, a najniższą wartość przyjmuje w przypadku kwetiapiny – ok. 25% [6]. Może to tłumaczyć mniejsze ryzyko stosowania kwetiapiny zarówno w okresie ciąży, jak i w okresie okołoporodowym w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi [7].
Zażywanie leków przeciwpsychotycznych w ok­resie okołoporodowym jest zasadniczo związane z największym ryzykiem wystąpienia objawów pozapiramidowych u noworodka. Jeżeli jednak kobieta w ciąży już stosuje lek przeciwpsychotyczny, nie zaleca się nagłego odstawienia go w III trymestrze ciąży, ponieważ wzrasta wówczas ryzyko powikłań. Optymalnym postępowaniem w takiej sytuacji jest stopniowa redukcja dawki leku do minimalnej skutecznej dawki.

Szczególne zalecenia w ciąży

Z powodu skąpej liczby badań oraz częstych trudności w interpretacji ich wyników tak naprawdę nadal mało wiadomo na temat bezpieczeństwa przyjmowania leków przeciwpsychotycznych w ciąży. W przypadku części LPP2 w piśmiennictwie wciąż brakuje danych na temat ich stosowania w ciąży.
Największą liczbą obserwacji dotyczących przyjmowania leku przeciwpsychotycznego w okresie ciąży psychiatria kliniczna dysponuje w odniesieniu do sulpirydu, który był w przeszłości stosowany jako lek na ciążowe nudności. Nie wykazano wówczas teratogennego działania sulpirydu, jak również jego niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży.
Analiza badań obserwacyjnych z przyjmowania olanzapiny w czasie ciąży wskazuje, że nie wpływa ona zasadniczo na przebieg ciąży i rozwój płodu [8].
Stosowanie kwetiapiny w okresie ciąży według charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) należy rozważyć, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, jedynie w sytuacjach, kiedy korzyści z jej stosowania przewyższają ryzyko. Do­stępne dane medyczne wskazują jednak na duże bezpieczeństwo przyjmowania tego leku w ciąży. Kwetiapina nie powoduje ciężkich wad płodu w I trymestrze ciąży [9], a w badaniach kazuistycznych nie raportowano powikłań w przebiegu całej ciąży [10, 11]. Co ważne, w III try­mestrze ciąży stężenie leku może spadać nawet o 76%, dlatego stosując kwetiapinę w tym okresie, należy utrzymywać dawkę w środkowej i górnej granicy okna terapeutycznego [12].
Klozapina jest uważana za lek nieteratogenny i stanowi stosunkowo bezpieczny lek przeciwpsychotyczny w przypadku zaburzeń psychicznych u kobiet w ciąży (grupa B wg amerykańskiej Agencji Żywności i Leków, ale C wg Australian categorisation system for prescribing medicines in pregnancy). Mimo kazuistycznych doniesień o braku komplikacji ciążowych w II i III trymestrze ciąży, z powodu silnego działania cholinolitycznego klozapina stosowana w III trymestrze może osłabiać perystaltykę jelit noworodka [13]. Z tego powodu w III trymestrze można rozważyć stopniową redukcję dawki klozapiny w kierunku jej dolnego zakresu dawek okna terapeutycznego.
Aripiprazol, podobnie jak klozapina, rzadziej niż inne leki przeciwpsychotyczne powoduje hiperprolaktynemię, więc rzadziej obserwuje się też trudności z zajściem w ciążę. Jeżeli konieczne jest leczenie aripiprazolem w czasie ciąży, należy wybierać wyższe dawki z zakresu okna terapeutycznego, ponieważ we wszystkich trymestrach stężenie leku w surowicy kobiet w ciąży zmniejsza się nawet o 50% [14].
Z kolei risperidon nie powoduje wad wrodzonych płodu, jednak jego stosowanie w III trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko objawów pozapiramidowych u noworodka [15, 16]. Z tego powodu w III trymestrze należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki leku w kierunku dolnej granicy okna terapeutycznego.

Podsumowanie

Mimo pewnych stereotypów na temat ryzyka przyjmowania leków przeciwpsychotycznych w ciąży dotychczasowe dane wskazują na względne bezpieczeństwo ich stosowania. Z tego, co wiemy, nie mają one działania teratogennego – bezpieczeństwo każdego z nich powinno być jednak rozpatrywane indywidualnie i dostosowywane do wskazania psychiatrycznego oraz trymestru ciąży. Opracowanie to odwołuje się do obecnego stanu wiedzy, który należy aktualizować, śledząc na bieżąco pojawiające się publikacje w bazach medycznych.

Piśmiennictwo