Serum tryptase, interleukin 6 and SCORMA Index as disease severity parameters in childhood mastocytosis

Wprowadzenie

Mastocytoza jest terminem okreœlaj¹cym heterogenn¹ grupê chorób, których podstawow¹ cechą etiopatogenetyczn¹ jest patologiczny rozrost i/lub nagromadzenie komórek tucznych – mastocytów (mast cells – MC) w ró¿nych narz¹dach. Do nadmiernego gromadzenia siê MC mo¿e dochodziæ w skórze (cutaneous mastocytosis – CM) i narz¹dach wewnêtrznych; przede wszystkim w szpiku kostnym, w¹trobie, œledzionie, wêz³ach ch³onnych i przewodzie pokarmowym (systemic mastocytosis – SM) [1–3]. Wielonarz¹dowa lokalizacja procesu chorobowego oraz wystêpowanie objawów zale¿nych od uwalniania mediatorów z MC powoduje, ¿e mastocytozy charakteryzuj¹ siê bardzo ró¿norodnym obrazem klinicznym [4–7]. Aktywacja MC prowadz¹ca do ich degranulacji i sekrecji mediatorów zachodzi zarówno w wyniku reakcji anafilaktycznej, jak i w odpowiedzi na ró¿ne bodŸce fizyczne. Najczêœciej s¹ to ekspozycja na ciep³o lub zimno, dra¿nienie mechaniczne, leki, jady owadów b³onkoskrzyd³ych oraz niektóre substancje chemiczne [3–5]. Najistotniejszymi mediatorami o szerokim spektrum biologicznego oddzia³ywania s¹: aminy biogenne (histamina, serotonina), proteoglikany i enzymy (tryptaza, chymaza, hydrolazy), prostaglandyny oraz liczne cytokiny (m.in. IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, SCF, TNF-) [1–5]. Do najczêstszych objawów klinicznych zale¿nych od mediatorów uwalnianych z MC nale¿¹: napadowe spadki ciœnienia têtniczego, zawroty i bóle g³owy, rumieñ skóry (flushing), biegunki, wymioty, bóle brzucha; rzadziej dochodzi do ciê¿kich reakcji anafilaktycznych, ze wstrz¹sem w³¹cznie.
Mastocytoza u dzieci jest przede wszystkim chorob¹ skóry, której czêsto towarzyszy œwi¹d i ró¿nie nasilone objawy ogólne zwi¹zane z degranulacj¹ MC [6, 8, 9]. W przeciwieñstwie do chorych doros³ych, rzadko dochodzi u nich do rozwoju SM. Opisano jednak przypadki zajêcia narz¹dów wewnêtrznych, zaburzenia hematologiczne i zejœcia œmiertelne w przebiegu mastocytozy u dzieci [10–12]. Z tego te¿ powodu z klinicznego punktu widzenia istotne wydaje siê ustalenie czynników prognostycznych, zwi¹zanych ze zwiêkszonym ryzykiem rozwoju postaci uk³adowej oraz wyst¹pienia nasilonych objawów ogólnych zale¿nych od mediatorów uwalnianych z MC [13–15].
Znanym markerem o potwierdzonym znaczeniu diag­nostycznym i rokowniczym jest tryptaza mastocytowa [16–19]. Stê¿enie tego enzymu w surowicy odzwierciedla ca³kowite „obarczenie” organizmu MC. Stê¿enie tryptazy do 5 ng/ml przyjmuje siê za normê dla osób zdrowych, natomiast wartoœci powy¿ej 20 ng/ml stanow¹ jedno z kryteriów mniejszych rozpoznania SM [1, 2, 16–19]. Stê¿enie tryptazy oznacza siê równie¿ w celu monitorowania progresji choroby oraz oceny skutecznoœci leczenia. Oprócz du¿ego stê¿enia tryptazy mastocytowej, za niekorzystne czynniki rokownicze uwa¿a siê tak¿e zwiêkszone stê¿enie dehydrogenazy mleczajowej (LDH), zwiê­k­szon¹ liczbê eozynofilów oraz wystêpowanie rozleg³ych zmian pêcherzowych w okresie niemowlêcym, które mog¹ stanowiæ pierwszy objaw choroby, najczêœciej uogólnionej skórnej mastocytozy (diffuse CM – DCM) [10, 12, 15].
W ostatnich latach ukaza³y siê doniesienia sugeruj¹ce, ¿e zwiêkszone stê¿enie interleukiny 6 (IL-6) w surowicy chorych na mastocytozê mo¿e korelowaæ z zajêciem narz¹dów wewnêtrznych, zw³aszcza z patologi¹ szpiku i osteoporoz¹ [20, 21]. Cytokina ta odgrywa istotn¹ rolê w regulacji hematopoezy, modulowaniu odpowiedzi immunologicznej oraz reakcji zapalnej. Interleukina 6 wykazuje w³aœciwoœci promuj¹ce rozrost oraz dzia³a antyapoptotycznie na szpikowe komórki CD34+, bêd¹ce prekursorami ludzkich MC. Jest ona zarówno kofaktorem czynników proproliferacyjnych, jak i bierze udzia³ w hamowaniu proliferacji MC [22, 23]. Zwiêkszone stê¿enie IL-6 w surowicy obserwowane u doros³ych chorych na SM mo¿e byæ wiêc uwa¿ane za marker progresji choroby, a poœrednio wskazuje tak¿e na udzia³ tej cytokiny w patomechanizmie mastocytozy [20, 21].
Na podstawie morfologii zmian skórnych wyró¿nia siê trzy zasadnicze postacie choroby: plamisto-grudkow¹ skórn¹ mastocytozê (maculopapular CM – MPCM), DCM oraz mastocytoma [24–26]. W ocenie ciê¿koœci przebiegu CM istotne jest uwzglêdnienie rozleg³oœci i intensywnoœci zmian skórnych oraz nasilenia towarzysz¹cych im objawów podmiotowych. W holenderskim oœrodku badañ nad mastocytoz¹ opracowano indeks SCORMA (scoring mastocytosis index), uwzglêdniaj¹cy wszystkie wymienione parametry [27–29]. Jest on wzorowany na indeksie SCORAD, utworzonym dla atopowego zapalenia skóry, i podobnie jak SCORAD pozwala na ocenê ciê¿koœci choroby oraz znajduje zastosowanie w monitorowaniu jej przebiegu i efektów leczenia.

Cel pracy

Celem pracy jest ocena wartoœci diagnostycznej i prognostycznej indeksu SCORMA, stężenia tryptazy mastocytowej oraz IL-6 w surowicy dzieci choruj¹cych na mastocytozê. Analiza korelacji stê¿enia tryptazy i IL-6 z ró¿nymi postaciami klinicznymi mastocytozy, nasileniem objawów choroby i wystêpowaniem zmian narz¹dowych wydawa³a siê szczególnie istotna u dzieci, gdy¿ w tej grupie wiekowej nie badano dotychczas zale¿noœci miêdzy IL-6 i tryptaz¹ mastocytow¹ a obrazem klinicznym choroby. Ponadto, ze wzglêdu na rzadkie wystêpowanie SM u dzieci i zwi¹zane z tym ograniczone wskazania do wykonywania u nich biopsji szpiku kostnego, cenne wydaje siê wykorzystanie tryptazy mastocytowej i IL-6 jako istotnych prognostycznie wyk³adników ciê¿koœci przebiegu mastocytozy, które mo¿na uzyskaæ za pomoc¹ ma³o inwazyjnego badania surowicy.

Materia³ i metody

Analizie poddano grupê 65 dzieci (25 dziewczynek, 40 ch³opców) w wieku od 3 mies. do 17 lat (œrednia wieku 4,37 ±3,64 roku) choruj¹cych na mastocytozê. Do badania nie w³¹czono dzieci z mastocytoma, poniewa¿ wystêpowanie tej pojedynczej, samoistnie ustêpuj¹cej zmiany skórnej nie wi¹¿e siê z ryzykiem rozwoju SM i nasilonych objawów ogólnych zale¿nych od degranulacji MC. Grupê kontroln¹ stanowi³o 30 zdrowych dzieci (12 dziewczynek, 18 ch³opców) w wieku od 4 mies. do 17 lat. Mastocytozê skóry rozpoznano na podstawie obrazu klinicznego i badania histopatologicznego wycinka skóry, zgodnie ze standardowymi kryteriami diagnostycznymi [1, 25, 28, 30]. Mastocytozê uk³adow¹ zdiagnozowano na podstawie oceny histopatologicznej szpiku kostnego i du¿ego stê¿enia tryptazy mastocytowej, wg kryteriów diagnostycznych ustalonych dla SM [1, 2, 19]. We wszystkich przypadkach przeprowadzono wywiad, badanie przedmiotowe, oznaczono stê¿enie tryptazy mastocytowej, IL-6, transaminazy, LDH w surowicy, wykonano morfologiê z rozmazem oraz badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej. Tryptazê mastocytow¹ w surowicy oznaczono metod¹ fluoroimmunoenzymatyczn¹ za pomoc¹ aparatu UniCAP (Phadia, Szwecja), a IL-6 metodą enzymatyczn¹ przy u¿yciu manualnych testów ELISA (Human IL-6 ELISA, Bender Med Systems). U 6 dzieci z utrzymuj¹cym siê powy¿ej 20 ng/ml lub zwiêkszaj¹cym siê w czasie kolejnych kontroli stê¿eniem tryptazy wykonano biopsjê szpiku. Badanie densytometryczne przeprowadzono u dzieci ze stê¿eniem tryptazy przekraczaj¹cym 20 ng/ml, w wieku powy¿ej 5 lat ze wzglêdu na brak norm dla m³odszych dzieci. Nasilenie CM oceniono za pomoc¹ indeksu SCORMA, który sk³ada siê z 3 czêœci i uwzglêdnia:
A – rozleg³oœæ zmian skórnych wyra¿on¹ jako procent zajêtej skóry w stosunku do ca³ej powierzchni skóry,
B – nasilenie objawów skórnych (pigmentacja, obecnoœæ pêcherzy, wypuk³oœæ i objaw Dariera) ocenianych w skali 0–3 dla ka¿dego z tych objawów,
C – nasilenie objawów subiektywnych (wp³yw czynników prowokuj¹cych na stan skóry, flushing, biegunka, œwi¹d, zlokalizowany ból koœci) w skali wizualno-analogowej 0–10 dla ka¿dego z ocenianych objawów; parametr ten jest oceniany przez rodziców u dzieci poni¿ej 5. roku ¿ycia.
Indeks SCORMA oblicza siê na podstawie wzoru: A/5 + 5B + + 2C/5 i osi¹ga on wartoœæ 5,2–100 [27–29].
Analizê statystyczn¹ dotycz¹c¹ oceny ró¿nic jednej cechy miêdzy dwoma porównywanymi populacjami wykonano za pomoc¹ testu nieparametrycznego U Manna- -Whitneya. Si³ę korelacji dwóch cech oceniono na podstawie wspó³czynnika korelacji rang Spearmana. Za istotne statystycznie uznano ró¿nice przy p < 0,05. Wszystkie analizy statystyczne wykonano z u¿yciem oprogramowania Statistica 8.0 firmy StatSoft.
Na przeprowadzenie przedstawionych powy¿ej badañ uzyskano zgodê Niezale¿nej Komisji Bioetycznej ds. Badañ Naukowych przy Akademii Medycznej w Gdañsku nr NKEBN/34/2009.

Wyniki

Mastocytozê rozpoznano u 65 dzieci; skórna postaæ choroby dotyczy³a 64 dzieci, natomiast postaæ uk³adowa zosta³a zdiagnozowana u 1 dziecka. Zmiany skórne mia³y charakter MPCM w 58 przypadkach (90,6%), natomiast obraz kliniczny odpowiadaj¹cy DCM stwierdzono w 6 przypadkach (9,4%). Mastocytozê uk³adow¹ przebiegaj¹c¹ z zespo³em hipereozynofilowym i osteoporoz¹ rozpoznano u 9-letniej dziewczynki. W badaniu histopatologicznym szpiku kostnego tego dziecka wykazano obecnoœæ nacieków z MC, w badaniu densytometrycznym – osteo­porozê, a badania genetyczne mutacji genu KIT i PDGFRA da³y wynik ujemny. Stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy wynosi³o 200 ng/ml. Klinicznie u dziecka obserwowano wystêpowanie napadowego rumienia skóry (flushing), nasilonych objawów ogólnych zale¿nych od degranulacji MC (nudnoœci, wymioty, biegunki, bóle i zawroty g³owy), wstrz¹s anafilaktyczny oraz ograniczone do skroni i okolicy mostkowej zmiany skórne o charakterze MPCM/urticaria pigmentosa.
Ogóln¹ charakterystykê analizowanej grupy dzieci z ró¿nymi postaciami klinicznymi mastocytozy przedstawiono w tab. 1. U dzieci z DCM istotnie statystycznie czêœciej ni¿ u dzieci z MPCM wystêpowa³y takie objawy, jak: flushing (p = 0,0003), pêcherze (p = 0,03), œwi¹d skóry (p = 0,0008), nasilone objawy ogólne zale¿ne od degranulacji MC (p = 0,005) oraz osteoporoza (p = 0,04). U dzieci choruj¹cych na DCM obserwowano statystycznie istotnie wy¿szy indeks SCORMA ni¿ u dzieci z MPCM (ryc. 1.). Œrednia wartoœæ indeksu SCORMA w przypadkach DCM wynosi³a 82 ±3,88, natomiast w przypadkach MPCM 45 ±11,7. Zarówno stê¿enie tryptazy mastocytowej, jak i IL-6 w surowicy by³o istotnie statystycznie wiêksze u osób choruj¹cych na DCM ni¿ na MPCM i w grupie kontrolnej (ryc. 2., 3.). Œrednie stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy dzieci z DCM wynosi³o 47,15 ±45,29 ng/ml, natomiast u dzieci z MPCM i w grupie kontrolnej odpowiednio: 9,46 ±18,63 ng/ml oraz 3,28 ±3,03 ng/ml. U dzieci z MPCM stê¿enie tryptazy mastocytowej oraz IL-6 by³o istotnie statystycznie wiêksze ni¿ w grupie kontrolnej (ryc. 2., 3.). Œrednie stê¿enie IL-6 w surowicy wynosi³o w przypadkach DCM 2,9 ±0,38 pg/ml, MPCM 1,79 ±1,24 pg/ml, a w grupie kontrolnej 0,98 ±0,26 pg/ml.
Stwierdzono ponadto pozytywn¹ korelacjê miêdzy wartoœci¹ indeksu SCORMA a stê¿eniem tryptazy w surowicy dzieci choruj¹cych na mastocytozê – wspó³czynnik korelacji r = 0,316, p = 0,01 (ryc. 4.). Równie¿ odnoœnie do IL-6 zaobserwowano pozytywn¹ zale¿noœæ miêdzy wartoœci¹ indeksu SCORMA a stê¿eniem tej cytokiny w surowicy dzieci z mastocytoz¹ – wspó³czynnik korelacji r = 0,24, p = 0,02 (ryc. 5.).
Osteoporozê rozpoznano u 4, a osteopeniê u 3 dzieci choruj¹cych na mastocytozê. U dzieci tych stwierdzono statystycznie istotnie wiêksze stê¿enie IL-6 w surowicy w porównaniu ze stê¿eniem tej cytokiny u dzieci z mastocytoz¹, u których osteoporoza i osteopenia nie wystêpowa³y, oraz w porównaniu z grup¹ kontroln¹ (ryc. 6.).

Omówienie wyników

Mastocytoza u dzieci to choroba objawiaj¹ca siê w zale¿noœci od postaci klinicznej przede wszystkim zmianami skórnymi, najczêœciej plamisto-grudkowymi, brunatnawymi wykwitami o ró¿nej wielkoœci i morfologii. Ulegaj¹ one po potarciu zaczerwienieniu i obrzêkowi, co stanowi patognomoniczny dla CM objaw Dariera [24, 25]. Mastocytozy nie należy jednak postrzegać jako choroby ograniczonej tylko do skóry, wykazuj¹cej tendencjê do samoistnego ustêpowania [4, 6, 8, 9, 11]. Zarówno badania prowadzone u dzieci w innych oœrodkach, jak i prezentowane w tej pracy wskazuj¹, ¿e powa¿ny problem kliniczny u dzieci z mastocytoz¹ stanowi napadowe wystêpowanie nasilonych objawów ogólnych zale¿nych od degranulacji MC, a tak¿e ryzyko wyst¹pienia u nich wstrz¹su anafilaktycznego oraz zmian narz¹dowych [10, 15, 31, 32].
Niew¹tpliwie najciê¿sz¹ postaæ CM stanowi DCM, której istot¹ jest nacieczenie przez MC ca³ej skóry [15, 24]. Ta bardzo rzadka odmiana choroby rozpoczyna siê najczêœciej w pierwszych miesi¹cach ¿ycia dziecka i objawia siê rozleg³ymi, czêsto krwotocznymi zmianami pêcherzowymi. Wykwitom skórnym towarzyszy wystêpowanie nasilonych, napadowych objawów ogólnych zale¿nych od degranulacji MC; najczêœciej s¹ to: spadek ciœnienia têtniczego, biegunki, wymioty oraz flushing. W du¿ej grupie, licz¹cej 173 dzieci z CM, analizowanej przez badaczy australijskich DCM rozpoznano jedynie w 3 przypadkach (2%), natomiast w badaniu dotycz¹cym 71 meksykañskich dzieci postaæ tê zdiagnozowano u 6 z nich (8%) [31, 33]. W obu tych grupach DCM przebiega³a, podobnie jak w obserwowanych przez autorów niniejszej pracy przypadkach, w sposób ciê¿ki, z nasilonymi objawami ogólnymi i rozleg³ymi zmianami pêcherzowymi. Cytowani autorzy [31, 33] nie opisuj¹ jednak wstêpowania u tych dzieci wstrz¹su anafilaktycznego czy osteoporozy lub osteopenii, które w analizowanej przez autorów tej publikacji grupie dotyczy³y odpowiednio 50% i 33% dzieci z DCM. Indeks SCORMA, stê¿enie tryptazy mastocytowej i IL-6 w surowicy by³y u badanych przez autorów niniejszej pracy dzieci z DCM statystycznie istotnie wiêksze ni¿ u dzieci z MPCM, co potwierdza wartoœæ tych parametrów w ocenie ciê¿koœci choroby.
Dzieci z postaci¹ MPCM stanowi³y bardzo zró¿nicowan¹ pod wzglêdem rozleg³oœci i nasilenia objawów grupê chorych, dlatego te¿ istotne by³o zastosowanie inde­ksu SCORMA jako klinicznego wskaŸnika ciê¿koœci choroby [27–29]. Wykazano pozytywn¹ korelacjê miêdzy stê¿eniem tryptazy mastocytowej a wartoœci¹ indeksu SCORMA, co sugeruje, ¿e du¿ej rozleg³oœci i intensywnoœci zmian skórnych mo¿e towarzyszyæ zwiêkszone stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy. Zale¿noœæ miêdzy rozleg³oœci¹ i „gêstoœci¹” zmian skórnych a stê¿eniem tryptazy obserwowali Brockow i wsp. u chorych doros³ych, natomiast nie potwierdzono tego zwi¹zku u dzieci [26]. W badanej przez nich grupie znalaz³o siê tylko 19 dzieci, w tym 2 z mastocytoma [26]. Pozytywn¹ korelacjê miêdzy inde- ksem SCORMA a stê¿eniem tryptazy u chorych doros³ych (31 badanych) i dzieci (33 badanych) wykazali Heide i wsp. [27]. Wnioskowali wiêc, ¿e oba parametry – zarówno indeks SCORMA, jak i stê¿enie tryptazy mastocytowej – s¹ wyk³adnikami ciê¿koœci choroby [27]. Autorzy ci podkreœlili jednak, ¿e w badanej przez nich grupie chorych na CM znajdowa³o siê niewielu pacjentów ze stê¿eniem tryptazy > 20 ng/ml, a wœród chorych na SM niewielu ze stê¿eniem tryptazy < 20 ng/ml. Wiadomo, ¿e stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy przekraczaj¹ce 20 ng/ml stanowi jedno z 4 kryteriów mniejszych SM, jednak jako pojedynczy parametr nie przes¹dza o rozpoznaniu; stanowi wskazanie do podjêcia dalszej diagnostyki. W grupie badanej przez autorów niniejszej pracy znalaz³o siê 12 dzieci (5 z DCM oraz 7 z MPCM) ze zwiêkszonym > 20 ng/ml stê¿eniem tryptazy. U 11 z nich dalsza diag­nostyka nie wykaza³a obecnoœci zmian narz¹dowych, natomiast u 1 dziecka rozpoznano SM z zajêciem szpiku kostnego.
Mastocytoza uk³adowa u dzieci wystêpuje sporadycznie, dlatego te¿ wiêkszoœæ doniesieñ ma charakter kazuistyczny [10, 11]. Hannaford i Rogers przedstawiaj¹ tylko 2 przypadki SM u 173 dzieci ze zmianami skórnymi typowymi dla mastocytozy [31]. Dane z piœmiennictwa wskazuj¹, ¿e zwiększone ryzyko zajêcia narz¹dów wewnêtrznych dotyczy przede wszystkim dzieci z DCM i rozleg³ymi zmianami pêcherzowymi [10, 11, 31, 33]. W badanej przez autorów niniejszej pracy grupie chorych SM rozpoznano u 9-letniej dziewczynki z nieznacznie nasilon¹ MPCM i niskim indeksem SCORMA. Choroba rozpoczê³a siê u niej w 6. roku ¿ycia w postaci nielicznych, typowych dla urticaria pigmentosa zmian skórnych. W czasie kolejnych kontroli stê¿enie tryptazy zwiêksza³o siê od 65 ng/ml do 200 ng/ml, pojawi³y siê nasilone, napadowe objawy flushingu i epizody hipotensji z utrat¹ przytomnoœci. W szpiku kostnym stwierdzono obecnoœæ nacieków MC i rozpoznano SM. Znacznie podwy¿szone i zwiêkszaj¹ce siê stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy dziecka okaza³o siê wiêc pierwszym uchwytnym objawem rozwijaj¹cej siê postaci uk³adowej. Świadczy to o du¿ej wartoœci tego parametru zarówno w diagnostyce, jak i monitorowaniu progresji choroby.
Interpretacja obserwowanej w materiale w³asnym dodatniej korelacji miêdzy indeksem SCORMA, odzwierciedlaj¹cym nasilenie objawów CM, a stê¿eniem IL-6 wymaga du¿ej ostro¿noœci. Interleukina 6 jest bowiem wielofunkcyjn¹, prozapaln¹ cytokin¹ produkowan¹ przez liczne komórki, takie jak monocyty, makrofagi, fibroblasty, MC, limfocyty i komórki œródb³onka [20–23]. Bierze ona udzia³ w hematopoezie, modulowaniu odpowiedzi immunologicznej, indukowaniu reakcji zapalnej oraz w procesach kancerogenezy [23, 34, 35]. Interleukina 6 odgrywa rolê w patogenezie chorób autoimmunologicznych i przewlek³ych chorób zapalnych [34, 35]. Zwiêkszone stê¿enie tej cytokiny w surowicy stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny w szpiczaku mnogim i wielu innych nowotworach [20, 34, 35]. U 29 chorych doros³ych z ró¿nymi postaciami klinicznymi mastocytozy Brockow i wsp. obserwowali pozytywn¹ korelacjê miêdzy stê¿eniem IL-6 a stê¿eniem tryptazy, fosfatazy alkalicznej, immunoglobulin M, liczb¹ leukocytów, neutrofilów, parametrami funkcji w¹troby, organomegali¹ oraz nasileniem zmian skórnych [20]. Theoharides i wsp. wykazali natomiast pozytywn¹ korelacjê miêdzy ciê¿koœci¹ przebiegu mastocytozy a zwiêkszonym stê¿eniem tryptazy mastocytowej i IL-6 w surowicy u 23 chorych doros³ych z SM. W badaniu tym zwiêkszone stê¿enie IL-6 stwierdzono u wszystkich chorych z osteoporoz¹ i bólami kostnymi [21]. Z tego te¿ powodu autorzy ci uwa¿aj¹, ¿e oznaczenie stê¿enia IL-6 jest cennym uzupe³nieniem standardowej diagnostyki mastocytozy. Wyniki badañ dotycz¹cych patofizjologii osteoporozy wskazuj¹, ¿e IL-6 mo¿e odgrywaæ rolê w jej indukowaniu, prawdopodobnie poprzez aktywacjê osteoklastów [36–39]. Z obserwacji w³asnych wynika, ¿e stê¿enie IL-6 by³o statystycznie istotnie wiêksze u dzieci z osteoporoz¹ i osteopeni¹ ni¿ u dzieci z mastocytoz¹ bez osteoporozy oraz w grupie kontrolnej. Osteoporozê lub osteopeniê rozpoznano tylko u 6 badanych dzieci, dlatego te¿ niezbêdne wydaj¹ siê dalsze badania dotycz¹ce tego zagadnienia.
Przedstawiony materia³ kliniczny, bêd¹cy wynikiem wieloletniej obserwacji mastocytozy u dzieci w Gdañskim Oœrodku Leczenia Mastocytozy, wskazuje na du¿e zró¿nicowanie ciê¿koœci przebiegu tej rzadkiej choroby. Z tego te¿ wzglêdu indeks SCORMA odzwierciedlaj¹cy rozleg³oœæ i nasilenie objawów choroby znajduje zastosowanie praktyczne w ocenie klinicznej CM. Indeks ten jest równie¿ przydatny w monitorowaniu przebiegu i efektów leczenia CM, natomiast znaczenie prognostyczne tego wskaŸnika bywa ograniczone [40]. Stê¿enie tryptazy mastocytowej w surowicy stanowi zarówno cenne kryterium diagnostyczne, jak i wartoœciowy wskaŸnik prognostyczny. Zw³aszcza okresowe oznaczanie tego enzymu odgrywa istotn¹ rolê w ocenie dynamiki procesu chorobowego i ryzyka rozwoju postaci uk³adowych. Przedstawione obserwacje w³asne oraz badania przeprowadzone w innych oœrodkach sugeruj¹, ¿e IL-6 mo¿e braæ udzia³ w patofizjologii mastocytozy, zw³aszcza wystêpuj¹cej w jej przebiegu osteoporozy. Dotychczasowe doniesienia dotycz¹ce znaczenia tej cytokiny w diagnostyce mastocytozy maj¹ charakter wstêpny i wymagaj¹ potwierdzenia na szerszym materiale, dlatego te¿ oznaczanie IL-6 w surowicy chorych na mastocytozê mo¿na potraktowaæ jako badanie uzupe³niaj¹ce. Jedynie przeprowadzenie wielokierunkowej diagnostyki, z uwzglêdnieniem wszystkich objawów klinicznych, dynamiki procesu chorobowego i dostêpnych parametrów laboratoryjnych, umo¿liwia w³aœciw¹ ocenê ciê¿koœci przebiegu mastocytozy u dziecka oraz podjêcie stosownego leczenia.

Praca zosta³a wykonana w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego.

Piœmiennictwo

 1. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007; 37: 435-53.  
2. Escribano L, Akin C, Castells M, et al. Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment. Ann Hematol 2002; 81: 677-90.  
3. Roszkiewicz J, Lange M. Mastocytozy: spektrum kliniczne, diagnostyka, leczenie. Przegl Dermatol 2000; 87: 369-77.  
4. Hartman K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001; 144: 682-95.  
5. Lange M, Szczerkowska-Dobosz A, Jasiel-Walikowska E. Mastocytoza uk³adowa – spektrum kliniczne, diagnostyka i leczenie. Przegl Dermatol 2005; 3: 245-50.  
6. Renke J, Lange M. Mastocytoza u dzieci. Przegl Lek 2006; 63: 551-3.  
7. Horny HP, Valent P. Diagnosis of mastocytosis: general histopathological aspects, morphological criteria, and immunohistochemical findings. Leuk Res 2001; 25: 543-51.  
8. Hartman K, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 625-40.  
9. Kettelhut BV, Metcalfe DD. Paediatric mastocytosis. J Invest Dermatol 1991; 96 (3 Suppl): 15S-18S.
10. Waxtein LM, Vega-Memije ME, Cortés-Franco R, Dominguez-Soto L. Diffuse cutaneous mastocytosis with bone marrow infiltration in a child: a case report. Pediatr Dermatol 2000; 17: 198-201.
11. Carter MC, Metcalfe DD. Paediatric mastocytosis. Arch Dis Child 2002; 86: 315-9.
12. Murphy M, Walsh D, Drumm B, Watson R. Bullous mastocytosis: a fatal outcome. Pediatr Dermatol 1999; 16: 452-5.
13. Niedoszytko M. Mastocytoza – rozrostowa choroba komórek tucznych zwi¹zana z ryzykiem reakcji anafilaktycznej. Pol Merkuriusz Lek 2006; 126; 570-2.
14. Marciniak J, Jutel M. Znaczenie mastocytozy w reakcjach anafilaktycznych. Post Dermatol Alergol 2006; 23: 17-20.
15. Lange M, Kaszuba A. Uogólniona skórna mastocytoza przebiegaj¹ca z anafilaksj¹. Post Dermatol Alergol 2007; 24: 52-7.
16. Akin C, Metcalfe DD. Surrogate markers of disease in mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 133-6.
17. Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk Lymphoma 2005; 46: 35-48.
18. Caughey GH. Tryptase genetics and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 1411-4.
19. Pardanani A, Akin C, Valent P. Pathogenesis, clinical features, and treatment advances in mastocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 595-615.
20. Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. IL-6 levels predict disease variant and extent of organ involvement in patients with mastocytosis. Clin Immunol 2005; 115: 216-23.
21. Theoharides TC, Boucher W, Spear K. Serum interleukin-6 reflects disease severity and osteoporosis in mastocytosis patients. Int Arch Allergy Immunol 2002; 128: 344-50.
22. Kuna P, Jarmakowska K. Patofizjologia. W: Mastocytoza: rozpoznanie i leczenie. Nedoszytko M, Jassem E, Kruszewski J (red.). Agencja Benkowski, Bia³ystok 2007; 27-41.
23. Papanicolaou D, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med 1998; 128: 127-37.
24. Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 2001; 25: 519-28.
25. Hartmann K, Henz BM. Cutaneous mastocytosis – clinical heterogeneity. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 143-6.
26. Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 508-16.
27. Heide R, van Dorn K, Mulder PG, et al. Serum tryptase and SCORMA (SCORing MAstocytosis) Index as disease severity parameters in childhood and adult cutaneous mastocytosis. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 462-8.
28. Heide R, Beishuizen A, De Groot H, et al. Mastocytosis in children: a protocol for management. Pediatr Dermatol 2008; 25: 493-500.
29. Heide R, Middelkamp Hup MA, Mulder PG, Oranje AP; Mastocytosis Study Group Rotterdam. Clinical scoring of cutaneous mastocytosis. Acta Derm Venereol 2001; 81: 273-6.
30. Valent P. Diagnostic evaluation and classification of mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 515-34.
31. Hannaford R, Rogers M. Presentation of cutaneous mastocytosis in 173 children. Australas J Dermatol 2001; 42: 15-21.
32. Shah PY, Sharma V, Worobec AS, et al. Congenital bullous mastocytosis with myeloproliferative disorder and c-kit mutation. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 119-21.
33. Kiszewski AE, Duran-Mckinster C, Orozco-Covarrubias L, et al. Cutaneous mastocytosis in children: a clinical analysis of 71 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 285-90.
34. Klein B, Zhang XG, Lu ZY, Bataille R. Interleukin-6 in human multiple myeloma. Blood 1995; 85: 863-72.
35. Bataille R, Jourdan M, Zhang XG, Klein B. Serum levels of IL-6, a potent myeloma cell growth factor, as a reflect of disease severity in plasma cell dyscrasias. J Clin Invest 1989; 84: 2008-11.
36. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995; 332: 305-11.
37. Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science 1992; 257: 88-91.
38. Rockoff SD, Armstrong JD Jr. Parathyroid hormone as a stimulus to mast cell accumulation in bone. Calcif Tissue Res 1970; 5: 49-55.
39. Tsakalos ND, Theoharides TC, Kops SK, Askenase PW. Introduction of mast cell secretion by parathormone. Biochem Pharmacol 1983; 32: 355-60.
40. Brockow K, Scott LM, Worobec AS, et al. Regression of urticatia pigmentosa in adult patients with systemic mastocytosis: correlation with clinical patterns of disease. Arch Dermatol 2002; 138: 785-90.