Selected aspects of side effects in the radiotherapy of head and neck cancer

Dr n. med. Piotr Milecki po ukończeniu w 1988 r. Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Poznaniu podejmuje pracę w Zakładzie Radioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii, a od 1990 r. współpracę z Kliniką Opieki Paliatywnej. Doświadczenie zdobyte podczas pracy w zespole opieki paliatywnej pozwala na spojrzenie z większej perspektywy na chorobę nowotworową, a zwłaszcza na cierpienie fizyczne i duchowe jej towarzyszące. W roku 1996 uzyskuje tytuł doktora nauk medycznych po obronie pracy pt. Znaczenie czasokresu przerwy w trakcie uzupełniającej radioterapii na wyniki leczenia u chorych po całkowitej laryngektomii, a w 1997 r. specjalisty II stopnia z radioterapii onkologicznej. Jest szczególnie zainteresowany problematyką leczenia nowotworów głowy i szyi, czego konsekwencją jest bardzo ścisła współpraca z Kliniką Laryngologii AM w Poznaniu. Aktywnie uczestniczy w pracy naukowo-badawczej oraz współuczestniczy w redagowaniu specjalistycznego czasopisma onkologicznego, pt. Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, od roku 2003 wchodzi w skład rady naukowej tego czasopisma. Widząc potrzeby i konieczność niesienia pomocy chorym z nowotworami głowy i szyi zostaje jednym z inicjatorów powołania w 2003 r. do życia Polskiej Grupy Badań Nowotworów Głowy i Szyi. W 2002 r. rozpoczął również zajęcia ze studentami Politechniki Poznańskiej na kierunku mechanotronika.



W artykule przyjęto określać teleterapię słowem radioterapia jako powszechnie stosowanym w piśmiennictwie. W opracowaniu nie omawiano powikłań związanych z brachyterapią.


Wstęp


Radioterapia (RT) – obok chirurgii – należy do klasycznych metod leczenia nowotworów złośliwych głowy i szyi, a wg szacunkowych danych, ten sposób leczenia jest stosowany w różnej formie u ok. 50% chorych. Najczęściej znajduje zastosowanie w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym, jako metoda leczenia samodzielnego, a sporadycznie z chemioterapią, aczkolwiek to ostatnie podejście zyskuje coraz większe zainteresowanie.
Kluczowe zagadnienia współczesnej onkologii nowotworów głowy i szyi (chirurgii, radioterapii, chemioterapii), które stanowią jednocześnie wyzwania XXI w. można sprowadzić do następujących pytań:
– Jak zwiększyć efektywność miejscowego leczenia oraz jak zmniejszyć ryzyko wystąpienia przerzutu odległego?
– W jaki sposób poprawić jakość życia pacjentów w trakcie, a zwłaszcza po przebytym leczeniu onkologicznym?
– Jak zapobiec rozwojowi drugiego nowotworu u pacjentów, u których odniesiono sukces terapeutyczny?

Obecnie obserwuje się niezwykle duży trend wyboru opcji leczenia według zasad medycyny opartej na dowodach (ang. evidence based medicine). Podstawą takiego rozumowania jest oparcie zaleceń terapeutycznych na wynikach klinicznych badań kontrolnych (randomizowanych), ponieważ tylko takie postępowanie zapewnia optymalny wybór sposobu leczenia. Kliniczne badanie randomizowane (RCT), poza oceną czasu przeżycia, stanowiącego główne kryterium przydatności metody leczenia, uwzględnia również nasilenie powikłań towarzyszących leczeniu [1].
Zastąpienie w latach 60. XX w. radioterapii ortowoltażowej megawoltową spowodowało, że powikłania popromienne wynikające z uszkodzenia skóry zeszły na drugi plan, na rzecz powikłań ze strony błony śluzowej i głębiej położonych narządów, takich jak ślinianki przyuszne, nerwy czaszkowe, staw skroniowo-żuchwowy. Wprowadzenie w latach 70. do praktyki onkologicznej cytostatyków w niewielkim stopniu zmieniło nasilenie ostrych objawów leczenia, m.in. z tego względu, że chemioterapia była stosowana zwykle przed kursem RT (ang. neoadjuvant therapy) lub po jego zakończeniu (ang. adjuvant therapy). Dopiero wzrost popularności w latach 90. leczenia obejmującego jednoczasowe stosowanie napromieniania i chemioterapii (ang. concurrent radio-chemotherapy or simultaneous radiochemotherapy) oraz intensyfikacji RT poprzez wprowadzenie hiperfrakcjonowania (podanie wyższej dawki całkowitej w trakcie niezmienionego czasu kursu radioterapii), czy też przyspieszonego napromieniania (skrócenie czasu leczenia bez istotnego zmniejszania dawki całkowitej) spowodował istotny wzrost nasilenia wczesnych reakcji popromiennych. Między innymi wyniki wielu klinicznych badań randomizowanych wskazują, że hiperfrakcjonowanie oraz przyspieszone frakcjonowanie w stosunku do RT prowadzonej w sposób konwencjonalny powodują wzrost nasilenia wczesnego odczynu popromiennego ze strony błony śluzowej w stopniu 3., określonym wg klasyfikacji RTOG/EORTC o ok. 30% [2–6].
Wzrost intensywności objawów ubocznych, będący skutkiem intensyfikacji terapii, uwidocznił wielką potrzebę stworzenia wspólnej platformy oceny toksyczności leczenia. Ponadto poznanie mechanizmów leżących u podstaw odczynów popromiennych i co się z tym wiąże – ewentualna możliwość modulacji reakcji popromiennej jest jednym z fundamentalnych zadań, przed jakimi stoi obecnie RT. Tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny oraz dynamiczny rozwój komputerowych technik obliczeniowych umożliwiły wykreowanie zaawansowanych technik napromieniania, jakimi są konformalna radioterapia trójwymiarowa (ang. three-dimensional conformal radiotherapy – 3D CRT) oraz napromienianie wiązką intensywnie modulowaną (ang. intensity modulated radiotherapy – IMRT). Niestety, nawet tak technologicznie zaawansowana RT nie pozwala uchronić pacjenta przed negatywnymi skutkami leczenia napromienianiem, a co najwyżej może ograniczyć ich zasięg i intensywność, co uważa się obecnie za jedną z największych zalet tych technik. Wymagania stawiane obecnie współczesnej terapii powodują, że w każdym przypadku dąży się do oszacowania zysku terapeutycznego, czyli stosunku liczby wyleczeń do liczby istotnych powikłań towarzyszących temu wyleczeniu. Przykładowo, okno terapeutyczne (ang. therapeutic window) dla RT raka krtani we wczesnym stadium zaawansowania (T1, T2) jest szerokie. W takim przypadku ryzyko powikłań popromiennych jest niewielkie, przy relatywnie wysokim odsetku wyleczeń. Z kolei, w zaawansowanym stadium raka krtani dochodzi do znacznego zmniejszenia szerokości wspomnianego okna terapeutycznego. Teoretycznie, można w takiej sytuacji podjąć próbę eskalowania dawki całkowitej, jednak takie postępowanie jest okupione nieakceptowalnym wzrostem liczby istotnych powikłań popromiennych, nie prowadząc do wzrostu zysku terapeutycznego. Z tego też względu RT nie może być rekomendowana jako samodzielna metoda leczenia dla chorych w bardzo zaawansowanym stadium raka krtani (naciekanie chrząstki tarczowatej, przejście nacieku na podstawę języka). Niezwykle ważnym jest zatem dokonanie oszacowania szansy wyleczenia w danym przypadku klinicznym, przy jednoczesnej próbie oceny towarzyszącemu temu ryzyku istotnych powikłań popromiennych. Takie podejście pozwala na optymalne wykorzystanie możliwości tkwiących w proponowanych opcjach leczenia: samodzielna operacja vs samodzielna RT vs operacja + RT vs jednoczasowo RT + chemioterapia. Pomocny w podjęciu decyzji terapeutycznej mógłby być wynik badania randomizowanego, niestety, dla większości sytuacji klinicznych nadal nie posiadamy takich danych.


Klasyfikacja objawów ubocznych w odniesieniu do leczenia radioterapią


Objawy uboczne związane z RT stanowią jeden z kluczowych problemów onkologii ostatnich dekad. Jedną z pierwszych klasyfikacji ujmujących powikłania po leczeniu onkologicznym była klasyfikacja zaproponowana przez WHO w 1979 r. Niestety, obejmowała ona jedynie powikłania związane z leczeniem cytostatykami. Podobnie wprowadzona w roku 1982 klasyfikacja CTC v1.0 (ang. Common Toxicity Criteria version 1.0) ujmowała kompleksowo jedynie powikłania po leczeniu cytostatykami. Natomiast pierwsza klasyfikacja oceniająca powikłania popromienne (zarówno wczesne i późne), zaproponowana została dopiero w 1984 r. przez RTOG/EORTC (ang. the Radiation Therapy and Oncology Group/the European Organization for Research and Treatment of Cancer). Obie klasyfikacje (CTC i RTOG/EORTC) są nadal stosowane równolegle przez onkologów klinicznych i onkologów radioterapeutów, skupiając się na specyficznych objawach ubocznych poszczególnych metod leczenia. W klasyfikacji RTOG/EORTC wyróżniono powikłania wczesne i późne, a granicę między nimi stanowi 90 dni, liczone od rozpoczęcia napromieniania. Taki podział wynika ze średniego czasu trwania kursu RT, wynoszącego ok. 45 dni i czasu gojenia najbardziej dokuczliwych objawów ze strony skóry i błony śluzowej, zamykającego się w dalszych 45 dniach. Wprowadzenie intensywnych sposobów napromieniania oraz jednoczasowe kojarzenie RT z chemioterapią spowodowało, że powikłania wczesne (występujące w trakcie kursu RT) stanowią jedną z istotnych przeszkód w planowym ukończeniu terapii. Ponadto, agresywne leczenie może doprowadzić bądź to do niemożności wygojenia się ostrego (wczesnego) odczynu lub do stanu pozornego jego wygojenia. W tym ostatnim przypadku możliwe jest przejście wczesnego odczynu bezpośrednio w przewlekły, a odczyn taki przyjęto określać następowym późnym (ang. consequential late effect – CLE). W związku z tym klasyczny podział odczynów na ostre (wczesne) i późne nie oddaje całej gamy możliwości. W 1995 r. wprowadzono kolejną klasyfikację późnych odczynów popromiennych, LENT-SOMA (ang. Late Effect Normal Tissue Task Force – Subjective, Objective, Management, Analytic), zorientowaną przede wszystkim na ocenie funkcjonowania pacjenta po zakończonej radioterapii i leczeniu zmian spowodowanych przebytym leczeniem [7]. Jednak rozbieżności, a raczej brak kompatybilności pomiędzy wspomnianymi klasyfikacjami (CTC, RTOG/EORTC, LENT-SOMA) w praktyce bardzo utrudnia porównywanie powikłań w analizowanych grupach. Kolejna propozycja klasyfikacji odczynów popromiennych pojawia się ze strony grupy Dischego, a wynika z potrzeby lepszego dostosowania oceny powikłań o znacznym nasileniu, co jest szczególnie istotne w przypadku stosowania przyspieszonej RT. Dische zaproponował m.in. ocenę [8] nasilenia zmiennych charakteryzujących odczyn popromienny (ból, dysfagia, rumień, zapalenie błony śluzowej, stosowane leki przeciwbólowe), co umożliwia ilościową reprezentację intensywności odczynu popromiennego (tab. 1.).

Środowisko onkologów (klinicznych i radioterapeutów), mając świadomość braku spójności w klasyfikacjach dotychczas stosowanych, zaproponowało w 1998 r. nowelizację klasyfikacji CTC (CTC v2.0). Powyższa wersja objęła swoim zasięgiem, poza objawami związanych z leczeniem cytostatykami, również wczesne skutki uboczne RT, pozostawiając dla późnych powikłań popromiennych klasyfikację RTOG/EORTC.
Różnorodność modyfikacji leczenia, wynikająca przede wszystkim z kojarzenia jednoczasowo RT i cytostatyków, wymusiła potrzebę porównania wielu intensywnych metod leczenia w oparciu o wspólną platformę oceny powikłań. Z tego też m.in. powodu w kwietniu 2002 r. w St. Petersburgu (USA) odbyło się spotkanie robocze, na którym reprezentacje onkologów klinicznych, onkologów radioterapeutów oraz chirurgów dokonały przeglądu dotychczasowych klasyfikacji. Nadrzędną ideą spotkania było stworzenie wspólnej platformy oceny, co doprowadziło do ustanowienia klasyfikacji CTCAE v3.0 (Common Terminology Criteria Adverse Events version 3.0). W powyższej klasyfikacji należy zwrócić uwagę na następujące fakty:
– Przede wszystkim ujednolicono ocenę objawów ubocznych dla różnych metod leczenia bez szczególnego akcentowania ich źródła (specyficzność metody leczenia), a skupiając się na sumarycznym efekcie niepożądanym. Np. pacjenci po przebytym leczeniu skojarzonym, obejmującym całkowitą laryngektomię z następową RT, mają szereg objawów ubocznych, będących następstwem obu tych form leczenia. Jednak należy przede wszystkim uwzględnić efekt sumaryczny nasilenia powikłania po zakończonym leczeniu. Oceniając wyłącznie efekty uboczne RT można byłoby wyciągnąć mylne wnioski, że leczenie skojarzone jest przyczyną relatywnie mało istotnych powikłań.
– Generalnie zrezygnowano ze stosowania kryterium czasowego, wyróżniającego wczesne i późne powikłania popromienne (arbitralne przyjęcie 90 dni od rozpoczęcia radioterapii).
– Klasyfikacja nie definiuje intensywności poziomu powikłań, powyżej którego leczenie nie powinno być akceptowane.
– Zwrócono szczególną uwagę na wyróżnienie dwóch stopni powikłań: stopień 2. (umiarkowane powikłanie wymagające jedynie leczenia miejscowego, czasami farmakologicznego) i stopień 3. (poważne w swoich skutkach, powodujące znaczne zaburzenia funkcjonowania narządu, organizmu i wymagające leczenia szpitalnego).

Praktyczną przesłanką dla środowiska onkologów i laryngologów, płynącą ze wspomnianego spotkania, jest konieczność stosowania jednolitych zasad oceny objawów ubocznych terapii, ponieważ tylko takie podejście pozwala na obiektywne porównanie różnych metod leczenia (chirurgia vs radioterapia vs chirurgia + radioterapia). Klasyfikacja CTC AE v3.0 weszła do powszechnego użycia z początkiem 2003 r. Należy podkreślić, że wszystkie nowe badania kliniczne rozpoczynające się po tym czasie winny ją uwzględnić, niezależnie od innych specyficznych i dodatkowych sposobów oceny objawów niepożądanych terapii. Natomiast badania, które rozpoczęły się wcześniej, pozostają przy dotychczasowych stosowanych klasyfikacjach.
Pełna wersja klasyfikacji jest osiągalna na stronie internetowej: http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.htm od 1 kwietnia 2003 r.

Z punktu widzenia pacjenta niezwykle istotny jest wpływ objawów ubocznych na zaburzenie funkcjonowania we wszystkich aspektach jego życia. W pewnych sytuacjach ten negatywny wpływ może być tolerowany, czy też rekompensowany. Dość wiarygodną ocenę obniżenia jakości życia, wynikającą z przeprowadzonej terapii może reprezentować zmiana w dotychczasowym życiu rodzinnym pacjenta, jego pracy, hobby, funkcjonowaniu w społeczeństwie [9]. Obecnie w praktyce klinicznej funkcjonuje kilka klasyfikacji, mających na celu dokonanie najbardziej wiarygodnej oceny jakości życia po zakończonej terapii. Jednak ocena tego aspektu tylko w kontekście przeprowadzonej RT jest niejednokrotnie utrudniona, z powodu również traumatyzującego wpływu choroby nowotworowej, przebytego leczenia operacyjnego, zastosowanych cytostatyków, czy wreszcie stresu związanego z kontrolami po zakończonym leczeniu onkologicznym.
Kolejnym problemem utrudniającym obiektywną ocenę objawów negatywnych terapii jest powszechnie znany fakt, że lekarz łagodniej ocenia znaczenie objawów ubocznych terapii, aniżeli sam pacjent. Nadal wobec tego aktualne jest pytanie, kto powinien decydować o intensywności powikłania, które może być jeszcze akceptowane w kontekście danej strategii leczenia?
Kolejnym wyzwaniem dla onkologów radioterapeutów jest poznanie zależności pomiędzy intensywnością powikłania a zaaplikowaną dawką w części objętości napromienionego narządu krytycznego. Dotychczas obowiązujące dawki tolerancji dotyczą przede wszystkim w całości napromienianego narządu, tj. 100% jego objętości. Nadal jednak brak jest wystarczająco dobrze udokumentowanych długotrwałych obserwacji oraz bazujących na nich modeli biologiczno-matematycznych, pozwalających określić zależność pomiędzy tolerancją napromienianego narządu a zaaplikowaną dawką w części objętości tego narządu.
Następnym problemem jest wskazanie metody bardziej przyjaznej pacjentowi w sytuacji, gdy np. jedna z nich powoduje powikłanie 2. stopnia u 59% leczonych, a druga 6% powikłań, ale w stopniu 3. Która z nich powinna być rekomendowana w praktyce, przy założeniu, że obie pozwalają uzyskać identyczne przeżycia chorych? W odniesieniu do zaawansowania stopnia klinicznego istnieje możliwość interpretacji grupowej (T3N1 i T4N0 = 4. stopień klinicznego zaawansowania), ale identyczny sposób podejścia nie jest praktykowany w odniesieniu do powikłań. Przyjęcie powyższej strategii dodatkowo utrudnia brak standardu określającego maksymalną akceptowalną toksyczność metody leczenia [10].
Zgoła innym problemem raportowania objawów ubocznych jest wiarygodna kontrola pacjentów po leczeniu (zgony, niezgłaszanie się na badania), a co za tym idzie – interpretacja wyników leczenia w aspekcie powikłań. Późna odpowiedź popromienna może się w pełni rozwinąć nawet po wielu latach od zakończenia RT. Z tego powodu zalecany jest odpowiednio długi czas obserwacji chorych po leczeniu, niejednokrotnie ponad klasyczny
5-letni. Podsumowanie wyników leczenia zbyt wcześnie może prowadzić do fałszywego wniosku o niskiej toksyczności metody. Podobna interpretacja może mieć miejsce w przypadku niskiej efektywności metody, kiedy chorzy umierają zanim ujawni się powikłanie. Z drugiej jednak strony, podczas kilkuletniej obserwacji część pacjentów umiera (zgony spowodowane nowotworem i z przyczyn nienowotworowych), co powoduje, że ocena odczynu późnego dla całej grupy chorych staje się niekompletna (niewiarygodna). Z tego też względu, w ocenie powikłań popromiennych jako minimum należy stosować aktualizowane metody analiz statystycznych (actuarial methods), bazujących na krzywych przeżycia (survival statistics – Kaplan-Meier method) [1].


Patomechanizm powikłań popromiennych


Pierwotnym efektem promieniowania jonizującego jest powstanie wolnych rodników, które są bardzo reaktywnymi formami, dążącymi do wchodzenia w reakcje z materią. Powyższa ich cecha jest główną przyczyną wywoływania uszkodzeń w wielu ważnych strukturach komórki. Jedną z krytycznych zmian w komórce, wywołanych przez promieniowanie jonizujące jest uszkodzenie DNA. Uszkodzenie przekraczające wydolność naprawczą komórki doprowadza do jej śmierci. Natomiast mniej nasilone uszkodzenie skutkuje istotnym zaburzeniem funkcjonowania komórki.
Już w kilka godzin po ekspozycji na typową dawkę dzienną stosowaną w RT, w obrębie skóry może dojść do wystąpienia rumienia zapalnego. Jednak zaburzenia w krążeniu krwi, spowodowane uszkodzeniem popromiennym, w odróżnieniu od typowego urazu chirurgicznego czy termicznego, nie są nasilone. Uraz popromienny powoduje rozszerzenie oraz zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych. Zmiany te są wynikiem oddziaływania na naczynia krwionośne histaminy i prostaglandyn (PGI2 i PGE2). Wczesna odpowiedź popromienna jest następnie potęgowana przez prozapalne cytokiny, z których największe znaczenie mają TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-8 i INF-gamma [11]. Produkcja w znacznej ilości i przez dłuższy czas wspomnianych cytokin wywołuje niekontrolowane zmiany w mikrośrodowisku ich oddziaływania (działanie autokrynne, parakrynne), ale i również efekt systemowy (działanie endokrynne). W trakcie kursu RT, kiedy czas pomiędzy kolejnymi frakcjami wynosi ok. 24 godz., część z cytokin nie jest całkowicie eliminowana, co prowadzi do kumulacji ich aktywności w trakcie dalszego leczenia. Ponadto wraz ze wzrostem podanej dawki dochodzi do nasilenia wydzielania cytokin. Prawdopodobnie mamy także do czynienia z zaburzeniem proporcji pomiędzy Th1 a Th2. Jednak podstawowe znaczenie dla przebiegu klinicznego odczynu popromiennego ma wystąpienie śmierci komórkowej w napromienianym narządzie oraz cały łańcuch zmian temu towarzyszących.

Rozwój radiobiologii stworzył teoretyczne podstawy do analizy zjawisk wywołanych oddziaływaniem napromieniania w zdrowej tkance oraz w guzie nowotworowym. Klasyczna radiobiologia stara się opisać obserwowane w praktyce klinicznej zjawiska, a najlepiej oddającym to językiem byłby w tym przypadku język matematyki. Jedną z najbardziej popularnych teorii, tłumaczących powstanie powikłań popromiennych, była teoria naczyniowa (ang. vascular theory) zakładająca, że zmiany popromienne w tkankach zdrowych są wynikiem przede wszystkim uszkodzenia naczyń krwionośnych. Według tej teorii popromienna śmierć komórek enodelialnych zachodzi po pewnym czasie od zadziałania promieniowania jonizującego, co prowadzi do nasilenia zmian popromiennych (atrofia i martwica) w trakcie dalszej obserwacji po leczeniu. Teoria naczyniowa nie wytrzymała jednak krytyki, zarzucającej jej fakt, że jeżeli to naczynia są podstawową tarczą dla uszkadzającego działania promieniowania jonizującego, to dla wszystkich narządów dawka tolerancji winna być jednakowa.
Zaproponowany m.in. przez Wheldona i Michalowskiego [12] podział tkanek/narządów, oparty na strukturze hierarchicznej lub elastycznej pozwolił na lepszą korelację obrazu klinicznego, aniżeli zapewniała to teoria naczyniowa. Model ten zakłada, że intensywność proliferacji komórek w tkance prawidłowej pozostaje pod kontrolą homeostatyczną. W fizjologicznych warunkach utrata komórkowa jest równoważona odnową. Zadziałanie czynnika uszkadzającego (promieniowanie jonizujące, cytostatyki) powoduje zwiększoną utratę komórkową z puli zarodziowej tkanki lub narządu. W odpowiedzi dochodzi do przyspieszenia repopulacji pozostałych komórek zarodziowych, co ma na celu zrekompensowanie utraty. Narządy o budowie hierarchicznej (ang. hierarchical organisation) składają się z trzech przedziałów komórkowych: funkcjonalnego – komórek dojrzałych (ang. mature cells), przejściowego i podlegającego odnowie – komórek proliferujących (ang. stem cells). Podstawowe znaczenie dla intensywności powikłania popromiennego ma skala eliminacji (śmierć) komórek z przedziału podlegającego odnowie proliferacyjnej (ryc. 1.). Pojawiająca się po pewnym czasie niemożność zastąpienia fizjologicznego ubytku z przedziału komórek dojrzałych i dojrzewających prowadzi do wystąpienia objawów klinicznych odczynu popromiennego. Natomiast skala nasilenia (intensywność) odczynu jest tym większa, im większy deficyt komórkowy wystąpił w tym przedziale. Z kolei czas ujawnienia się objawów klinicznych wczesnego odczynu popromiennego jest zależny od czasu, po jakim dochodzi do fizjologicznej degradacji komórek z przedziału dojrzałych komórek funkcjonalnych. Z kolei czas życia tych komórek jest charakterystyczny dla typu tkanek, co sprawia, że czas ujawnienia się odczynu jest pochodną czasu życia komórek w tym przedziale, charakterystycznego dla poszczególnych narządów. Z tego też względu czas ujawnienia się odczynu nie zależy od intensywności zaaplikowanej dawki. Natomiast nasilenie odczynu popromiennego zależy od intensywności zaaplikowanej dawki i zdolności do szeroko rozumianej naprawy zmian popromiennych na poziomie komórki i tkanki. W błonie śluzowej i naskórku czas życia komórek funkcjonalnie dojrzałych wynosi ok. 2 tyg. i jest to przeciętny czas ujawnienia się pierwszych klinicznych objawów reakcji popromiennej. Z kolei czas życia erytrocytów wynosi ok. 120 dni i po tym czasie dochodzi do wystąpienia niedokrwistości popromiennej.

Inną formą organizacji komórek w tkance jest typ elastyczny (ang. flexible), w której nie wyróżnia się poszczególnych funkcjonalnych przedziałów, a wszystkie komórki są względem siebie równorzędne. Przykładem takiej tkanki jest ośrodkowy układ nerwowy, który charakteryzuje się ponadto bardzo wolnym obrotem komórkowym. W tym też przypadku dochodzi do większej korelacji pomiędzy intensywnością odczynu a wysokością zaaplikowanej dawki.

Przejrzystą charakterystykę tkanek i narządów, opartą na modelu zaproponowanym przez Michałowskiego komplikuje fakt, że w skład poszczególnego narządu wchodzi ponadto tkanka łączna oraz naczynia krwionośne. Te z kolei odpowiadają na uszkadzające działanie promieniowania jak tkanki elastyczne. Dlatego też odpowiedź narządu jest wynikiem wypadkowej organizacji komórek tarczowych oraz udziału i roli, jaką odgrywają tkanki podporowe. Ponadto znaczącą rolę odgrywa sposób organizacji podjednostek funkcjonalnych, wchodzących w skład narządu. Wyróżnia się organizację liniowo-szeregową (rdzeń kręgowy) oraz równoległą (tkanka płucna). W przypadku organizacji szeregowej uszkodzenie nawet niewielkiej liczby komórek prowadzi w następstwie do uszkodzenia wszystkich podjednostek zlokalizowanych poniżej uszkodzenia, co prowadzi do nasilonego efektu klinicznego. Natomiast uszkodzenie tej samej liczby komórek w tkance o równoległym sposobie organizacji podjednostek funkcjonalnych prowadzi do mniej nasilonego odczynu.


Suchość popromienna w jamie ustnej (xerostomia)


Xerostomia jest najczęstszym powikłaniem leczenia napromienianiem nowotworów głowy i szyi, występując niemal u wszystkich chorych z różnym stopniem nasilenia (80–90% średnio nasilone lub bardziej). Jednocześnie xerostomia stanowi jedną z najczęstszych przyczyn pogorszenia jakości życia u pacjentów po przebytym leczeniu napromienianiem [13]. Powikłanie to jest definiowana jako subiektywne odczucie suchości w jamie ustnej i gardle, któremu towarzyszą inne dokuczliwe objawy, a dla których wspólnym mianownikiem pozostaje obiektywne zmniejszenie objętości wydzielanej śliny oraz zmiany jakościowe w jej składzie.

Z powodu złożonego patomechanizmu powikłania oraz wielokierunkowych skutków ubocznych, sięgających nawet poza jamą ustną, przyjęto określać wszystkie objawy związane z suchością jako zespół suchości jamy ustnej. Na zespół ten składają się m.in.:
– upośledzenie percepcji smaku, przeżuwania pokarmów i połykaniu, które wspólnie mogą prowadzić do zaburzeń w odżywianiu,
– ograniczenie ruchomości języka utrudniające mówienie, a w konsekwencji przyczyniające się do izolacji społecznej pacjenta,
– predysponowanie do owrzodzeń oraz zmian wstecznych w obrębie błony śluzowej jamy ustnej i gardła,
– zmiany w fiziologicznym składzie flory bakteryjnej, zwiększające ryzyko wystąpienia próchnicy zębów, infekcji bakteryjnej i grzybiczej,
– zwiększenie ryzyka wystąpienia martwicy popromiennej kości żuchwy,
– zwiększenie ryzyka uszkodzenia przełyku przez kwasy żołądkowe, wynikające ze zmniejszenia wydzielenia zasad – ślinie, neutralizujących kwas żołądkowy,
– nasilenie depresji spowodowane ww. wymienionymi objawami, co utrudnia powrót do normalnego życia po zakończonym leczeniu.

Ślina jest głównie produkowana przez ślinianki przyuszne, wytwarzające ok. 60% jej objętości, w dalszej kolejności ślinianki podżuchwowe (20% objętości), podjęzykowe (10% objętości). Na pozostałe małe gruczoły rozmieszczone w błonie śluzowej przypada 10% objętości wydzielanej śliny. W okresie pomiędzy posiłkami duże znaczenie dla odczuwania komfortu w jamie ustnej i gardle przypisuje się drobnym gruczołom, rozmieszczonym w błonie śluzowej jamy ustnej i gardła. Ślina ma kapitalne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania górnego odcinka przewodu pokarmowego, co wynika m.in. z tego, że w jej skład wchodzi wiele niezwykle ważnych białek, takich jak mucyna (ułatwia poślizg pokarmów, agregację mikroorganizmów), stateryny (ochrona zębów, agregacja mikroorganizmów), histatyny (działanie antybakteryjnie), a-amylaza (trawienie), lyzozym (działanie antybakteryjnie), laktoferryna (działanie antybakteryjnie), nabłonkowy czynnik wzrostu – EGF (ułatwienie gojenia się ran) [14].


Funkcjonowanie gruczołów ślinowych a radioterapia

Funkcjonowanie gruczołów ślinowych i co za tym idzie – odczucie suchości przez pacjenta jest uzależnione m.in. od wyjściowego stanu fizjologicznego ślinianek przed RT, zaaplikowanej dawki oraz objętości ślinianek znajdujących się w napromienianym polu. Powszechnie uważ się, że istnieje ścisła zależność pomiędzy stopniem funkcjonowania gruczołów ślinowych a zdeponowaną dawką. Natomiast nadal dużo kontrowersji wzbudza znaczna promieniowrażliwości komórek gruczołowych ślinianek. Komórki gruczołowe, które są komórkami wysoko wyspecjalizowanymi, charakteryzują się wolnym cyklem komórkowym (ok. 1 mies. dla surowiczych, a komórki śluzowe pozostają w fazie G1) oraz niskim indeksem mitotycznym. Z tego też względu komórki te teoretycznie powinny się cechować znaczną promienioopornością. Interesujące jest jednak to, że suchość popromienna pojawia się bardzo wcześnie (wczesny odczyn), już po kilku dniach od rozpoczęcia RT. W pierwszych tygodniach RT odnotowuje się aż 80-procentowy spadek wydzielania śliny. Jedna z hipotez tłumaczących patomechanizm wczesnej odpowiedzi zakłada, że głównym miejscem oddziaływania promieniowania jonizującego jest błona komórkowa komórki gruczołowej, której uszkodzenie prowadzi do zapoczątkowania procesu apoptozy. Natomiast inaczej przedstawia się patomechanizm późnej odpowiedzi popromiennej, której towarzyszy martwica komórek gruczołowych, zwłóknienie i proces zapalny. Spośród wszystkich ślinianek to ślinianki przyuszne wzbudzają największe zainteresowanie onkologów z powodu ich największej promieniowrażliwości oraz potencjalnych możliwości ochrony w procesie planowania RT [15]. Ślinianki podżuchwowe praktycznie nie mogą być ochronione nawet poprzez zastosowanie zaawansowanych technik radioterapii, z powodu ich ścisłego przylegania do węzłów chłonnych znajdujących się w rejonie II szyi. Również bardzo trudno jest dokonać ochrony drobnych gruczołów rozmieszczonych w błonie śluzowej jamy ustnej gardła, aczkolwiek niewielką możliwość poprawy upatruje się w wyniku zastosowania nowych technik RT. Napromienianie ślinianek już niewielką dawką, tj. ok. 14 Gy, powoduje obniżenie wydzielania śliny do poziomu 60–70% stanu fizjologicznego. Natomiast przekroczenie średniej dawki 40 Gy, wg wielu autorów bardzo ogranicza funkcjonowanie gruczołów ślinowych, jednak nadal istnieje niewielka możliwość ich regeneracji. Napromienienie zaś całej objętości ślinianek średnią dawką przekraczająca 60 Gy powoduje u wszystkich pacjentów suchość, bez praktycznej zdolności do regeneracji gruczołów. W celu zapewnienia pacjentowi po przebytej radioterapii minimalnego komfortu, średnia dawka zdeponowana na ślinianki przyuszne wg Eisbrucha i wsp. [16] nie powinna przekroczyć 26 Gy – dawka graniczna (ang. treshold-dose). Dla potrzeb analizy przyjęto traktować jako istotne powikłanie (ang. severe complication) obniżenie zdolności wydzielniczej ślinianek poniżej 25% stanu wyjściowego przed RT. Kolejnym ważnym czynnikiem, poza wysokością średniej dawki zdeponowanej w gruczołach ślinowych jest objętość ślinianek objęta napromienianiem. Zdolność do wydzielania śliny przez ślinianki nie ulega istotnemu zmniejszeniu, kiedy średnia dawka 15 Gy, 30 Gy, 45 Gy nie przekracza następujących progów objętości ujętych w napromienianym polu: 67%, 45%, 24%. Ponadto wspomniani autorzy nie stwierdzili, aby takie czynniki, jak wiek, płeć, przebyty zabieg chirurgiczny przed RT, chemioterapia przed RT miały istotny wpływ na nasilenie suchości popromiennej. Według Chao i wsp. [17] dawka graniczna dla ślinianki przyusznej jest nieco wyższa i wynosi ok. 32 Gy. Idealną sytuacją jest połączenie uprzednio wspomnianej dawki wraz z objętością napromienianą w jeden wspólny parametr. Jednak jak dotychczas brak wystarczająco wiarygodnych danych klinicznych, oceniających korelację pomiędzy funkcjonowaniem ślinianek a parametrem dawka-objętość (ang. dose-volume-response relationship). Sytuacja powyższa może ulec zmianie dzięki temu, że współczesne techniki radioterapii (3D CRT, IMRT) pozwalają na uzyskanie informacji zawartej w histogramie (ang. dose-volume histogram – DVH), które odzwierciedlają wysokość zaaplikowanej dawki w odpowiadającej objętości napromienianego narządu. Rozkład dawki w zależności od objętości napromienianego narządu przedstawiono na ryc. 3., który może być następnie skorelowany z oceną kliniczną odczynu popromiennego.
Największe zainteresowanie radioterapeutów, z punktu widzenia potencjalnych możliwości obniżenia ryzyka wystąpienia xerostomii, wzbudzają ślinianki przyuszne. Wynika to z faktu, że są one odpowiedzialne za produkcję dużej objętości śliny a ich lokalizacja anatomiczna potencjalnie umożliwia ich ochronę [18]. Techniki 3D CRT, a zwłaszcza IMRT, pozwalają na zaplanowanie leczenia umożliwiającego utrzymanie określonej dawki granicznej w obrębie ślinianek.


Ocena kliniczna suchości

Ze względów wcześniej wspomnianych, suchość popromienna jest efektem zmniejszenia zarówno ilości, jak i jakości produkowanej śliny (zmiana składu). Sprawia to, że ocena stopnia nasilenia suchości popromiennej jest nader skomplikowana. Głównym problemem jest niemożność dokonania jednoznacznej korelacji pomiędzy objętością wydzielanej śliny a nasileniem objawów klinicznych. Ponadto w trakcie obserwacji po leczeniu, nasilenie dolegliwości ulega zmianie w czasie, zwykle zmniejszeniu. W ocenie należy uwzględnić również wpływ schorzeń systemowych (zespół Sjögrena, cukrzyca), leki (antycholinergiczne, opioidy, antydepresyjne, diuretyki), które same mogą być przyczyną suchości lub ją znacząco nasilać. Generalnie, metody stosowane w ocenie funkcjonowania gruczołów ślinowych można podzielić na obiektywne i subiektywne. Z obiektywnych metod oceny w pierwszej kolejności wymienia się scyntygrafię ślinianek przyusznych, a w dalszej pomiar objętości wydzielonej śliny w czasie. Scyntygrafia ślinianek jest wiarygodnym sposobem oceny sprawności fizjologicznej ślinianek. Wyniki tego badania ściśle korelują z poszczególnymi fazami wydzielniczymi śliny w obrębie ślinianek. Połączenie powyższego badania z emisyjną tomografią fotonową (SPECT) pozwala ponadto na zobrazowanie funkcjonalne, w zależności od części anatomicznej ślinianki. Jednak fakt, że jest to skomplikowany oraz kosztowny sposób oceny, stanowi podstawową przeszkodę w rutynowym zastosowaniu [19]. Pomiar objętości wydzielanej śliny [20] może być dokonany w warunkach spoczynkowych, po pobudzeniu mechanicznym lub chemicznym. Pomiar bez pobudzenia, czyli w warunkach spoczynkowych jest dokonywany przez 5 min, ślina jest w tym czasie zbierana do pojemnika, który zostaje następnie ważony. Pobudzenie mechaniczne dokonywane jest poprzez żucie (pasek parafiny 5x5 cm) przez 2 min. Pobudzenie chemiczne dokonuje się poprzez podrażnienie wacikiem powierzchni grzbietowej języka 2–4-procentowym kwasem cytrynowym. Następnie ślina jest zbierana przez 2 min. Obiektywne dokonanie pomiaru objętości wydzielanej śliny w czasie (przepływ) powinno stanowić bardzo wiarygodne źródło informacji o stanie ślinianek poddanych RT. Jednak istotnym problemem, z jakim spotykamy się w tym przypadku, jest trudność w dokonaniu oceny wydzielniczej małych gruczołów ślinowych, znajdujących się w błonie śluzowej. Sporym problemem jest także brak wystarczającej korelacji pomiędzy poszczególnymi metodami, oceniającymi zdolność wydzielniczą śliny, co jest spowodowane brakiem standaryzacji metod. Z tego też powodu dokonanie analizy porównawczej jest trudne i zarazem obarczone błędem. Również sama procedura zbierania śliny jest dość skomplikowana i winna uwzględnić takie aspekty, jak porę pobrania śliny (rano, wieczór), spożywane pokarmy, przyjmowane leki, sposób stymulacji gruczołów do wydzielania (mechaniczny, farmakologiczny), rodzaj gruczołów, z których jest dokonywany pomiar (podżuchwowe, przyuszne) oraz sposób metody pomiarowej (drenaż, ważenie wacików). Natomiast największą przeszkodą w dokonaniu wiarygodności oceny jest słaba korelacja pomiędzy intensywnością objawów raportowanych przez pacjenta a objętością wydzielanej śliny. Na taki stan rzeczy może wpływać m.in. fakt, że równie ważnym parametrem pozostaje skład śliny (jakość), której ocena jest w takim przypadku pomijana.
Subiektywne metody oceny funkcjonowania gruczołów ślinowych [21] opierają się na bezpośredniej ocenie dokonywanej przez pacjenta (kwestionariusz oceny) na podstawie skali VAS (0 = brak objawów, 10 = największe nasilenie suchości, jakie sobie można wyobrazić), lub poprzez przypisanie kategorii intensywności objawów sklasyfikowanych w postaci skali odczynów popromiennych (stopień 0 – brak objawów, stopień 1 – niewielkie dolegliwości itd.). Kwestionariusz oceny nasilenia suchości jamy ustnej zawiera m.in. pytania dotyczące problemów w przeżuwaniu pokarmów, połykaniu, w mówieniu oraz o konieczność spożywania wody w celu uzyskania poprawy. Generalnie istnieje zgodność co do tego, że to właśnie raportowanie nasilenia objawu przez samego pacjenta jest najważniejszym kryterium oceny nasilenia odczynu. Należy także zwrócić uwagę w raportowaniu na zmianę nasilenia dolegliwości w trakcie upływu czasu od zakończonego leczenia.


Farmakologiczne leczenie suchości popromiennej

Znalezienie efektywnej metody leczenia jest obecnie przedmiotem wielu badań co wynika z powszechności tego powikłania, a przede wszystkim jego dokuczliwości dla pacjentów. Najprostszymi sposobami, ale jednocześnie najmniej efektywnymi, zmniejszenia suchości wynikającej z uszkodzenia gruczołów ślinowych po RT jest popijanie wody w małych ilościach, żucie bezcukrowej gumy (Xylitol), ssanie cukierków bezcukrowych. Niska efektywność oraz duża uciążliwość powyższych metod sprawiają, że nie mają one istotnego znaczenia. Z prostych zaleceń ogólnych, które mogą łagodzić objawy należy wymienić m.in. spożywanie świeżych, lekko kwaśnych owoców, kawałków schłodzonego ogórka, pomidora, cienkich plasterków jabłka. Spożywane płyny winny być zimne, nie są polecane soki owocowe.
Jednym ze sposobów leczenia objawów suchości jest próba zastosowania substytutów śliny – tzw. preparatów sztucznej śliny w oparciu o karboksymetylocelulozę (CMC), mucynę, sorbitol. Największą efektywnością charakteryzują się preparaty na bazie sorbitolu i CMC. Dotychczasowe doświadczenia z badań klinicznych wskazują, że preparaty te nie spełniają pokładanych nadziei, głównie z powodu ich czasowego działania, co powoduje m.in. nawrót objawów zwłaszcza podczas nocy [22–24]. Największe nadzieje są wiązane z Xialine, sybstytutem śliny opartym na bazie naturalnego bipolimeru gumy ksantanowej, będącym w trakcie oceny w klinicznym badaniu III fazy [25].

Kolejnym kierunkiem badań nad leczeniem xerostomii jest farmakologiczne stymulowanie gruczołów ślinowych niezniszczonych RT. Jednym z podstawowych leków z tej grupy jest pilokarpina (Salagen), która jest naturalnie występującym alkaloidem o działaniu parasympatykomimetycznym. Pilokarpina charakteryzuje się szerokim zakresem biologicznego działania, które obejmuje m.in. pobudzenie gruczołów potowych, ślinowych, łzowych, przewodu pokarmowego (żołądek, trzustka, jelito), mięśni gładkich. Pierwsze próby z zastosowaniem tego leku w leczeniu suchości przeprowadzono we wczesnych latach 70. XX w. W dwóch klinicznych badaniach randomizowanych wykazano pozytywny wpływ leczenia pilokarpiną na zmniejszenie odczucia suchości u chorych po przebytej radioterapii [26, 27]. W podsumowaniu obu badań należy stwierdzić, że leczenie pilokarpiną prowadzi do subiektywnej poprawy samopoczucia, dokonanej na podstawie kwestionariusza pacjenta. Optymalne dawkowanie ustalone na podstawie wyników wspomnianych badań to 5 mg pilocarpiny podawanej 3 razy dziennie, a w przypadku braku efektu zalecane jest zwiększenie dawki do 10 mg. Ogólna tolerancja leczenia jest dobra, jednak w trakcie terapii pojawia się szereg objawów ubocznych, z których największe znaczenie ma nadmierne pocenie, występujące u ok. 50% leczonych dawką 3 razy 5 mg/dobę, a u 80% przy dawce 3 razy 10 mg/dobę. Z innych objawów niepożądanych należy wymienić dreszcze, nudności, astenię, nadmierne łzawienie i zaburzenia perystaltyki. Podkreślić należy, że nie spostrzega się istotnych objawów ze strony układu krążenia, jakkolwiek pilokarpina jest przeciwwskazana u pacjentów z niekontrolowaną astmą, ostrym zapaleniem tęczówki, zaćmą, u przyjmujących leki β-adrenergiczne, parasympatykomimetyczne i antycholinergiczne. Co ciekawe, a wymagające podkreślenia – w żadnym z tych badań nie udało się uzyskać obiektywnej poprawy funkcjonowania gruczołów ślinowych, mierzonej zwiększeniem objętości wydzielanej śliny. Generalnie 30 do 60 % pacjentów leczonych pilocarpiną odczuwa subiektywną poprawę, która jest zwykle odnotowywana po miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Bardzo istotną cechą ujemną leczenia pilocarpiną jest nawrót dolegliwości w przypadku zaprzestania przyjmowania leku.

Inna strategia leczenia xerostomii obejmuje farmakologiczną ochronę gruczołów ślinowych już w trakcie kursu napromieniania. Jedną z opcji takiego podejścia jest stosowanie pilocarpiny w trakcie napromieniania. Jednak ostatnio opublikowane wyniki klinicznych badań randomizowanych III fazy nie wykazały zysku ze stosowania pilocarpiny w trakcie RT [27, 28]. Innym lekiem, mogącym zmniejszyć nasilenie xerostomii jest amifostyna. Ponad 50 lat temu Patt i wsp. [29] wykazali, że cysteina, podawana tuż przed napromienianiem powoduje zmniejszenie toksyczności, ale nie wywiera wpływu ochronnego wówczas, gdy jest podawana po zakończeniu napromieniania. To m.in. spowodowało duże zainteresowanie związkami chemicznymi, które zawierają grupy sulfhydrylowe. Do takich substancji należał m.in. związek o roboczym oznaczeniem WR-2721 (amifostyna), testowany w okresie zimnej wojny jako potencjalny radioprotektor na wypadek konfliktu nuklearnego. W latach 80. XX w. amifostyna zostaje poddana badaniom klinicznym I i II fazy w aspekcie możliwości zapewnienia ochrony przed chemioterapią i radioterapią. Amifostyna w organizmie jest defosforylyzowana do aktywnego metabolitu WR-1065, na drodze nieenzymatycznej hydrolizy w niskim pH lub pod wpływem alkalicznej fosfatazy, dla której optymalne pH działania wynosi 8–9. WR-1065 jest dalej metabolizowany do WR-33278. Oba metabolity wykazują działania ochronne. Najistotniejsze badanie randomizowane oceniające amfiostynę zostało przeprowadzone przez grupę Brizela [30], obejmując 315 pacjentów, u których leczenie amifostyną prowadzono w trakcie kursu RT (200 mg/m2 lek podawano dożylnie 30 min przed każdym napromienianiem). Amifostyna spowodowała zmniejszenie wczesnej (78 vs 51%) oraz późnej suchości popromiennej (57 vs 34%), zarówno u chorych leczonych napromienianiem w sposób samodzielny, jak i pooperacyjnie. Autorzy badania stwierdzili ponadto, że leczenie amifostyną przyczyniło się do istotnej poprawy zarówno w ocenie subiektywnej, jak i obiektywnej. Natomiast pozostaje nadal nie do końca wyjaśniona kwestia ewentualnej ochrony guza nowotworowego przez amifostynę. Badanie Brizela, z uwagi na relatywnie niewielką liczbę chorych oraz fakt, że 2/3 chorych przebyło leczenie operacyjne, nie pozwala ostatecznie na rozstrzygnięcie tej kwestii. Według Vacha i wsp. [31], zastosowanie amifostyny w jednoczasowej pooperacyjnej radiochemioterapii może również zredukować nasilenie objawów xerostomii. Jednak zdaniem autorów, w celu osiągnięcia pożądanego efektu należy zaaplikować dawkę przekraczającą 250 mg. Upowszechnienie leczenia amifostyną jest ograniczone przede wszystkim z powodu wysokiego kosztu terapii, a w dalszej kolejności z powodu objawów ubocznych samej terapii (spadek ciśnienia, nudność) i dość uciążliwej procedury podawania leku (droga dożylna). Pewne nadzieje na przełamanie tej ostatniej niedogodności niosą wyniki badań II fazy, z których wynika, że droga podskórna może być tak samo efektywna, jak dożylna [32]. Potwierdzeniem wyższości tej drogi podania są wstępne wyniki badania randomizowanego GORTEC, porównującego drogę dożylną z drogą podskórnego podawania leku u chorych leczonych jednoczasowo radiochemioterapią. Wyniki tego badania wskazują, że podskórna droga podania jest związana z mniejszym nasileniem niedociśnienia i mniej uciążliwym dla pacjentów sposobem leczenia. Należy nadmienić, że amifostyna w Polsce jest zarejestrowana jako preparat ETHYOL dla ochrony przed wczesną i późną xerostomią popromienną podczas RT chorych na nowotwory głowy i szyi.
Ciekawym podejściem do problemu leczenia xerostomii jest zastosowanie przezskórnej stymulacji (bez potrzeby nakłuwania skóry), mającej na celu zmniejszenie suchości jamy ustnej u chorych po przebytym leczeniu napromienianiem. Obecnie taka taktyka jest oceniana w badaniu klinicznym II fazy, zaproponowana przez Wonga i wsp. [33].


Ochrona przed napromienianiem Oszczędzające techniki napromienienia: 3D CRT i IMRT

Kolejną formą zapobieżenia suchości jamy ustnej i gardła jest próba ochrony gruczołów ślinowych przed zdeponowaniem wysokiej dawki w trakcie kursu radioterapii. Nawet proste techniki radioterapii w niewielkich guzach zlokalizowanych jednostronnie lub charakteryzujących się niewielkim ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych po drugiej stronie szyi, pozwalają na jednostronne napromienianie, co umożliwia ochronę przeciwległej ślinianki. Jednak taka strategia leczenia jest niemożliwa w przypadku konieczności obustronnego napromieniania układu chłonnego szyi. Wprowadzenie do praktyki nowych sposobów napromieniania, takich jak 3 D CRT i IMRT pozwoliło na ich testowanie w aspekcie ochrony ślinianek i w konsekwencji obniżenia ryzyka wystąpienia suchości popromiennej. Leczenie trójwymiarowe (3D CRT), a zwłaszcza radioterapia wiązką intensywnie modulowaną (IMRT) pozwala na większe możliwości ochrony ślinianek przyusznych oraz drobnych gruczołów ślinowych rozmieszczonych w jamie ustnej, których aktywność stanowi jeden z istotnych elementów odpowiedzialnych za odczucie suchości. Pośrednim dowodem na możliwość uzyskania zysku w wyniku oszczędzenia napromieniania małych gruczołów jest uzyskanie poprawy po stymulacji pilocarpiną bez zwiększenia wydzielania ilości śliny z dużych gruczołów. Z tego też względu, poza oszczędzeniem napromieniania dużych gruczołów ślinowych należy zawsze dążyć do zaoszczędzenia napromienianiem niezagrożonej nowotworem części jamy ustnej.
Maes i wsp. [34] w oparciu o przeprowadzoną analizę efektów leczenia napromienianiem 39 pacjentów wykazali, że technika radioterapii 3D CRT pozwala na zaplanowanie leczenia w ten sposób, że jest możliwe nieprzekroczenie średniej dawki 26 Gy w śliniance przyusznej, nie uwzględniając dawki w drugiej śliniance, śliniankach podżuchwowych i małych gruczołach. W podsumowaniu autorzy wskazują, że leczenie oszczędzające pozwala na uzyskanie krótko po zakończonej RT 67% wyjściowej zdolności wydzielniczej ślinianki, w przeciwieństwie do całkowitego uszkodzenia w przypadku braku jej ochrony. W trakcie dalszej obserwacji u 75% pacjentów, u których zastosowano technikę oszczędzającą doszło do powrotu funkcji ślinianek do poziomu przed RT. Natomiast u wszystkich pozostałych pacjentów nie nastąpił powrót do stanu wyjściowego. Badanie potwierdziło wyniki uzyskane przez Eisbrucha, z tym jednak zastrzeżeniem, że nachylenie krzywej dawka-efekt było bardziej strome. Niezwykle istotnym jest także to, że nie odnotowano wzrostu ryzyka nawrotu choroby nowotworowej w układzie chłonnym szyi. Jednak leczenie oszczędzające i związane z tym planowanie radioterapii wymaga zawsze indywidualnego podejścia. Technika oszczędzająca niestety, nie ma zastosowania, gdy ryzyko zajęcia węzłów chłonnych przygardłowych przeciwległych do guza przekracza 15%, co ma miejsce np. w obustronnych przerzutach do układu chłonnego szyi.
Chao i wsp. [16] w badaniu porównującym standardową technikę 2D z napromienianiem IMRT wykazali, że xerostomia późnego typu o nasileniu 2. wg klasyfikacji RTOG jest znamiennie zależna od techniki leczenia. W standardowej radioterapii stosowanej pooperacyjnie takie powikłanie ma miejsce u 75% chorych, a u 80% leczonych samodzielną radioterapią. Natomiast zastosowanie techniki leczenia IMRT pozwala na zmniejszenie powikłania w tym stopniu do 17% dla radioterapii pooperacyjnej i 30% w samodzielnej radioterapii. Ponadto autorzy sugerują zwiększenie kontroli lokoregionalnej poprzez zastosowanie techniki IMRT. Według Braaksmy i wsp. [18] zastosowanie IMRT pozwala na obniżenie średniej dawki w śliniankach przyusznych do 23 Gy w stosunku do 28,9 Gy dla techniki 2D. Nie uzyskano jednak żadnej przewagi dla efektu ochronnego dla ślinianek podżuchwowych. W opracowaniu przedstawionym przez Lee i wsp. [35] u leczonych 66 chorych xerostomię w stopniu 2. po roku od zakończenia RT leczonych wg techniki IMRT odnotowano u 30%. Natomiast dla porównania xerostomię o tym samym nasileniu w badaniu przedstawionym przez Brizela w grupie chorych leczonych prewencyjnie amifostyną odnotowano w 34%, a w ramieniu kontrolnym (bez leczenia amifostyną) techniką standardową RT stwierdzono aż u 57% chorych.
Należy jednak podkreślić, że brak jest wyników badań randomizowanych III fazy, porównujących efektywność technik 3D CRT vs IMRT vs 2D w kontekście zmniejszenia suchości popromiennej oraz efektywności onkologicznej, mierzonej odsetkiem kontroli lokoregionalnej.


Chirurgiczne sposoby zapobiegające napromienieniu

Powyższa opcja leczenia zakłada operacyjne usunięcie z napromienianego pola ślinianek podżuchwowych. Gruczoły ślinowe są umieszczone w okolicy podbródkowej na okres radioterapii. Obecnie ta opcja leczenia jest oceniana w badaniach II fazy, a wstępne wyniki są obiecujące [36].


Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła (mucositis)


Praktycznie w każdym przypadku napromieniania dochodzi do wystąpienia objawów zapalnych ze strony błony śluzowej znajdującej się w objętości leczonej. Ogólne nasilenie tego objawu jest uzależnione od wielu czynników, do których w pierwszej kolejności należą: okolica anatomiczna poddana radioterapii, ogólny stan błony śluzowej przed rozpoczęcia RT, stan ogólny chorego, sposób prowadzonej RT (wielkość pól, intensywność podawanej dawki), leczenie cytostatykami, leczenie wspomagające. Zapalenie błony śluzowej o znacznym nasileniu jest najczęściej wynikiem prowadzania intensywnego leczenia napromieniowaniem. Generalnie jest akceptowalny pogląd, że podstawową przyczyną wystąpienia odczynu jest uszkodzenie komórek, a w konsekwencji śmierć w obrębie warstwy podstawnej błony śluzowej, która jest odpowiedzialna za regenerację. W warunkach fizjologicznych dynamiczna równowaga, jaka istnieje pomiędzy uszkodzeniem a naprawą, może ulec zachwianiu, a to prowadzi do powstania ostrego odczynu popromiennego. W pierwszym okresie (wczesna faza zapalna) po zadziałaniu czynnika uszkadzającego błonę śluzową dochodzi do uwolnienia cytokin zapalnych z nabłonka oraz tkanki łącznej. Podstawową rolę w tym procesie odgrywają prostoglandyny, interleukina 1B (IL-1) oraz czynnik martwiczy guza (Tumor necrosis factor-alfa). Cytokiny te m.in. prowadzą do inicjacji procesu zapalnego, objawiającego się poszerzeniem podśluzowych naczyń krwionośnych – nastrzyknięcie naczyń [37], co klinicznie uwidacznia się jako zaczerwienienie. Skumulowana dawka promieniowania i/lub cytostatyku prowadzi do nasilenia efektu uszkadzającego, co przejawia się typowym rozwiniętym odczynem wczesnym z objawami, takimi jak rumień, ból, obrzęk oraz wrażenie pieczenia w jamie ustnej i gardle. Dochodzi także do wystąpienia nadwrażliwości na pikantne i gorące pokarmy oraz płyny. Intensywność fazy nabłonkowej zależy w głównej mierze od zdolności regeneracyjnej (zdolność do proliferacji komórek warstwy podstawnej) oraz intensywności działania czynnika uszkadzającego. W przypadku dalszej intensyfikacji leczenia onkologicznego następuje załamanie bariery nabłonkowej, co prowadzi do owrzodzeń stanowiących jednocześnie wrota infekcji. W przypadku ogólnego spadku odporności chorego (neutropenia), zaniedbań higienicznych w jamie ustnej i gardle, ryzyko infekcji jest szczególnie wysokie. Dużą rolę w nasileniu objawów mucosistis odgrywa także suchość jamy ustnej i gardła (zmniejszenie czynników przeciwzapalnych, immunoglobulin, zmniejszenie zasadowości śliny oraz nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF), pobudzającego do proliferacji komórki warstwy podstawnej). Utrata nabłonka na pewnej powierzchni błony śluzowej wraz z wysiękiem włóknikowym prowadzi do wytworzenia tzw. pseudobłon (ang. pseudomembranes). W zależności od nasilenia odczynu ich układ może przyjąć charakter niewielkich zmian (ang. patchy mucosistis) lub też dużych powierzchni, zajmując znaczną część napromienianego obszaru (ang. confluent mucosistis). Zmiany w błonie śluzowej są widoczne zwykle na podniebieniu miękkim, policzkach, ustach, dnie jamy ustnej i brzusznej powierzchni języka, natomiast wyjątkowo spotykane są na grzbietowej powierzchni języka, podniebieniu twardym i dziąsłach.
Ostatnia faza odczynu obejmuje gojenie, którego czas zależy w głównej mierze od potencjału proliferacyjnego warstwy podstawnej błony śluzowej oraz warunków umożliwiających ten proces.
Należy podkreślić, że intensywność uszkodzenia błony śluzowej zależy od lokalizacji, powszechnie znany jest fakt większej wrażliwości błony śluzowej okolicy jamy ustnej aniżeli krtani.

Uszkodzenie popromienne błony śluzowej jest jednym z podstawowych czynników ograniczających zastosowanie intensywnych sposobów leczenia, takich jak hiperfrakcjonowanie (HF), przyspieszone frakcjonowanie (AF), jednoczasowe stosowanie RT i chemioterapii. W niedawno opublikowanym podsumowaniu wyników badania klinicznego RTOG 9003 uwidoczniono, że zastosowanie hiperfrakcjonowania czy przyśpieszonej radioterapii typu concomitant boost powoduje nasilenie ostrych odczynów ze strony błony śluzowej w stopniu 3. i 4. do ponad 40%, podczas gdy dla chorych leczonym w sposób konwencjonalny ten odsetek wynosi 25%. Natomiast jednoczasowa radiochemioterapia zwiększa udział odczynów 3. i 4. stopnia do poziomu ok. 70%. Przykładowe obrazy ostrego odczynu ze strony skóry i błony śluzowej jamy ustnej przedstawia ryc. 4.

W fizjologicznym stanie błona śluzowa podlega ciągłemu procesowi odnowy w odpowiedzi na proces obumierania i złuszczania się zewnętrznej warstwy komórek dojrzałych. Prowadzi to do stanu dynamicznej równowagi, w której utrata komórek (złuszczenie, uszkodzenie) jest równoważona proliferacją komórek zarodziowych. W warunkach leczenia RT uszkadzające działanie napromieniania koncentruje się przede wszystkim na warstwie proliferującej (ang. stem cell). Istotą popromiennego odczynu ze strony błony śluzowej jest dojście do stanu, kiedy odnowa komórkowa w warstwie podstawnej jest niewydolna, co doprowadza do pojawienia się objawów klinicznych odczynu w postaci ubytku błony śluzowej. Dochodzi do ujawnienia się typowej reakcji zapalnej, której towarzyszą obrzęk, ból, nacieczenie naczyń krwionośnych. Ubytek w błonie śluzowej (nadżerka) stanowi wrota infekcji, co zwykle przy spadku ogólnej odporności prowadzi do jej nadkażenia bakteryjnego i/lub grzybiczego.


Leczenie

Przed rozpoczęciem leczenia napromienianiem bardzo ważnym jest zdiagnozowanie wszelkich stanów patologicznych w obrębie błony śluzowej, takich jak próchnica zębów, źle dopasowane protezy, liszaj płaski (lichen planus), leukoplakia, zapalenia przyzębia. Ma to znaczenie zarówno z punktu wykrycia ewentualnych stanów chorobowych, mogących imitować właściwy stan zapalny błony śluzowej, jak i może wcześniej ukierunkować na leczenie tych stanów przed rozpoczęciem RT. W trakcie kursu RT zaleca się regularne szczotkowanie zębów miękką szczoteczką w celu uniknięcia dodatkowych mikrourazów błony śluzowej, spożywanie napojów bezcukrowych, unikanie spożywania pokarmów zawierających cukry proste, unikanie noszenia protezy poza czasem spożywania pokarmów. Należy także unikać spożywania drażniących pokarmów: gorących, pikantnych, alkoholu, palenia tytoniu, napojów zawierających drażniące soki owocowe.

Leczenie przeciwgrzybicze. Pomimo tego, że infekcja grzybicza nie stanowi bezpośredniej przyczyny zapalenia błony śluzowej, to jej obecność w pewnym etapie, co jest częstsze zwłaszcza u pacjentów z osłabioną odpornością, wpływa na nasilenie odczynu. Dominującym nadkażeniem jest kandydoza (candidasis albicans) jamy ustnej i gardła. Cechą charakterystyczną tego zakażenia jest pokrycie kącików ust, podniebienia miękkiego, dna jamy ustnej i języka białawym lub czerwonawym nalotem. Często stosowana profilaktyka, polegająca na miejscowym stosowaniu nystatyny nie zmniejsza ryzyka infekcji, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Natomiast skuteczniejszym postępowaniem, zarówno z punktu widzenia profilaktyki, jak i leczenia przyczynowego, wydaje się być stosowanie miejscowe, jak i systemowe fluconazolu. W badaniach randomizowanych przeprowadzonych m.in. przez Yeo i wsp. oraz Samonisa i wsp. zastosowanie takiego leczenia przynosi efekt w postaci skrócenia czasu i nasilenia dolegliwości spowodowanych infekcją grzybiczą. Leczenie przeciwbakteryjne ma uzasadnienie w przypadku nadkażenia, jednak zalecanie powyższego postępowania jedynie profilaktycznie wydaje się być nieuzasadnione. Wprowadzenie do leczenia cytostatyków spowodowało, że u części chorych może dojść do znacznego upośledzenia odporności, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia infekcji wirusowej. Najczęściej spotykanymi wirusami powodującymi takie nadkażenie są herpes simplex virus typu I (HSV) i varicella zoster virus (VZV). Infekcje wirusowe charakteryzują się zmianami wrzodziejąco-martwiczymi lub w przypadku opryszczki zgrupowaniem małych pęcherzyków dających objawy pieczenia.

Leczenie miejscowo znieczulające i przeciwzapalne. Amifostyna jest jednym z leków testowanych w zmniejszeniu objawów zapalnych w błonie śluzowej. Jednak wyniki dotychczasowych badań klinicznych nie wskazują na efektywność takiego leczenia. W badaniach klinicznych nadal pozostają czynniki wzrostu, takie jak czynnik transformujący beta, czynnik wzrostu keratynocytów (KGF), czynnik stymulujący wzrost makrofagów (GM-CSF). Ten ostatni został przetestowany w przeprowadzonym badaniu randomizowanym, jednak nie potwierdzono jego skuteczności.

Leczenie przeciwzapalne. Jednym z najpopularniejszych leków z tej grupy pozostaje benzydamina, która w przeprowadzonym badaniu randomizowanym, niestety, nie wykazała istotnej aktywności w zmniejszaniu nasilenia objawów w intensywnie prowadzonej RT. Jednak dla mniej nasilonych odczynów wydaje się być lekiem przydatnym.


Uszkodzenie popromienne rdzenia kręgowego


Uszkodzenie popromienne tego narządu powoduje niezwykle ciężkie powikłania, jakimi są niedowłady i/lub paraliż. Manifestacja kliniczna zależy przede wszystkim od umiejscowienia uszkodzenia, a wynika to z tego, że rdzeń kręgowy jest narządem o liniowej budowie podjednostek funkcjonalnych. Popromienne uszkodzenie rdzenia kręgowego dzieli się na wczesne, tzw. przejściowe (ang. transient) oraz pojawiające się z opóźnieniem czasowym (martwica popromienna). Uszkodzenie przejściowe pojawia się wkrótce po zakończonej RT, zwykle od 1 do 6 mies. [38]. Klinicznie charakteryzuje się parastezjami (uczucie mrowienia, drętwienia w kończynach i kręgosłupie) ulegającymi nasileniu podczas zginania szyi ku przodowi (objaw Lhermitte’a). Objaw Lhermitte’a ulega zwykle samoistnemu ustąpieniu w ciągu kilku miesięcy i nie wymaga dodatkowego leczenia. Przyjmuje się, że istotą tego typu uszkodzenia jest przejściowa demielinizacja włókien neuronów czuciowych, których napięcie w czasie zginania głowy pobudza je do znacznej aktywności, co jest przyczyną odczuwania przez pacjenta wspomnianych charakterystycznych mrowień [39]. Martwica popromienna jest wynikiem uszkodzenia istoty białej rdzenia kręgowego i/lub drobnych naczyń krwionośnych (mechanizm dwuogniskowy). Dawka tolerancji dla śródbłonka naczyń krwionośnych jest niższa, aniżeli dla komórek gleju. Z drugiej jednak strony, kliniczne objawy uszkodzenia komórek gleju pojawiają się znacznie wcześniej, bo średnio po 14 mies., w odróżnieniu od objawów wywołanych uszkodzeniem komórek endotelialnych, średnio po 29 mies. Taki patomechanizm powoduje swoistą dwufazowość obrazu klinicznego popromiennej martwicy rdzenia kręgowego. Uważa się, że dla rdzenia kręgowego nie istnieje zależność pomiędzy nasileniem uszkodzenia, a objętością rdzenia kręgowego objętą napromienianiem. Jednak to ogólne stwierdzenie może mieć pewne luki, a mianowicie van der Kogel oraz Hopowell wskazują, że dla istoty białej napromienianej na krótkim odcinku, tj. do 1 cm, taka zależność prawdopodobnie istnieje. Wynika to z możliwości migracji komórek z sąsiednich odcinków rdzenia, które nie uległy uszkodzeniu. Niestety, uszkodzenie drobnych naczyń krwionośnych, będące także przyczyną niewydolności rdzenia kręgowego nie wykazuje już zależności od napromienianej objętości. Ponadto nie ma podstaw do przyjęcia twierdzenia, że istnieją różnice w promieniowrażliwości dla poszczególnych odcinków rdzenia kręgowego [41]. Natomiast do podstawowych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia martwicy popromiennej rdzenia kręgowego zalicza się wysokie dawki frakcyjne (dzienne) i całkowite.
Martwica popromienna jest obecnie spotykana wyjątkowo, jakkolwiek ryzyko jej wystąpienia nie wynosi 0%. U niektórych chorych może istnieć osobniczo zależna nadwrażliwość na uszkodzenie popromienne, co powoduje, że przy powszechnie akceptowanej dawce tolerancji istnieje nadal pewne ryzyko wystąpienia tego powikłania. Dawka całkowita, mogąca powodować wystąpienie martwicy popromiennej rdzenia kręgowego u ok. 0,5% chorych wynosi 50 Gy podanej w dawce dziennej od 1,8 do 2,0 Gy (TD5/5=50 Gy), co jest powszechnie akceptowaną dawką (dawka tolerancji), jaką może otrzymać rdzeń kręgowy w procesie RT. Przekroczenie tej dawki prowadzi do znacznego wzrostu ryzyka martwicy. Jeremic i wsp. odnotowali popromienne uszkodzenie rdzenia kręgowego u 6% (spośród 72 chorych), którzy otrzymali dawkę na rdzeń kręgowy przekraczającą 55 Gy. Należy jednak podkreślić, że spośród tej grupy aż 26 chorym zaaplikowano dawki przekraczające 60 Gy. Baumann wskazuje, że ryzyko uszkodzenia rdzenia kręgowego może sięgnąć już 5% w przypadku zastosowania dawki w przedziale od 55 do 60 Gy, a po jego przekroczeniu liczba powikłań ulega gwałtownemu wzrostowi. Według Marcusa i wsp. [42] dawka 60 Gy jest związana z ryzykiem martwicy popromiennej rdzenia, zamykającym się w przedziale od 1 do 5%. Z kolei, wg Schulthesisa i wsp. [41] ryzyko wzrasta do ok. 50%, gdy dawka całkowita zdeponowana na rdzeń kręgowy zawiera się w przedziale od 68 do 73Gy. Z drugiej jednak strony, jakość, a co za tym idzie – wiarygodność dostępnych danych klinicznych w przytoczonych analizach jest relatywnie niska, co wynika m.in. z małej ogólnie liczby chorych, u których takie powikłanie jest odnotowywane, w dalszej kolejności możliwych, a nieodnotowanych błędach w technice napromieniania, czy niejednokrotnie krótkiego czasu przeżycia analizowanych chorych. Obecnie coraz więcej badaczy jest przekonanych, że dawka tolerancji dla martwicy rdzenia kręgowego jest prawdopodobnie większa, co najprawdopodobniej jest związane ze zdolnością niewielkiej naprawy uszkodzeń popromiennych. Wskazuje na to szereg obserwacji klinicznych, jednak zmiana obecnie akceptowanej i jednocześnie obowiązującej dawki tolerancji wydaje się być bardzo ryzykowna. Między innymi McCunniff i Liang obserwując 144 chorych, którzy przebyli leczenie napromienianiem z powodu raka głowy i szyi stwierdzili tylko u 1 chorego popromienną martwicę rdzenia kręgowego spośród 53, u których przekroczono dawkę całkowitą 56 Gy podaną na rdzeń kręgowy.
W praktyce zawsze stwarza problem postawienie rozpoznania zmian popromiennych w rdzeniu kręgowym. Najczęściej jest ono dokonywane na podstawie nałożenia się typowych objawów klinicznych porażenia układu neurologicznego, badania rezonansu magnetycznego (obrzęk, atrofia) oraz uprzednio przebytej RT w zainteresowanym odcinku rdzenia kręgowego. W diagnostyce różnicowej należy zawsze uwzględnić zmiany chorobowe naczyń, podłoże zapalne, schorzenia metaboliczne, chorobę nowotworową. Z tego też względu dopiero pełna diagnostyka patomorfologiczna może potwierdzić, względnie wykluczyć jako przyczynę powikłania zmiany popromienne.
Niestety, jak dotychczas nie posiadamy żadnej skutecznej formy terapii tego typu powikłania. Próby stosowania steroidoterapii, czy hiperbarii generalnie nie pozwalają na wyleczenie, aczkolwiek możliwe jest znaczne opóźnienie rozwoju pełnego powikłania. Z tego też względu jedynie odpowiednie planowanie leczenia napromienianiem (profilaktyka) może ograniczyć ryzyko wystąpienia tego powikłania. Należy także zwrócić uwagę, że pewne czynniki związane z charakterem prowadzonej terapii (cytostatyki – cisplatyna, taksany), schorzenia układowe (cukrzyca, miażdżyca naczyń, nadciśnienie) mogą w znaczący sposób nasilać intensywność objawów popromiennych.


Popromienne ryzyko indukcji nowotworu


U podstaw RT leży oddziaływanie promieniowania jonizującego z materią, co sprawia, że jest jedną z nielicznych metod leczenia nowotworów złośliwych, która może paradoksalnie prowadzić do jego indukcji. W związku z tym, zarówno onkolog i laryngolog, ale przede wszystkim leczony pacjent, zadają sobie pytanie, jak duże jest to ryzyko po przebytym leczeniu napromienianiem. Leczenie napromienianiem jedną dawką frakcyjną (dzienną) stosowaną w praktyce klinicznej wywołuje w komórce ok. 10⁵ jonizacji. Tylko niewielka liczba z nich prowadzi do śmierci komórki. Uszkodzenia o pośrednim nasileniu wywołują niefizjologiczne zmiany w genomie, czyli mutacje, które są przekazywane komórkom potomnym, a w wyniku ich kumulacji może dojść do powstania komórki nowotworowej.
W trakcie klasycznej radioterapii stosującej dawkę promieniowania 2,0 Gy w napromienianej objętości, dominującym efektem jest śmierć komórki, co uniemożliwia rozwój kancerogenezy. Z tego też względu przed