Selektywność funkcjonalna – szansa na skuteczniejsze i bezpieczniejsze leki?

Cel: W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat zjawiska selektywności funkcjonalnej (stronniczego agonizmu) w farmakologii receptorów sprzężonych z białkiem G (G protein-coupled receptors – GPCRs), ze szczególnym uwzględnieniem receptorów serotoninowych typu 1A.

Poglądy: W ostatnich latach selektywność funkcjonalna stała się jednym z najszybciej rozwijających się tematów w farmakologii GPCRs. Badania nad tym zjawiskiem umożliwiają identyfikację szlaków transdukcji sygnału, które są preferowane dla efektu terapeutycznego lub związane z efektami niepożądanymi danego receptora. Przykładem może być olicerydyna, agonista receptorów opioidowych, selektywny funkcjonalnie wobec ścieżki przekazywania sygnału przez białko G względem β-arestyny, tj. nowy kandydat na lek przeciwbólowy. Selektywność funkcjonalna, nazywana inaczej stronniczym agonizmem, czyli zdolność do preferencyjnej aktywacji wybranej ścieżki sygnałowej, została zidentyfikowana w obrębie całej gamy ważnych terapeutycznie celów z rodziny GPCRs, m.in. receptorów μ-opioidowych, α_1- i β₂-adrenergicznych, dopaminowych D2_L i D₁, angiotensynowych 1A, a także serotoninowych 5-HT₂ i 5HT1A. W ostatnich latach zidentyfikowano związki F15599 i F13714, ligandy receptora 5-HT_1A, cechujące się zarówno selektywnością funkcjonalną, jak i regionalną (aktywacją wybranej subpopulacji receptorów w danym obszarze mózgu). Związki te stały się narzędziami farmakologicznymi nowej generacji. Posiadają przy tym wysoki potencjał terapeutyczny pozwalający na ich zastosowanie m.in. w chorobie Parkinsona, depresji czy zespole Retta.

Wnioski: Selektywność funkcjonalna (stronniczy agonizm) pozwala na oddzielenie efektu terapeutycznego od działań niepożądanych, uważanych dotąd za nierozerwalnie związane z mechanizmem działania, poprzez preferencyjną aktywację ścieżek transdukcji sygnału powiązanych z efektami pożądanymi. W związku z tym może oferować nowe możliwości w zakresie poszukiwania skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków.

Purpose: The article reviews the current state of knowledge about functional selectivity (biased agonism) at G protein-coupled receptors (GPCRs), with a particular focus on serotonin 5-HT_1A receptors.

Views: Recently, functional selectivity has been one of the fastest growing topics in GPCRs pharmacology. Research on this phenomenon allowed identification of signal transduction pathways which can be preferentially targeted to achieve improved therapeutic effects or, conversely, which are associated with adverse effects. Oliceridine, a phase III clinical candidate for treatment of pain, is an example of a functionally selective ligand of µ-opioid receptors that preferentially activates signal transduction via G proteins rather than β-arrestin. Biased agonism, or the ability to preferentially activate specific signalling pathways, has been identified for many therapeutically important GPCRs, such as µ-opioid receptors, α_1- and β₂-adrenoceptors, dopamine D2_L and D₁ receptors, angiotensin 1A receptor, as well as 5-HT₂ and 5-HT_1A serotonin receptors. The recently discovered compounds F15599 and F13714 have been identified as functionally and regionally selective ligands of 5-HT_1A receptors. These compounds constitute a new generation of pharmacological tools with high therapeutic potential, which is currently being investigated for the treatment of disorders including Parkinson’s disease, depression and Rett syndrome.

Conclusions: Functional selectivity (biased agonism) enables separation of the therapeutic effect from the adverse effects, so far considered to be intrinsically linked to the mechanism of action, by preferentially targeting signal transduction pathways associated with beneficial effects. It may therefore offer new opportunities for improved development of more effective and safer drugs.