Selected individual and environmental factors predisposing to Human papillomavirus infections. Part I. Common warts

Wprowadzenie
Brodawki zwykłe są najczęstszą formą kliniczną zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. Human papillomavirus – HPV) należącego do grupy wirusów DNA. Zakażenie następuje przez bezpośredni kontakt lub pośrednio poprzez przedmioty. W przeciwieństwie do innych wirusów, dla których wrota zakażenia stanowi błona śluzowa dróg oddechowych, miejscem wniknięcia dla HPV jest zwykle skóra. Zakażenie dotyczy warstwy podstawnej naskórka, ale replikacja odbywa się w zróżnicowanych keratynocytach górnej części warstwy kolczystej i w obrębie warstwy ziarnistej [1].
Częstość zakażeń HPV w populacji jest różnie oceniana [2–5]. Ze względu na brak istotnych dolegliwości, w większości przypadków zachorowania te nie są odnotowywane. Niejednokrotnie pacjenci sami podejmują leczenie, korzystając z informacji reklamowych pochodzących ze środków masowego przekazu lub danych medycyny niekonwencjonalnej. Z tego powodu większość danych epidemiologicznych pochodzi z badań klinicznych. Ze względu na bardzo charakterystyczny obraz kliniczny rozpoznanie ustala się na jego podstawie.
Zasadniczą rolę w przebiegu zakażenia odgrywa odporność komórkowa, co potwierdza fakt, że brodawki obserwuje się częściej u osób poddawanych immunosupresji farmakologicznej i naświetlanych promieniowaniem ultrafioletowym [6–8]. Istnieje także wiele czynników określanych jako predysponujące.
Brodawki szerzą się zarówno przez kontakt bezpośredni, jak i pośredni. Uszkodzenie bariery naskórkowej przez uraz lub macerację lub te dwa czynniki jednocześnie sprzyja zakażeniom. Tłumaczy to częste występowanie zmian w obrębie kończyn, np. brodawek stóp, u osób korzystających z basenów i natrysków, a rąk u osób wykonujących prace fizyczne. Kolejnym czynnikiem uszkadzającym naskórek jest palenie tytoniu.
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest chorobą, w której znana jest rola czynników bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych jako superantygenów zaostrzających proces chorobowy. Do najbardziej charakterystycznych objawów podmiotowych tego schorzenia należy świąd i suchość skóry. Objawy te mogą jednak występować bez związku z atopią. Obserwacje kliniczne wskazują również na istnienie predyspozycji osobniczych do infekcji wirusem opryszczki zwykłej i HPV. Bezpośrednie zakażenie następuje poprzez kontakt z osobą chorą, czemu sprzyja środowisko zarówno domowe, jak i długie przebywanie w większych skupiskach, takich jak internaty, więzienia, szpitale i jednostki wojskowe.
W dostępnym piśmiennictwie nie ma kompleksowej oceny wpływu różnych czynników predysponujących do rozwoju brodawek zwykłych.

Cel pracy
Celem pracy była ocena wpływu różnorodnych czynników predysponujących na częstość występowania brodawek zwykłych.

Materiał i metodyka
Badaniami objęto 340 zdrowych mężczyzn w wieku 19–26 lat (średnia 20,9 roku). Przeprowadzono je w „środowisku zamkniętym” jednostki wojskowej, które stanowiło jeden z rozpatrywanych czynników usposabiających. U wszystkich przeprowadzono wywiad dotyczący współistnienia AZS, osobniczego występowania brodawek w przeszłości, występowania brodawek w rodzinie, opryszczki nawrotowej, suchości i świądu skóry, korzystania z pływalni i solarium oraz palenia tytoniu (tab. I). Rozpoznanie brodawek ustalano na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. W przypadku ich stwierdzenia zastosowano leczenie płynnym azotem (krioterapia) i mężczyźni ci nie byli poddani dalszej analizie.
Badania wykonano dwukrotnie – przed rozpoczęciem służby (badanie I) i po 6 miesiącach jej trwania (badanie II). Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę lokalnej Komisji Bioetycznej.
Analizy statystycznej wyników dokonano z użyciem testu c2 oraz z zastosowaniem poprawki Yatesa dla małych grup, przyjmując poziom istotności dla p < 0,05.

Wyniki
We wstępnym I badaniu brodawki zwykłe stwierdzono u 31 z 340 osób (9,1%), z tego brodawki wyłącznie na rękach u 12, na stopach – u 4, a w obu lokalizacjach jednocześnie u 15 badanych. Wykazano także statystycznie istotnie częstsze ich występowanie u osób chorych na AZS, z osobniczym lub rodzinnym występowaniem brodawek w przeszłości, ze współistnieniem opryszczki nawrotowej, suchością, świądem skóry, korzystających z pływalni i solarium oraz palących tytoń w porównaniu z tymi, u których tych cech nie stwierdzono (tab. I).
Po 6 miesiącach badanie II przeprowadzono z udziałem 215 mężczyzn. Nowe przypadki zachorowań rozpoznano u 7 z nich (3,3%). Zmiany dotyczyły głównie stóp (6 z 7). Zgodnie z założeniem nie analizowano osób, u których w badaniu I stwierdzono brodawki, które były poddane leczeniu.
Analiza poszczególnych czynników potencjalnie predysponujących wykazała istotny statystycznie wpływ wszystkich badanych parametrów, poza paleniem tytoniu, na rozwój brodawek, podobnie jak w badaniu I (tab. I).


Omówienie
W piśmiennictwie podkreśla się, że częstość zakażeń HPV, w tym typami wirusa odpowiedzialnymi za brodawki skórne, stopniowo się zwiększa. Chociaż dane liczbowe różnią się w zależności od regionu, to jednak istnieje zgodność, że zakażenia częściej występują u dzieci i młodych dorosłych niż u osób starszych i niemowląt [3, 9]. Średnia częstość osób zakażonych w populacji wynosi około 300/100 000, w tym w wieku 16–24 lat około 500/100 000 [10]. Przeprowadzenie badań w środowisku jednostki wojskowej wydawało się najbardziej optymalnym ze względu na jednorodny materiał, najbardziej predysponowany wiekowo do zakażeń. Zdolność do służby wojskowej wykluczała osoby z istotnymi problemami zdrowotnymi.
Plunkett i wsp. [4], prowadząc badania w dużej liczebnie grupie osób dorosłych (1457), wykazali dużą częstość zakażeń brodawkami skórnymi. W analizie w poszczególnych grupach wiekowych: 20–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69 i powyżej 70 lat, stwierdzono występowanie brodawek zwykłych skóry rąk i/lub stóp odpowiednio u 11,7, 7,8, 4,0, 5,0, 3,1 i 2,5% badanych. Obserwacje te oraz wyniki badań własnych (9,1%) potwierdzają predyspozycję do zakażeń w młodym wieku, a także wskazują na ważkość tego problemu epidemiologicznego wśród ogólnie zdrowych osób.
W badaniu II obecność nowych zachorowań wykazano u 3,3% badanych. Zastosowanie leczenia po badaniu I pozwoliło na eliminację źródła infekcji w zamkniętym środowisku, a stwierdzone zmiany można było uznać za nowe zakażenie. Eliminacja osób leczonych wyklucza także możliwość błędnego rozpoznania reinfekcji jako nowego zachorowania.
Okres inkubacji zakażenia jest różnie oceniany i wynosi od kilku tygodni do 2 lat [11]. W badaniach własnych obserwacje powtórzono po 6 miesiącach, co można uznać za okres umożliwiający wykazanie naturalnego przebiegu infekcji.
Przebywanie w tzw. środowiskach zamkniętych jest uznanym czynnikiem predysponującym do wystąpienia brodawek skórnych. Podkreślają to również badania Massinga i Epsteina [12], którzy – prowadząc dwuletnie obserwacje w zamkniętych zakładach leczniczych wśród 1000 badanych – nowe zakażenia brodawkami skóry rozpoznali u 7% osób. Stwierdzenie w materiale własnym po 6 miesiącach u ponad 3% mężczyzn nowych zmian chorobowych jest stosunkowo małą wartością. Fakt ten można tłumaczyć szybko podjętym leczeniem po rozpoznaniu infekcji, a tym samym likwidacją źródła zakażenia. Wskazuje to na konieczność podejmowania wczesnych działań profilaktyczno-leczniczych w dużych, zamkniętych skupiskach.
W badaniu I analiza umiejscowienia brodawek wskazała, że dominującą lokalizacją była skóra rąk. U niewielkiego odsetka badanych zmiany dotyczyły tylko stóp. Podobne obserwacje podali inni autorzy [13]. Częstsze występowanie brodawek w obrębie stóp wykazane w badaniu II (6 z 7) można wiązać z licznymi mikrourazami skóry stóp typowymi dla tego analizowanego „środowiska zamkniętego”.
W materiale własnym w badaniach I i II brodawki rąk i stóp statystycznie istotnie częściej występowały u badanych, u których stwierdzono AZS. Wpływ zaburzeń immunologicznych w przebiegu atopii na skłonność do infekcji wirusami i/lub bakteriami jest znany i wiąże się z dysfunkcją limfocytów T-regulatorowych [14]. Skłonność tę zalicza się do cech mniejszych w kryteriach diagnostycznych AZS [15] i obserwuje się ją u około 66% chorych na wyprysk atopowy [16].
W materiale własnym zarówno w badaniach wstępnych, jak i w badaniach po 6 miesiącach wykazano statystycznie istotnie częstszą obecność brodawek skórnych u mężczyzn, u których stwierdzono osobnicze i/lub rodzinne występowanie zakażeń HPV. Można to tłumaczyć dużą zakaźnością wirusa. Potwierdzają to obserwacje Massinga i Epsteina [12], którzy odnotowali występowanie brodawek zwykłych czterokrotnie częściej u badanych obciążonych osobniczo i/lub rodzinnie zakażeniem tym wirusem.
Na uwagę zasługuje obserwacja, że w badaniach I i II brodawki występowały statystycznie istotnie częściej u mężczyzn ze skłonnością do nawrotowych opryszczek. Mogłoby to wskazywać na pewną skłonność osobniczą do zakażeń wirusowych, która być może wiąże się np. z zaburzeniami funkcji układu odpornościowego skóry. Jest to tylko przypuszczenie, ponieważ w badaniach własnych nie oceniano statusu immunologicznego badanych młodych mężczyzn. Wyniki badań I i II wskazały, że brodawki statystycznie istotnie częściej występowały także u tych mężczyzn, u których stwierdzono suchość skóry i/lub jej świąd. Suchość skóry opisuje się jako czynnik predysponujący do rozwoju chorób zapalnych i infekcyjnych skóry, co może wiązać się m.in. z występowaniem zaburzeń budowy bariery naskórkowej oraz tzw. płaszcza lipidowego. Niemieccy autorzy uważają, że sucha skóra jest przeciwwskazaniem do wykonywania wielu zawodów związanych z przewlekłym drażnieniem czynnikami fizykochemicznymi [17]. Mechaniczne uszkodzenie bariery naskórkowej podczas drapania może być kolejnym czynnikiem usposabiającym do zakażeń wirusem brodawczaka.
W licznych doniesieniach [13, 18] uznano, że łaźnie, baseny, sale gimnastyczne oraz solaria są bardzo często źródłem zakażenia wirusami HPV. Do zakażenia wirusami brodawek dochodzi nie tylko na skutek kontaktu z osobą chorą, lecz także pośrednio przez podłogę bądź kratki prysznicowe, z których korzystały osoby zakażone. Rozwojowi zakażenia sprzyja również duża wilgotność tych pomieszczeń oraz skóry osób ćwiczących w salach gimnastycznych czy korzystających z solariów. Potwierdził to np. Johnson [19] w badaniu mającym na celu ustalenie zależności między częstością występowania brodawek stóp a korzystaniem z publicznych pomieszczeń prysznicowych. W grupie liczącej 146 osób autor wykazał, że zmiany te występowały znacznie częściej u badanych, którzy korzystali z publicznych natrysków (27%) niż u tych, którzy z nich nie korzystali (1,25%). W przypadku naświetlań promieniowaniem ultrafioletowym należy również rozważyć immunosupresyjny wpływ tego czynnika środowiskowego [8].
Także w materiale własnym w badaniu I istotnie statystycznie częściej obserwowano zakażenia skóry wirusem brodawczaka wśród mężczyzn, którzy korzystali z pływalni bądź solariów. Fakt pojawienia się nowych zmian chorobowych w badaniu II u 7 z 7 mężczyzn korzystających z basenu i solarium potwierdza wpływ tych czynników środowiskowych na rozwój zakażeń HPV.
Cechami skóry palaczy są m.in. zmiany w obrębie paliczków dystalnych palców rąk w postaci intensywnego, żółtego zabarwienia, suchości i głębokiego pobruzdowania. Wiąże się to z drażniącym działaniem składników dymu tytoniowego oraz podwyższonej temperatury, której źródłem jest palący się papieros. Czynniki te powodują zmiany strukturalne w budowie naskórka. Wydaje się, że tym można tłumaczyć wyraźnie częstsze występowanie w badaniu I brodawek skóry u osób nałogowo palących papierosy. W badaniu II nie stwierdzono wpływu palenia tytoniu na częstość występowania brodawek, ponieważ nowe zmiany pojawiły się prawie wyłącznie na skórze stóp.
Podsumowując uzyskane wyniki, można stwierdzić, że z jednej strony „zamknięte środowisko” ma pewien wpływ na rozwój zakażeń wirusami brodawek, chociaż nie jest on tak duży, jak można by oczekiwać, zgodnie z powszechnym przekonaniem. Z drugiej, wydaje się jednak, że zasadnicze znaczenie mają raczej osobnicze czynniki predysponujące oraz środowiskowe, niezwiązane wyłącznie z danym „środowiskiem zamkniętym”.

Wnioski
1) Zakażenie brodawkami zwykłymi, zwłaszcza rąk, a także stóp, stanowi istotny problem epidemiologiczny.
2) W rozwoju zakażeń HPV, poza uznanymi czynnikami środowiskowymi i AZS, świąd i suchość skóry wywołane innymi przyczynami niż atopia należy przyjąć za kolejne czynniki usposabiające.
3) Przeprowadzenie badań wstępnych i podjęcie leczenia w tzw. środowisku zamkniętym, poprzez eliminację źródła zakażenia, w istotny sposób zapobiega szerzeniu się infekcji HPV.

Piśmiennictwo
1. Sterling J.C.: Virus infection. [w:] T. Burns, S. Breathnach, N. Cox, C. Griffiths (red.). Rook’s textbook of dermatology. Blackwell Science, London, 2004, 25.1-25.83.
2. Barr A., Colles R.B.: Warts on the hands. A statistical survey. Trans St John’s Hosp Derm Soc 1959, 55, 69-73.
3. Kilkenny M., Marks R.: The descriptive epidemiology of warts in the community. Australas J Dermatol 1996, 37, 80-86.
4. Plunkett A., Gill D., Merlin K., Zuo Y., Jolley D., Marks R.: The frequency of common nonmalignant skin conditions in adults in central Victoria, Australia. Int J Dermatol 1999, 38, 901-908.
5. Rea J.N., Newhouse M.L., Halil T.: Skin disease in Lambeth. A community study of prevalence and use of medical care. Br J Prev Soc Med 1976, 30, 107-114.
6. Iwatsuki K., Tagarni H., Takigawa M., Yamada M.L.: Plane warts under spontaneous resolution. Immuno-pathologic study on cellular constituents leading to the inflammatory reaction. Arch Dermatol 1986, 122, 655-659.
7. Jackson M., Benton E.C., Hunter J.A., Norval M.: Local immune responses in cutaneous warts: an immunocytochemical study of Langerhans’ cells, T cells and adhesions molecules. Eur J Dermatol 1994, 4, 339-404.
8. Norval M.: The mechanisms and consequences of ultraviolet-induced immunosuppression. Prog Biophys Mol Biol 2006, 92, 1008-1118.
9. Larsson P.A., Liden S.: Prevalence of skin diseases among adolescents 12-16 years of age. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980, 60, 415-423.
10. Simms I., Fairley CK.: Epidemiology of genital warts in England and Wales: 1971 to 1994. Genitourin Med 1997, 73, 365-367.
11. Bunney M.H.: Viral warts: their biology and treatment. Oxford University Press, Oxford, 1982.
12. Massing A.M., Epstein W.L.: Natural history of warts. A two-year study. Arch Dermatol 1963, 87, 306-310.
13. Jabłońska S., Majewski S., Obałek S., Orth G.: Cutaneous warts. Clin Dermatol 1997, 15, 309-319.
14. Mamessier E., Magnan A.: Cytokines in atopic diseases: revisiting the Th2 dogma. Eur J Dermatol 2006, 16, 103-113.
15. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980, 92 (suppl) 44–47.
16. Rudzki E., Samochocki Z., Rebandel P., Saciuk E., Gałecki W., Rączka A.: Frequency and significance of the major and minor features of Hanifin and Rajka among patients with atopic dermatitis. Dermatology 1994, 189, 41-46.
17. Shubert H.: Endogene Egzem und Beruf. Z Arztl Forbild 1990, 84, 89-92.
18. Rowson K.E., Mahy B.W.: Human papova (wart) virus. Bacteriol Rev 1967, 31, 110-131.
19. Johnson L.W.: Communal showers and the risk of plantar warts. J Fam Pract 1995, 40, 136-138.

ADRES DO KORESPONDENCJI:
prof. nadzw. dr hab. n. med. Zbigniew Samochocki
Katedra i Klinika Dermatologii Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
ul. Koszykowa 82a,
02–008 Warszawa
e-mail: samochocki@gmail.com


Otrzymano: 7 IX 2009 r.
Zaakceptowano: 28 IX 2009 r.