Scalp involvement in pemphigus

Wprowadzenie


Pęcherzyca zwykła (ang. pemphigus vulgaris – PV) i liściasta (ang. pemphigus foliaceus – PF) są chorobami autoimmunologicznymi, charakteryzującymi się powstawaniem pęcherzy w obrębie naskórka i nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Mimo że obraz kliniczny i przebieg obu chorób jest bardzo dobrze poznany, przedmiotem dyskusji pozostaje znaczenie kliniczne zajęcia skóry owłosionej głowy w przebiegu tych schorzeń. Istnieją rozbieżne poglądy na temat częstości występowania zmian pęcherzycowych w tej lokalizacji oraz towarzyszącego im typu łysienia [1–4]. W piśmiennictwie podnosi się również kwestie związane z ekspresją antygenów pęcherzycy, desmogleiny 1 i 3, w obrębie mieszków włosowych oraz potencjalnego znaczenia badania związanych in vivo przeciwciał przeciwko tym antygenom w diagnostyce pęcherzycy [5].

Cel pracy


Analiza obrazu klinicznego oraz wyników badań immunologicznych u pacjentów z zajęciem skóry owłosionej głowy w przebiegu PV i PF.

Materiał i metodyka


Badaniem objęto 6 pacjentów z rozpoznaniem pęcherzycy (4 pacjentów z PV, 2 z PF) z zajęciem skóry owłosionej głowy, w tym 3 kobiety i 3 mężczyzn w wieku od 23 do 80 lat. Czas trwania choroby wynosił od 4 tygodni do 12 lat, a czas utrzymywania się zmian pęcherzycowych na skórze głowy od 4 tygodni do 10 miesięcy. W każdym przypadku oceniono rozległość zmian na podstawie opracowanego systemu wskaźników: 0 w przypadku niezajęcia skóry owłosionej głowy, 1 dla 0–10%, 2 dla 10–20%, 3 dla 20–30%, 4 dla 30–50%, 5 dla 50% lub więcej powierzchni skóry owłosionej głowy. U każdego pacjenta z rozpoznaniem pęcherzycy potwierdzonym badaniem histopatologicznym i immunopatologicznym in vivo wykonano dodatkowo badanie metodą immunofluorescencji bezpośredniej (ang. direct immunofluorescence – DIF) z otoczenia zmian skórnych umiejscowionych na skórze owłosionej głowy. W każdym przypadku wykonano badanie surowicy z oceną krążących przeciwciał pemphigus metodą immunofluorescencji pośredniej (ang. indirect immunofluorescence – IIF), a u 3 z 6 badanych pacjentów dodatkowo oznaczano wskaźniki anty-Dsg 1 i 3 metodą immunoenzymatyczną (ang. enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA).

Wyniki


U 100% (6 z 6) pacjentów z aktywnymi zmianami klinicznymi w obrębie skóry owłosionej głowy (ryc. 1., 2.) oraz akantolizą w obrazie histologicznym (ryc. 3., 4.) stwierdzono obecność IgG i C3 w obrębie mieszków włosowych oraz w otaczającym naskórku (ryc. 5.). U pacjentów z PV odnotowano obecność przeciwciał pęcherzycowych na błonie śluzowej przełyku małpy w mianie 640–1280 i na błonie śluzowej świnki morskiej w mianie 160–1280. U pacjentów z PF miana te wynosiły odpowiednio 320–1280 i 320–1280.
U wszystkich pacjentów, u których wykonano badanie ELISA, stwierdzono wysokie wskaźniki przeciwciał anty-desmogleinowych (tab. I). W tabeli zestawiono leczenie stosowane w momencie wykonywania badania DIF skóry owłosionej głowy. Zwraca uwagę, że 3 z 6 pacjentów charakteryzowało się przewlekłym, opornym na leczenie, przebiegiem choroby z tendencją do nawrotów. Wszyscy pacjenci wymagali w momencie przeprowadzania badań lub w przeszłości leczenia skojarzonego kortykosteroidami z lekiem adiuwantowym. U pacjentki nr 2 zmiany w obrębie skóry owłosionej głowy były jedyną lokalizacją kolejnych nawrotów choroby. Szczegółowe wyniki badań wszystkich pacjentów zestawiono w tabeli I.

Omówienie

W piśmiennictwie istnieją rozbieżne dane dotyczące częstości zajęcia skóry owłosionej głowy w przebiegu pęcherzycy. Według różnych źródeł częstość ta wynosi od 10% do ponad 50% [1–4]. U około 9–15% pacjentów skóra owłosiona głowy była pierwszą lub jedną z pierwszych lokalizacji choroby [1–4, 6]. Grupa Dmochowskiego [5] wskazuje, że u około 62% pacjentów z pęcherzycą dochodzi do zajęcia skóry owłosionej głowy, przynajmniej przejściowo, w czasie trwania choroby. W opisywanych przez nas przypadkach skóra owłosiona głowy była pierwszą lokalizacją zmian u 2 z 6 przedstawianych chorych (pacjent nr 3 i 5 – tab. I). U pozostałych pacjentów pęcherzycowe zmiany na skórze owłosionej głowy pojawiały się w czasie trwania choroby.
W piśmiennictwie istnieją opisy przypadków pęcherzycy, w których izolowane zmiany na skórze owłosionej głowy utrzymywały się przez wiele lat i były szczególnie oporne na leczenie [7–9]. U 4 (3 z PV i 1 z PF) z 6 przedstawianych pacjentów z pęcherzycą zmiany na skórze owłosionej głowy miały wielomiesięczny przebieg, w przypadkach nr 1, 2 i 5 również cechowały się nawrotowym charakterem (tab. I).
Wilson i wsp. [10] zwrócili uwagę na częste zajęcie skóry owłosionej głowy w przebiegu pęcherzycy oraz na związek tego zjawiska z umiejscowieniem antygenów pęcherzycowych w obrębie mieszków włosowych. Obserwacje te potwierdzały wyniki badań Ioannidesa i wsp. [11], którzy stwierdzili, że skóra owłosiona głowy jest drugą po błonie śluzowej policzków lokalizacją o największym stężeniu antygenu PV. W piśmiennictwie istnieją doniesienia precyzujące umiejscowienie desmoglein w mieszku włosowym [12–15]. Ekspresja desmogleiny 1 jest największa w wewnętrznej pochewce włosa oraz w ponadpodstawnych warstwach pochewki zew-nętrznej, a desmogleiny 2 w najmniej zróżnicowanych komórkach warstwy podstawnej i w obrębie wybrzuszenia pochewki zewnętrznej. Desmogleina 3 jest zlokalizowana we wszystkich warstwach pochewki zewnętrznej włosa, w strefie keratynizacji typu włosowego, a w strefie keratynizacji naskórkowej tylko w komórkach warstwy podstawnej. Desmogleina 4 umiejscawia się w obrębie warstwy przedkorowej i korowej włosa, w dolnej części osłonki włosa oraz w górnej części pochewki wewnętrznej [15–17]. Stwierdzono, że mutacje desmogleiny 4 są odpowiedzialne za genetycznie uwarunkowane łysienie w przebiegu choroby LAH (ang. localized autosomal recessive hypotrichosis) u ludzi oraz za szczególny fenotyp myszy z włosami lancetowatymi (ang. lanceolate mouse) [17, 18].
Badania grupy Stanleya [19] dotyczące myszy pozbawionych genu dla desmogleiny 3 przyczyniły się do dyskusji nad potencjalną rolą Dsg 3 w łysieniu telogenowym. Myszy DSG 3–/–, poza rozwojem pęcherzowych zmian w obrębie błon śluzowych oraz skóry gładkiej, wykazywały od około 20. dnia życia, a więc w okresie odpowiadającym wejściu włosów w fazę telogenu, utratę włosów przebiegającą od głowy do ogona. Po odroście obserwowano ponownie ich synchroniczną utratę w fazie telogenu. W cytowanej pracy stwierdzono podobny typ świecenia przeciwciał anty-Dsg3 zarówno u myszy DSG 3–/–, jak i w obrębie ludzkich telogenowych mieszków włosowych. Autorzy wskazywali na znaczenie desmogleiny 3 w kotwiczeniu włosa telogenowego w zewnętrznej pochewce włosa oraz sugerowali, że włosy anagenowe mają inne dodatkowe elementy kotwiczące, ponieważ pozostają one nienaruszone u myszy pozbawionych genu dla desmogleiny 3 [19].
W piśmiennictwie opisano różne typy łysienia towarzyszące zmianom pęcherzycowym na skórze głowy. Saijyo i wsp. [8] opisali zapalenie mieszków włosowych z kępkami włosów (ang. tufted hair folliculitis) u pacjenta z PV. Podobny typ zmian opisali Petronić-Rosić i wsp. [20] oraz Jappe i wsp. [21]. Petronić-Rosić i wsp. [20] przedstawili pacjenta z PV i zmianami odpowiadającymi zapaleniu mieszków włosowych z kępkami włosów, które powstały na podłożu wieloletnich zmian pęcherzycowych zlokalizowanych w obrębie skóry owłosionej głowy.
Delmonte i wsp. [22] zwrócili uwagę na możliwość występowania łysienia anagenowego u pacjentów z pęcherzycą. Opisali łysienie anagenowe u 3 pa-cjentów z PV. Zjawisko wypadania włosów anagenowych z zachowaną pochewką obserwowano zarówno w obrębie zmian pęcherzycowych, jak i w skórze niezmienionej w pobliżu zmian. Zajęcie mieszków włosowych w otoczeniu zmian skórnych autorzy określili pojęciem „objawu Nikolskiego skóry owłosionej głowy” [22]. Koslu i wsp. [23] wykonali trichogram u 23 pacjentów z PV i stwierdzili w tym badaniu bardzo duży odsetek włosów anagenowych. Autorzy wskazują, że spośród 13 pacjentów, u których obserwowano zajęcie skóry owłosionej głowy, u 6 udawało się bez żadnego oporu pobrać włosy do badania. Dające się w ten sposób pobrać włosy były w 95% włosami anagenowymi. Analiza trichogramów wykazała, że ta grupa pacjentów cechowała się statystycznie znamiennie większym odsetkiem włosów anagenowych i mniejszym odsetkiem włosów telogenowych w porównaniu z pozostałymi pacjentami z zajęciem skóry głowy w przebiegu pęcherzycy oraz grupą kontrolną [23].
W diagnostyce pęcherzycy można wykorzystać badanie włosa metodą DIF. Możliwość wykrycia złogów przeciwciał pemphigus w pochewce ze-wnętrznej włosa opisali po raz pierwszy Schaerer i Trüeb [24]. Autorzy wykonali badanie DIF włosa u 15 pacjentów z rozpoznaniem pęcherzycy, spośród których tylko 5 miało zmiany skórne w obrębie skóry owłosionej głowy. U wszystkich pacjentów, zarówno ze zmianami, jak i bez zmian na skórze głowy, obserwowano świecenie w obrębie zewnętrznej pochewki włosa. Wolnik-Trzeciak i wsp. [25] opisali przypadek pęcherzycy opryszczkowatej typu PF, w którym wyniki badań surowicy metodami IIF i ELISA były negatywne, a w badaniu DIF mieszka włosowego stwierdzono świecenie typu pemphigus, co umożliwiło ustalenie rozpoznania. W kolejnej pracy grupa Dmochowskiego [5] stwierdziła obecność przeciwciał pemphigus w zewnętrznej pochewce włosa u 18 z 21 pacjentów z rozpoznaniem PV, niezależnie od cech klinicznych zajęcia skóry głowy. W 2009 roku grupa irańska [26] wykazała obecność przeciwciał pemphigus w pochewce zewnętrznej włosa w dużej grupie 100 z badanych 110 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PV. Autorzy ocenili czułość metody DIF dla włosa na 91%. W innej pracy, opublikowanej również w 2009 roku, autorzy hinduscy [27] stwierdzili, stosując metodę DIF, że przeciwciała pemphigus można wykryć w strukturach włosa u 85% (17 z 20) pacjentów z PV. Autorzy zwrócili uwagę, że ponad 70% osób bez zmian na skórze owłosionej głowy ma dodatni wynik DIF na włosie. Należy zwrócić uwagę, że badanie DIF jest minimalnie inwazyjną, czułą metodą diagnostyczną, którą można wykorzystać w diagnostyce pęcherzycy, zarówno u pacjentów ze zmianami, jak i bez zmian na skórze owłosionej głowy [5].
Zwraca uwagę, że u wszystkich opisywanych pacjentów, u których stwierdzono obecność IgG i C3 w pochewkach zewnętrznych oraz w naskórku skóry owłosionej głowy, zmiany pęcherzycowe w tej lokalizacji były oporne na leczenie, a u pacjentów, którzy wcześniej osiągnęli remisję kliniczną, cechowały się one dużą tendencją do przewlekłego przebiegu i nawrotów. Tendencja ta była niezależna od szybkości ustępowania zmian w innych lokalizacjach. W przypadku pacjentki nr 2 z PV skóra owłosiona głowy była jedyną lokalizacją zmian w czasie kolejnych nawrotów (tab. I).
W podsumowaniu należy podkreślić, że zajęcie skóry owłosionej głowy w przebiegu PV i PF może być niekorzystną cechą prognostyczną, wskazującą na możliwość przewlekłego przebiegu choroby, oporności na leczenie i tendencji do nawrotów. Dalsze badania u większej liczby pacjentów są niezbędne, aby ocenić istotność statystyczną obserwowanego zjawiska.

Piśmiennictwo
1. Arya S.R., Valand A.G., Krishna K.: A clinico-pathological study of 70 cases of pemphigus. Indian J Dermatol Venerol Leprol 1999, 65, 168-171.
2. Esmaili N., Chams-Davatchi C., Valikhani M., Daneshpaz-hooh M., Balighi K., Hallaji Z. i inni: Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases. Int J Dermatol 2007, 46, 1166-1170.
3. Salmanpour R., Shahkar H., Namazi M.R., Rahman-Shenas M.R.: Epidemiology of pemphigus in south-western Iran: a 10-year retrospective study (1991-2000). Int J Dermatol 2006, 45, 103-105.
4. Chams-Davatchi C., Valikhani M., Danespazhooh M., Esmaili N., Balighi K., Hallaji Z. i inni: Pemphigus: analysis of 1209 cases. Int J Dermatol 2005, 44, 470-476.
5. Dańczak-Pazdrowska A., Bowszyc-Dmochowska M., Wolnik-Trzeciak G., Dmochowski M.: Złogi IgG1 i IgG4 w mieszkach włosowych a przeciwciała IgG, IgG1, IgG4 przeciwko desmogleinom w pęcherzycy. Dermatol Klin 2004, 6, 207-213.
6. Huda M.M., Afsar M.I.: A clinicopathological study of pemphigus. Indian J Dermatol 2001, 46, 75-79.
7. Lapiere K., Caers S., Lambert J.: A case of long-lasting localized pemphigus vulgaris of the scalp. Dermatology 2004, 209, 162-163.
8. Saijyo S., Tagami H.: Tufted hair folliculitis developing in a recalcitrant lesion of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1998, 38, 857-859.
9. Rackett S.C., Rothe M.J., Hoss D.M., Grin-Jorgensen C.M., Grant-Kels J.M.: Treatment-resistant pemphigus vegetans of the scalp. Int J Dermatol 1995, 34, 865-866.
10. Wilson C.L., Dean D., Wojnarowska F.: Pemphigus and the terminal hair follicle. J Cutan Pathol 1991, 18, 428-431.
11. Ioannides D., Hytiroglou P., Phelps R.G., Bystryn J.C.: Regional variation in the expression of pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus, and pemphigus vulgaris antigens in human skin. J Invest Dermatol 1991, 96, 159-161.
12. Wu H., Stanley J.R., Cotsarelis G.: Desmoglein isotype expression in the hair follicle and cysts correlates with type of keratinization and degree of differentiation. J Invest Dermatol 2003, 120, 1152-1157.
13. Hanakawa Y., Matsuyoshi N., Stanley J.R.: Expression of desmoglein 1 compensates for genetic loss of desmoglein 3 in keratinocyte adhesion. J Invest Dermatol 2002, 119, 27-31.
14. Shimomura Y., Zlotogorski A., Christiano A.M.: Molecular genetics of human hair diseases. [w:] Hair growth and disorders. U. Blume-Peytavi, A. Tosti, D.A. Whiting, R.M. Trüeb (red.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2008, 85-100.
15. Bazzi H., Getz A., Mahoney M.G., Ishida-Yamamoto A., Langbein L., Wahl J.K. 3rd i inni: Desmoglein 4 is expressed in highly differentiated keratinocytes and trichocytes in human epidermis and hair follicle. Differentiation 2006, 74, 129-140.
16. Whittock N.V., Bower C.: Genetic evidence for a novel human desmosomal cadherin, desmoglein 4. J Invest Dermatol 2003, 120, 523-530.
17. Kljuic A., Bazzi H., Sundberg J.P., Martinez-Mir A., O’Shaughnessy R., Mahoney M.G. i inni: Desmoglein 4 in hair follicle differentiation and epidermal adhesion: evidence from inherited hypotrichosis and acquired pemphigus vulgaris. Cell 2003, 113, 249-260.
18. Schaffer J.V., Bazzi H., Vitebsky A., Witkiewicz A., Kovich O.I., Kamino H. i inni: Mutations in the desmoglein 4 gene underlie localized autosomal recessive hypotrichosis with monilethrix hairs and congenital scalp erosions. J Invest Dermatol 2006, 126, 1286-1291.
19. Koch P.J., Mahoney M.G., Cotsarelis G., Rothenberger K., Lavker R.M., Stanley J.R.: Desmoglein 3 anchors telogen hair in the follicle. J Cell Sci 1998, 111, 2529-2537.
20. Petronić-Rosić V., Krunić A., Mijusković M., Vesić S.: Tufted hair folliculitis: a pattern of scarring alopecia? J Am Acad Dermatol 1999, 41, 112-114.
21. Jappe U., Schröder K., Zillikens D., Petzoldt D.: Tufted hair folliculitis associated with pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venerol 2003, 17, 223-226.
22. Delmonte S., Semino M.T., Parodi A., Rebora A.: Normal anagen effluvium: a sign of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2000, 142, 1244-1245.
23. Koslu A., Topal I.O., Ekmekci T.R.: Trichogram findings in pemphigus patients. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009, 75, 303-304.
24. Schaerer L., Trüeb R.M.: Direct immunofluorescence of plucked hair in pemphigus. Arch Dermatol 2003, 139, 228-229.
25. Wolnik-Trzeciak G., Dańczak-Pazdrowska A., Bowszyc- -Dmochowska M., Dmochowski M.: Przypadek odmiany opryszczkowatej pęcherzycy liściastej wykazujący początkowo pęcherzykowe złogi w przestrzeniach międzykomórkowych mieszka włosowego bez obecności krążących przeciwciał przeciw desmogleinom. Dermatol Klin 2005, 7, 149-152.
26. Daneshpazhooh M., Asgari M., Naraghi Z.S., Barzgar M.R., Akhyani M., Balighi K. i inni: A study on plucked hair as a substrate for direct immunofluorescence in pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009, 23, 129-131.
27. Rao R., Dasari K., Shenoi S., Balachandran C.: Demonstration of pemphigus-specific immunofluorescence pattern by direct immunofluorescence of plucked hair. Int J Dermatol 2009, 48, 1187-1189.