Sclerodermiform porphyria cutanea tarda in a 64-year-old woman

WPROWADZENIE

Porfirie wątrobowe to grupa chorób spowodowanych zaburzeniami enzymatycznymi prowadzącymi do nieprawidłowej przemiany kwasu -amino­lewulinowego, co powoduje zaburzenia metabolizmu porfiryn w wątrobie, które w większości przypadków są uwarunkowane genetycznie – dziedziczone w sposób autosomalny dominujący [1–3]. Należy zaznaczyć, że nie u wszystkich nosicieli uszkodzonego genu występują objawy chorobowe. Prawdopodobnie potrzebny jest również udział czynników zewnętrznych. Do czynników środowiskowych, które mogą mieć istotne znaczenie w ujawnieniu porfirii wątrobowej, należą: leki hepatotoksyczne (barbiturany, estrogeny, sulfonamidy), nikotynizm, chlorowane policykliczne węglowodory aromatyczne, alkohol, miesiączki, nieprawidłowe odżywianie i różne choroby [4]. Znaczącą rolę przypisuje się również zaburzeniom cytochromu P 450, ponieważ takie czynniki, jak alkohol, metale oraz toksyny metabolizowane w wątrobie, powodują jego indukcję, a w następstwie zmniejszenie ilości hemu i ograniczenie hamowania syntetazy kwasu -aminolewulinowego – zasada sprzężenia zwrotnego [5]. Podłożem tych zaburzeń mogą być również infekcje. Wśród nich wymienia się zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C [6–9] lub zakażenie wirusem HIV [4, 10, 11].
Porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda – PCT) jest przewlekłą chorobą metaboliczną. Należy do kręgu porfirii wątrobowych. Wyróżnia się dwie postacie PCT: rodzinną (wrodzoną) oraz nabytą (sporadyczną). U podłoża opisywanego schorzenia leży defekt lub niedobór dekarboksylazy uroporfirynogenu III. Wynikiem tego zaburzenia jest zmniejszona aktywność enzymów biorących udział w przemianie hemu, co prowadzi do nagromadzenia w organizmie uroporfiryny I i III [12–14].
Porfiria skórna późna jest najczęstszą postacią porfirii wątrobowych – może dotyczyć 80–90% wszystkich chorych na porfirię [5]. Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Objawy choroby zwykle występują po okresie pokwitania. Porfiryny gromadzące się w tkankach wchodzą w stan pobudzenia, głównie w wyniku kontaktu z promieniowaniem ultrafioletowym, a powstałe wolne rodniki tlenu uszkadzają struktury komórkowe [12]. Braun Falco podaje, że u 20% chorych na postać nabytą PCT udaje się stwierdzić rodzinne występowanie tej choroby, a czynniki prowokujące są takie same jak w porfirii wątrobowej [5].
Pierwsze objawy choroby rozwijają się zwykle w wieku 40–70 lat. Zmiany o charakterze pęcherzy pojawiają się na skórze eksponowanej na promieniowanie ultrafioletowe oraz w miejscach nawet niewielkich urazów mechanicznych. W tych okolicach mogą występować również przebarwienia, odbarwienia i prosaki (milia). Zmianom nie towarzyszą dolegliwości podmiotowe. Częstym objawem jest nadmierne owłosienie w okolicach skroni, policzków i uszu, rzadziej stwierdza się przebarwienie i obrzęk w środkowej części twarzy oraz powiek, a także zapalenie spojówek.
Poza zmianami skórnymi u chorych na PCT występuje ciemniejsze zabarwienie moczu spowodowane wydalaniem uroporfiryn.
Rozpoznanie ustala się zwykle na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych.
W porfirii skórnej późnej stwierdza się również zmiany twardzinopodobne. Najczęściej pojawiają się one na klatce piersiowej, karku i twarzy. Mają charakter stwardnień skóry z jej żółtawym zabarwieniem.

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku 64-letniej pacjentki z PCT oraz stwardnieniami skóry na dekolcie i szyi imitującymi zmiany obserwowane w morphea.

OPIS PRZYPADKU

Kobieta, lat 64, zgłosiła się do poradni dermatologicznej z powodu pojawienia się kilka miesięcy wcześniej stwardnień skóry barwy woskowej w okolicy dekoltu (ryc. 1). Zmianom nie towarzyszyły żadne dolegliwości podmiotowe. Z podejrzeniem twardziny ograniczonej pacjentkę skierowano do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w celu diagnostyki i leczenia. W trakcie badania przedmiotowego u chorej zwrócono uwagę na wyraźną hipertrychozę w okolicach skroni (ryc. 2), a także brunatnawe zabarwienie skóry twarzy i rąk. Na grzbietowych powierzchniach rąk i palców stwierdzono pojedyncze prosaki i nadżerki (ryc. 3). Ze względu na podejrzenie PCT przeprowadzono dalszy dokładny wywiad i uzyskano informację, że od kilku miesięcy pacjentka obserwowała zwiększoną urażalność skóry rąk – łatwe tworzenie się nadżerek pokrywających się krwistymi strupami, a także fotonadwrażliwość, która poprzedziła wystąpienie zmian skórnych na szyi. Pacjentka nie zauważyła, aby zabarwienie moczu było ciemniejsze.
W trakcie hospitalizacji wykonano podstawowe badania laboratoryjne (morfologia krwi, badanie ogólne moczu, transaminazy – AspAT i AlAT), w których nie stwierdzano odchyleń od normy. Przeprowadzone badanie histopatologiczne wycinka ze zmian stwardnieniowych potwierdziło obecność cech typowych dla twardziny ograniczonej do skóry. W dobowej zbiórce moczu stwierdzono zwiększone wartości porfiryn – 1880 µm/l (norma < 400 µm/l). Wyniki badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C były negatywne. Wykonano również badania immunologiczne – wynik badania na obecność przeciwciał przeciwjądrowych był ujemny, natomiast w badaniu immunopatologicznym bezpośrednim stwierdzono obecność złogów immunoglobuliny G w ścianach i wewnątrz naczyń krwionośnych skóry oraz na granicy skórno-naskórkowej (ryc. 4).
Na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych ustalono rozpoznanie postaci twardzinopodobnej PCT i zastosowano leczenie chlorochiną w dawce 50 mg 2 razy w tygodniu oraz krwioupusty. W ciągu kilku tygodni uzyskano wyraźną poprawę stanu klinicznego. Zmniejszyło się brunatne zabarwienie skóry, ogniska stwardnień w okolicy dekoltu stały się mniej nacieczone, a nadżerki się wygoiły. Poziom porfiryn w dobowej zbiórce moczu uległ normalizacji.

OMÓWIENIE

Zmiany przypominające twardzinę ograniczoną do skóry są opisywane w przebiegu PCT, jednak nie spotyka się ich często. Znane są opisy błędnie rozpoznanej twardziny ograniczonej do skóry (morphea) i twardziny układowej u chorych z postacią twardzinopodobną PCT [15–17]. W przedstawianym przypadku obecność żółtawych ognisk stwardniałej skóry w okolicy obojczyków i dekoltu oraz obraz mikroskopowy odpowiadał wstępnej diagnozie morphea, jednak dokładne badanie dermatologiczne wykazało poza ogniskami stwardnień zaznaczoną hipertrychozę w okolicach skroni i czoła, a także pojedyncze nadżerki pokryte strupami na grzbietach rąk. W wywiadzie pacjentka podawała ponadto nadmierną urażalność skóry, zwłaszcza w obrębie rąk. W badaniach dodatkowych stwierdzono duże stężenie porfiryn w dobowej zbiórce moczu, co uznano za potwierdzenie rozpoznania postaci twardzinopodobnej PCT.
U chorych na PCT w badaniu immunofluorescencyjnym bezpośrednim można stwierdzić w skórze obecność złogów immunoglobulin oraz komplementu w otoczeniu i w świetle naczyń krwionośnych, a także w okolicy błony podstawnej [18], co jak podają Epstein i wsp. [19], nie potwierdza autoimmunologicznego charakteru porfirii, lecz prawdopodobnie jest wynikiem odkładania się białek pochodzących z uszkodzonych naczyń. U opisywanej pacjentki wykazano obecność złogów IgG w ścianach i świetle naczyń krwionośnych skóry.
Poszerzenie diagnostyki o badania genetyczne i molekularne umożliwia wczesne rozpoznanie, ustalenie odmian PCT oraz wykrycie ewentualnych powikłań, takich jak marskość i rak wątroby [13]. Jest to ważne zarówno z punktu widzenia postępowania terapeutycznego, jak i profilaktyki. Wykrycie mutacji w genie UROD (kodującym dekarboksylazę uroporfirynogenu) w postaci rodzinnej PCT pozwala na zidentyfikowanie osób z utajonym schorzeniem. W takich przypadkach odpowiednia profilaktyka daje szansę na uniknięcie choroby. Istnieją także dane przemawiające za wpływem genu hemochromatozy (HFE) na przebieg choroby. U przedstawionej pacjentki nie zostały przeprowadzone badania genetyczne.
Podkreśla się, że istotne znaczenie ma także poziom wysycenia wątroby żelazem. Odpowiedzialne za to mogą być różne białka biorące udział we wchłanianiu żelaza z jelit, jego transporcie oraz magazynowaniu w wątrobie. Do tych białek zalicza się: transferynę, receptor transferyny, ferrytynę, białka regulujące żelazo IRP-1 oraz IRP-2, a także hepcydynę, która reguluje wchłanianie żelaza z jelit oraz jego wyzwalanie z makrofagów [13].
W diagnostyce różnicowej PCT należy także wziąć pod uwagę pelagrę, która jest spowodowana niedoborem witaminy PP (niacyny). Jednym z jej charakterystycznych objawów są zmiany skórne pojawiające się w okresie zwiększonego nasłonecznienia, występujące w okolicach eksponowanych na promieniowanie ultrafioletowe, które zwykle mają charakter przebarwień ze złuszczaniem. Zlokalizowane w okolicy dekoltu i szyi nazywane są objawem naszyjnika Casala, który może przypominać zmiany obserwowane u opisywanej pacjentki. Pelagra często występuje u osób nadużywających alkoholu bądź niedożywionych (np. w wyniku intensywnego odchudzania, zaburzeń metabolizmu tryptofanu) [20, 21].
W terapii porfirii zaleca się stosowanie preparatów chlorochiny lub hydroksychlorochiny oraz krwioupusty. Hydoksychlorochina powoduje zahamowanie che­motaksji eozynofilów, migracji neutrofilów, a chlorochina poprzez efekt przeciwzapalny i supresyjny wpływ na transformację limfocytów ma również działanie fotoprotekcyjne. W leczeniu miejscowym wskazane są glikokortykosteroidy lub pimekrolimus [22].
W terapii przedstawionej chorej zastosowano krwioupusty i chlorochinę w dawce 50 mg 2 razy w tygodniu. Uzyskano poprawę – zmniejszyło się brunatne zabarwienie skóry, a także stwardnienie w okolicy obojczyków i dekoltu oraz osiągnięto normalizację stężenia porfiryn w dobowej zbiórce moczu.

WNIOSKI

Przedstawiony przypadek wskazuje na konieczność przeprowadzenia dokładnego badania podmiotowego oraz przedmiotowego, jak również diagnostyki różnicowej zmian twardzinopodobnych, które mogą współwystępować w wielu jednostkach chorobowych.

PODZIĘKOWANIA

Praca została sfinansowana ze środków statutowych Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (nr statutu: 503/1-152-01/503-01).

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Egger N., Goeger D., Payne D., Miskovsky E., Weinman S., Anderson K.: Porphyria cutanea tarda: multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig Dis Sci 2002, 47, 419-426.
2. Cruz-Rojo J., Fontanellas A., Moran-Jimenez M., Navarro-Ordonez S., Garcia-Bravo M., Mendez M. i inni: Precipitating/aggravating factors of porphyria cutanea tarda in Spanish patients. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2002, 48, 845-852.
3. Jalil S., Grady J., Lee C., Anderson K.: Associations among behavior-related susceptibility factors in porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol 2010, 8, 297-302.
4. Quansah R., Cooper C., Said S., Bizet J., Paez D., Hernandez G.: Hepatitis C- and HIV-induced porphyria cutanea tarda. Am J Case Rep 2014, 15, 35-40.
5. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf H.H., Burgdorf W.H.C.: Porfirie. [w:] Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2004.
6. Stransky J., Malina L., Cieslarova B., Stritesky J., Putova I., Horak J.: Overt and hidden coinfection with hepatitis B and C viruses in chronic liver disease and porphyria cutanea tarda. Acta Virol 2000, 44, 23-28.
7. Oubina J., Quarleri J., Sawicki M., Mathat V.L., Ruiz V., Schroeder T. i inni: Hepatitis C virus and GBV-C/hepatitis G virus in Argentine patients with porphyria cutanea tarda. Intervirology 2001, 44, 215-218.
8. Hift R., Meissner P., Todd G.: Hepatoerythropoietic porphyria precipitated by viral hepatitis. Gut 1993, 34, 1632-1634.
9. Gisbert J., Garcia-Buey L., Pajares J., Moreno-Otero R.: Prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2003, 39, 620-627.
10. Blauvelt A., Harris H.R., Hogan D.J., Jimenez-Acosta F., Ponce I., Pardo R.J.: Porphyria cutanea tarda and human immunodeficiency virus infection. Int J Dermatol 1992, 31, 474-479.
11. Mansourati F.F., Stone V.E., Mayer K.H.: Porphyria cutanea tarda and HIV/AIDS: a review of pathogenesis, clinical manifestations and management. Int J STD AIDS 1999, 10, 51-56.
12. Reich A., Welz K., Gamian E.: Porfiria skórna późna – analiza najczęstszych przyczyn, objawów klinicznych i odchyleń w badaniach laboratoryjnych. Postep Derm Alergol 2009, 26, 25-33.
13. Kowalska M., Kowalik A.: Znaczenie badań genetycznych i molekularnych w porfirii skórnej późnej. Przegl Dermatol 2012, 99, 52-61.
14. Torzecka J.D., Ciesiecka B.: Porfirie – kryteria kliniczne i diagnostyka biochemiczna. Mag Lek Rodzin 2004, 10, 47-55.
15. Zemstov R., Zemstov A.: Porphyria cutanea tarda presenting as scleroderma. Cutis 2010, 85, 203-205.
16. Thomas C.L., Badminton M.N., Rendall J.R., Anstey A.V.: Sclerodermatous changes of face, neck and scalp associated with familial porphyria cutanea tarda. Clin Exp Dermatol 2008, 33, 422-424.
17. Olszewska Z., Woźniak L., Dudek H.: A case of porphyria cutanea tarda sclerodermiformis. Przegl Dermatol 1997, 58, 59-64.
18. Jorge Vieira F.M., Aoki V., Prado de Oliveira Z.N., Costa Martins J.E.: Study of direct immunofluorescence, immunofluorescence mapping and light microscopy in porphyria cutanea tarda. An Bras Dermatol 2010, 85, 827-837.
19. Epstein J.H., Tuffanelli D.L., Epstein W.L.: Cutaneous changes in the porphyrias. A microscopic study. Arch Dermatol 1973, 107, 689-698.
20. Isaac S.: The “gauntlet” of pellagra. Int J Dermatol 1998, 37, 599.
21. Thornton A.M., Drummond C.J.: An unexpected case of pellagra. Med J Aust 2014, 200, 546-548.
22. Chou T.C., Su Y.S., Wu S.M., Wang C.C., Lee C.H.: Successful treatment of refractory blisters in porphyria cutanea tarda with topical pimecrolimus combined with oral hydroxychloroquine: an alternative to phlebotomy in patients with renal insufficiency and anemia. Eur J Dermatol 2012,
22, 567-568.

Otrzymano: 20 VII 2015 r.
Zaakceptowano: 5 X 2015 r.